Введение к работе
Актуальность темы
Современная лучевая терапия является одним из ведущих методов лечения онкологических больных. Согласно рекомендациям ВОЗ, лучевая терапия показана более 70% онкологических больных в самостоятельном радикальном плане или как компонент комбинированного и комплексного лечения. Особую сложность представляет лечение больных с местно-распространенными формами опухолевых процессов, соответствующих III-IV стадиям, численность которых при новообразованиях основных локализаций даже при использовании современных диагностических средств достигает 54-68% (Петрова Г.В., Старинский В.В., 2005; Аксель Е.М., 2007). Зачастую, у этих больных лучевая терапия является единственно возможной мерой лечебной помощи. Поэтому так актуален дальнейший поиск способов и средств совершенствования лучевой терапии, которые реально позволяют повысить ее эффективность.
Помимо чисто технического решения этой насущной проблемы за счет усовершенствования радиотерапевтической техники в настоящее время большое внимание уделяется вопросам управления тканевой радиочувствительностью, т.е. разработке методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей для расширения границ радиотерапевтического интервала.
В последнее время наметились три основных перспективных направления решения этой проблемы: использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы, применение различных радиомодификаторов, в первую очередь радиосенсибилизаторов гипоксических клеток, а также радиопротекторов, поиск эффективных сочетаний лучевой терапии и химиотерапии (Хан-сон К.П. и соавт., 1995; Бойко А.В. и соавт., 1995; Голдобенко Г.В., Канаев СВ., 1997; Дарьялова С.Л. и соавт., 1998, 2000; Цыб А.Ф. и соавт., 2000; Яр-моненко СП., Вайнсон А.А., 2004; Taylor S.G. et al.,1999 и др.).
Таким образом, можно сказать, что достижения современной клинической радиобиологии позволили создать прочную научную основу для управления тканевой радиочувствительностью в клинике в целях повышения эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей. Однако широкому внедрению в клиническую практику этих достижений препятствует ряд нерешенных проблем.
В первую очередь они связаны с поиском новых эффективных радиомодификаторов различного механизма действия. В частности, теоретические и экспериментальные исследования свидетельствуют о свойстве низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) активизировать процессы микроциркуляции в опухоли и окружающих тканях (Бермен Х.П., Мюллер Г.Й., 1997; Козлов В.И. и соавт., 1998; Trelles М.,1994), что определяет возможность использования НИЛИ в качестве радиосенсибилизатора гипоксических клеток опухоли.
В дальнейшем совершенствовании нуждаются и способы подведения уже известных радиомодификаторов, повышающих их эффективность и снижающих побочное токсическое действие. В этой связи наиболее перспективным представляется использование местных методов их направленного подведения к области опухоли или окружающих ее нормальных тканей.
Перспективы совместного использования лучевой и химиотерапии у больных с местно-распространенными опухолями связаны с разработкой ра-диохимиотерапии, т.е. такого метода лечения, при котором лучевая и химиотерапия проводятся одновременно, при этом используются химиопрепараты, обладающие, помимо цитостатических, еще и выраженными радиосенсиби-лизирующими свойствами (Дарьялова С.Л. и соавт., 1998; Карасева В.В. и соавт., 1999; Чуприк-Малиновская Т.П., Матякин Г.Г., 2000; Гладилина И.А., 2000; Rivera F. et al., 1999; Contreras et al.,2001). Актуальными остаются вопросы выбора химиопрепаратов в качестве радиосенсибилизаторов, их дозировки, оптимальных режимов введения, разработки адекватных схем фракционирования дозы ионизирующего излучения.
Одной из актуальных проблем современной клинической радиологии остается прогнозирование эффективности лучевого лечения. Экспериментальные и клинические радиобиологические исследования свидетельствуют о том, что динамика показателей пролиферативной активности (ПА) опухоли в процессе лучевой терапии может быть использована в качестве критерия радиочувствительности и прогноза лечения (Пелевина И.И., Дарьялова С.Л., Сергеева Н.С., Саенко А.С., 2005; Tubiana М., Malaise Е., 1976; Silvestrini R. et al., 1984 и др.).
