Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1. Определение сахарного диабета 11
1.2. Эпидемиологические аспекты сахарного диабета 12
1.3. Генетические аспекты сахарного диабета .17
1.4. Клинические характеристики сахарного диабета в молодом возрасте 29
1.5. Иммунные и гормонально-биохимические характеристики у пациентов с сахарным диабетом молодого возраста 36
1.6. Дифференциальная диагностика типов сахарного диабета в молодом возрасте 40
1.7. Терапия сахарного диабета у пациентов молодого возраста 42
1.8. Диабетические осложнения сахарного диабета у пациентов молодого возраста 44
1.8.1. Диабетическая периферическая полинейропатия 44
1.8.2. Диабетическая ретинопатия у пациентов молодого возраста 45
1.8.3. Диабетическая нефропатия у пациентов молодого возраста 47
ГЛАВА II. Характеристика больных и методы исследования 49
2.1. Дизайн исследования 49
2.1.1. Первый этап исследования: формирование выборки 49
2.1.2. Второй этап исследования: формирование выборки для проведения молекулярно-генетического исследования на определение мутаций в гене глюкокиназы (MODY 2) 51
2.1.3. Третий этап исследования: формирование групп пациентов по типам сахарного диабета 53
2.2. Методы исследования 54
2.2.1. Аналитический метод 54
2.2.2. Клиническое обследование 54
2.2.3. Биохимическое и гормональное исследование крови
2.2.4. Молекулярно-генетическое исследование 57
2.2.5. Статистическая обработка полученных данных 58
ГЛАВА III. Собственные результаты 59
3.1. Тендерные и возрастные характеристики сахарного диабета у лиц с началом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по сахарному диабету 59
3.2. Характеристики течения сахарного диабета 1 типа у пациентов с дебютом до 25 лет
3.2.1. Клинические характеристики сахарного диабета 1 типа у пациентов с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету 63
3.2.2. Лабораторные показатели у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету 68
3.2.3. Анализ связей клинических и лабораторных показателей у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету 70
3.3. Характеристики течения сахарного диабета 2 типа у пациентов с началом заболевания до 25 лет и отягощенным семейным анамнезом по сахарному диабету 73
3.3.1. Клинические характеристики сахарного диабета 2 типа у пациентов с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету 74
3.3.2. Лабораторные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету 78
3.3.3. Анализ связей клинических и лабораторных показателей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с началом заболевания до 25 лет и отягощенным семейным анамнезом по сахарному диабету 79
3.3.4. Сравнительный анализ наиболее значимых ассоциаций, характерных для течения сахарного диабета 1 и 2 типа 82
3.4. Характеристики течения MODY 2 диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет 84
3.4.1. Генетические характеристики MODY 2 диабета у пациентов с началом до 25 лет 85
3.4.2. Клинические характеристики MODY 2 диабета у пациентов с началом до 25 лет 3.4.3. Лабораторные показатели у пациентов с MODY 2 диабетом с началом заболевания до 25 лет 87
3.4.4. Анализ связей клинических и лабораторных показателей у пациентов с MODY 2 диабетом 88
3.4.5. Клинические случаи MODY 2 диабета 90
3.5. Сравнение характеристик начала различных типов сахарного диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по диабету 100
3.5.1. Сравнение клинических характеристик начала различных типов сахарного диабета у пациентов с дебютом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по диабету 101
3.5.2. Сравнение лабораторных характеристик различных типов сахарного диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по диабету 104
ГЛАВА IV. Обсуждение результатов исследования 106
Выводы 116
Практическая значимость 117
Список терминологических сокращений 119
Список литературы
- Клинические характеристики сахарного диабета в молодом возрасте
- Второй этап исследования: формирование выборки для проведения молекулярно-генетического исследования на определение мутаций в гене глюкокиназы (MODY 2)
- Характеристики течения сахарного диабета 1 типа у пациентов с дебютом до 25 лет
- Сравнение характеристик начала различных типов сахарного диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по диабету
Введение к работе
Актуальность проблемы. Распространённость сахарного диабета (СД) во всём мире увеличивается в эпидемических масштабах, так же растёт количество молодых пациентов с данной нозологией [Кураева Т.Л. и соавт., 2009, Суплотова Л.А. и соавт., 2012, Dunstan D.W. et al., 2002, IDF, 2011]. Очень важно своевременно верифицировать правильный вариант СД, поскольку наряду с классическими 1 - м и 2 - м типами сахарного диабета (СД 1, СД 2) существуют более редкие наследственные формы, такие как MODY диабет, отличающиеся от них клиническим течением и прогнозом [Shields В.М. et al., 2012, Haines L. et al., 2004]. Истинная распространенность «сахарного диабета не 1 типа» в детском и подростковом возрасте неизвестна, предполагается, что она может достигать 10 %. Хотя моногенные формы встречаются редко, они составляют приблизительно 5 % среди всех пациентов молодого возраста с СД. Важность диагностики этих форм СД для пациентов молодого возраста заключается в грамотной идентификации и лечении заболевания и осложнений, а для родителей — в возможности получить медико-генетическую консультацию и соответствующие рекомендации. Не всегда удаётся безошибочно выявить тип СД на основании клинических признаков, тогда следует рассмотреть возможность использования гормональных, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования. Выявление таких типов диабета, как MODY, возможно лишь при проведении молекулярно-генетической диагностики.