Вместе с тем имеющиеся в настоящее время методы определения ПА опухолей человека (непрямой иммунофлюоресцентный экспресс-метод, им-муногистохимический с использованием маркера пролиферации Ki-67) достаточно сложны и имеют ряд ограничений как технического (сложность, необходимость многократных биопсий и др.), так и экономического характера (дорогостоящие импортные препараты).
Между тем с развитием методов лазерной флюоресцентной диагностики (ЛФД) в медицине появились предпосылки того, что аналогичную информацию можно получать неинвазивными методиками практически в реальном масштабе времени. В литературе, например, имеется большое количество данных о том, что в злокачественных новообразованиях имеется повышенное накопление эндогенных порфириновых соединений, прежде всего протопор-фирина IX (Аскаров К.А. и др. 1997; Приезжев А.В., Тучин В.В., Шубочкин Л.П.,1999; Konig К., Meyer Н. et al., 1993) по сравнению с доброкачественными новообразованиями или нормальными тканями, что может быть связано с активностью пролиферативных процессов в опухоли. Порфириновые соединения обладают характерными спектрами вынужденной флюоресценции в красном диапазоне длин волн, что позволяет использовать оптические и лазерные методы, как минимум, для качественного анализа содержания порфиринов в опухоли и оценки их динамики в процессе лучевого лечения.
Однако сегодня в литературе пока нет сведений о прямых исследованиях динамики концентрации порфириновых соединений в опухолях в процессе лучевой терапии и ее зависимости от показателей ПА опухоли. Если же предположить, что в результате проведения такого исследования будет действительно установлена взаимосвязь между этими параметрами, то может открыться уникальная возможность использовать данные флюоресцентного анализа для неинвазивного проспективного прогнозирования эффективности лучевой терапии и оптимизации ее методик.
Обозначив идеологию данного исследования как разработку некоторых аспектов управления тканевой радиочувствительностью в клинической онкологии, мы должны были выбрать конкретные локализации злокачественных новообразований, на модели которых можно было бы это исследование выполнить. Они должны удовлетворять некоторым требованиям. Лучевая терапия должна относиться к ведущим методам их лечения, актуальным должен быть вопрос об улучшении результатов их лечения. Эти опухоли должны быть доступными для предполагаемых методик лучевого лечения с использованием различных вариантов радиомодификации, а также для исследования пролиферативной активности опухоли методом лазерной спектрофото-метрии. Поэтому мы остановили свой выбор на местно-распространенных опухолях наружной локализации - раке орофарингеальной зоны (ОФЗ) и злокачественных эпителиальных новообразованиях кожи (ЗНК).
Цель исследования
Повышение эффективности лучевой терапии на основе разработки и внедрения в практику новых методик и способов физической и химической радиомодификации, включая нетрадиционные схемы фракционирования дозы, и методов прогнозирования реакции опухоли на облучение на модели местно-распространенных форм рака орофарингеальной зоны и кожи.
Задачи исследования
1. Разработать новый способ химио-лучевого лечения рака ОФЗ на осно
ве использования 5-фторурацила (5-ФУ), платидиама (ПТ) и методики нетра
диционного фракционирования дозы и изучить его эффективность.
Разработать новый способ радиосенсибилизации за счет местного применения метронидазола (МЗ) на основе использования салфеток «КОЛЕ-ТЕКС» и изучить его эффективность при лучевой терапии ЗНК.
Разработать новый способ профилактики и лечения местных лучевых реакций слизистых оболочек и кожи за счет местного применения прополиса (ПР) на основе использования салфеток «КОЛЕТЕКС» и изучить его эффективность.
Разработать методику определения оксигенации в опухоли и интакт-ных тканях методом лазерной спектрофотометрии, изучить параметры исходной оксигенации и их динамику в процессе лазерного и лучевого воздействия.
Разработать методику лучевой терапии рака ОФЗ и ЗНК с использованием НИЛИ в качестве радиосенсибилизатора и изучить ее эффективность.
Разработать методику неинвазивной оценки ПА в опухоли на основе лазерной спектрофотометрии.
Исследовать параметры ПА опухоли до и в процессе лучевой терапии параллельно методами лазерной спектрофотометрии и иммуногистохимии с помощью маркера пролиферации Кі-67 и изучить информативность обоих методов в сравнительном аспекте.
Изучить возможность использования параметров ПА опухоли по данным неинвазивной лазерной спектрофотометрии в качестве дополнительного критерия при оценке эффективности лучевой терапии и определить их прогностическую значимость.
Научная новизна
Впервые в условиях одной клиники изучена возможность управления тканевой радиочувствительностью с целью повышения эффективности лучевой терапии местно-распространенных форм рака ОФЗ и ЗНК на основе разработки и внедрения в практику новых методик и способов физической и химической радиомодификации, нетрадиционных схем фракционирования дозы.
Впервые разработана и апробирована в клинике методика неинвазивной оценки ПА в опухоли на основе ЛФД.
Впервые исследованы параметры ПА опухоли до и в процессе лучевой терапии параллельно методами ЛФД и иммуногистохимии с помощью маркера пролиферации Кі-67 и изучена эффективность обоих методов в сравнительном аспекте.
Впервые в клиническом исследовании в комплекс критериев оценки эффективности и прогноза лучевого лечения включено изучение показателей ПА, полученных с помощью ЛФД.
Практическая значимость
В клинике при лучевой терапии злокачественных опухолей получено доказательство справедливости радиобиологических предпосылок о повышении противоопухолевого эффекта на основе управления тканевой радиочувствительностью.
Разработаны новые эффективные методики лучевой терапии местно-распространенных форм злокачественных опухолей, лечение которых представляет значительные трудности, с использованием химических и физических радиомодификаторов и схем нетрадиционного фракционирования дозы.
Разработан новый способ подведения химических радиомодификаторов (радиосенсибилизатора и радиопротектора) к опухоли на основе их аппликационного применения, позволяющий не только усилить противоопухолевый эффект лучевой терапии при снижении побочного токсического действия, но также внедрить в клинику новый метод профилактики и лечения местных лучевых реакций слизистых оболочек и кожи.
Использование новейших лазерных диагностических технологий в практике современной онко-радиологии позволило повысить качество лечения онкологических больных за счет проспективного прогнозирования эффективности лучевой терапии и оптимизации ее методик на основе разработанного качественно нового неинвазивного лазерно-флюоресцентного метода оценки ПА опухолей.
Реализация результатов исследования
Разработанные методики лучевой терапии больных местно-распространенными формами злокачественных опухолей с использованием химических и физических радиомодификаторов, схем нетрадиционного фракционирования дозы внедрены в клиническую практику МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, МНИОИ им. П.А.Герцена, РНЦРиХТ, Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко, Московского областного онкологического диспансера, Челябинского областного клинического онкологического диспансера.
Методика лучевой терапии больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны и кожи с применением НИЛИ, а также способ прогнозирования эффективности лучевой терапии методом лазерной флюоресцентной диагностики внедрены в клиническую практику МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Пленуме правления Российской ассоциации радиологов (г. Суздаль, 1994); Всероссийской конференции «Опухоли головы и шеи» (г. Томск, 1994); YII Всероссийском Конгрессе рентгенологов и радиологов (г. Владимир, 1996); I Съезде онкологов СНГ (г. Москва, 1996); Объединенной конференции с международным участием «Медицинская физика 97» (г. Обнинск, 1997); Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (г. С.Петербург, 1998); Международном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (г. Москва, 1999); VI Ежегодной Российской онкологической конференции (г. Москва, 2002); Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохранных методов лечения злокачественных новообразований» (г. Москва, 2003); Международной научно-практической конференции «Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении» (Москва, 2004); VI Всероссийском научном форуме «Радиология -2005» (г. Москва, 2005); VI Всероссийском Съезде онкологов (г.Ростов-на-Дону, 2005); VII Всероссийском научном форуме «Радиология - 2006» (г. Москва, 2006); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Анапа, 2006); Научной конференции «Физико-технические гарантии качества лучевой терапии» (г. Обнинск, 2006); Научно-практической конференции «Лучевое и химио-лучевое лечение в клинической онкологии» (Египет, 2007); Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и ком-
бинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)» (г. Обнинск, 2008); III Конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Сочи, 2009).
Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 24 декабря 2008 г. (протокол № 8).
По теме диссертации опубликованы 41 печатная работа, 3 методические рекомендации, 3 пособия для врачей, получено 5 Патентов РФ.
Объем и структура работы