MODY - редкая моногенно наследуемая форма СД, включающая в себя более 10 подтипов, среди которых в российской популяции превалирует MODY 2 и 3 подтипы [Дедов И.И., 2003, Петеркова В.А., 2012]. Диагностирование MODY диабета имеет большое значение как для пациентов (отсутствует абсолютная потребность в экзогенном инсулине, нормогликемия в большинстве случаев достигается соблюдением диеты), так и для их родственников (высокая вероятность носительства мутаций у некоторых родственников, что требует более тщательного сбора семейного анамнеза и определения показателей углеводного обмена). До 80 % случаев MODY диабета не определяется или диагностируется как диабет 1, 2 типа, поэтому пациенты с некорректно диагностируемым типом СД часто используют неадекватную терапию, особенно инсулинотерапию [Shields B.M. et al., 2010].
До настоящего момента чётко не определены показания к проведению молекулярно-генетического исследования для определения мутаций характерных для MODY диабета. В Сибири ранее не проводилось молекулярно-генетическое определение MODY диабета, поэтому нет никаких данных по распространённости, а также по генетическим, клиническим и лабораторным характеристикам данной нозологии, что и обуславливает актуальность данной исследовательской работы.
Цель работы: изучить клинико-лабораторные характеристики и некоторые молекулярно-генетические детерминанты сахарного диабета у лиц с началом заболевания до 25 лет при наличии отягощённой наследственности по сахарному диабету в Сибири (на примере города Новосибирска).
Задачи исследования:
1. Определить распространённость отягощённой наследственности по сахарному диабету у пациентов, заболевших в возрасте до 25 лет, в городе Новосибирске.
2. Изучить клинико-лабораторные характеристики различных типов сахарного диабета у лиц с началом заболевания до 25 лет при отягощённой наследственности по сахарному диабету.
3. Провести молекулярно-генетическое исследование гена глюкокиназы, определить наличие мутаций у пациентов с клиническими проявлениями MODY 2 диабета.
4. Определить показания к проведению молекулярно-генетического исследования MODY 2 диабета в Сибири.
Научная новизна
Впервые в Сибири выявлена высокая распространённость отягощённого семейного анамнеза по сахарному диабету у пациентов с СД с началом заболевания в возрасте до 25 лет в городе Новосибирске.
По результатам одномоментного исследования клинических и лабораторных характеристик течения СД 1 и «сахарного диабета не 1-го типа» у пациентов с началом заболевания до 25 лет с отягощённой наследственностью по СД, определены признаки характерные для классического течения СД 1 и наличие асимптоматической гипергликемии при диагностировании «сахарного диабета не 1го типа». Сопоставлены клинико-лабораторные характеристики СД 1 и «сахарного диабета не 1 типа».
Впервые в Сибири исследовался MODY 2 диабет, при проведении молекулярно-генетической диагностики обнаружена одна не описанная ранее в литературе мутация гена глюкокиназы и определены три известные мутации. Впервые сформулированы показания для проведения молекулярно-генетического исследования на определение MODY 2 диабета в условиях сибирского региона.
Практическая значимость
На основании полученных результатов высокой распространённости отягощённого семейного анамнеза по СД у пациентов с началом заболевания до 25 лет целесообразно контролировать уровень гликемии у молодых родственников 1 и 2 степени родства пациентов с СД.
Определены клинические и лабораторные характеристики СД 1, 2 типа и MODY 2 диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет, которые рекомендуется учитывать при проведении дифференциальной диагностики типа СД. Выявлено малосимптомное начало «СД не 1 типа» у пациентов молодого возраста. На основании «Алгоритма дифференциальной диагностики сахарного диабета у детей и подростков» И.И. Дедова и соавторов [Дедов И.И., соав., 2011 г.], калькулятора для клинической диагностики MODY диабета [Shields B.M., 2012] и собственных результатов, разработана схема дифференциальной диагностики типа СД у пациентов с началом заболевания до 25 лет с отягощённым семейным анамнезом по СД, которая рекомендуется для выявления и дальнейшего адекватного лечения этого заболевания в условиях сибирского региона. Полученные результаты исследования рекомендуются для использования в разработке региональных целевых программ диагностики СД в популяции молодых, для создания центра медико–генетического консультирования и организации диабетологической помощи.
Результаты исследования расширяют существующие на сегодняшний день представления о распространенности MODY 2 диабета у пациентов молодого возраста. После проведения данной исследовательской работы в Сибири осуществляется молекулярно-генетическое исследование MODY 2 диабета. Определены показания к проведению молекулярно-генетической диагностики MODY 2.
Положения выносимые на защиту:
1. У пациентов с началом сахарного диабета в возрасте до 25 лет в городе Новосибирске наблюдается высокая распространённость отягощённого семейного анамнеза по сахарному диабету.
2. У пациентов с дебютом сахарного диабета 1 типа моложе 25 лет и отягощённой наследственностью по сахарному диабету определены клинические и лабораторные показатели характерные для «классического» течения заболевания. У большинства пациентов с «сахарным диабетом не 1 типа» выявлен индекс массы тела менее 25 кг/м2 и бессимптомная гипергликемия.
3. У пациентов с MODY 2 при проведении молекулярно-генетического исследования определены описанные ранее и 1 новая мутации в гене глюкокиназы.
Личное участие автора в проведении исследования
Личное участие автора осуществлялось на всех этапах. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, осуществлялось формирование выборки, клинический осмотр пациентов, участие в проведении и интерпретации молекулярно-генетического исследования, оценка и анализ результатов их обследования.
Обоснованность и достоверность полученных результатов
Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объёмом клинического материала (70 пациентов), использованием методик, адекватных поставленным задачам, и применением современных методов статистического анализа.
Внедрение результатов
Схема проведения дифференциальной диагностики типа сахарного диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет при отягощённой наследственности по диабету и показания для проведения молекулярно-генетического исследования MODY 2 используются в практике врачей-эндокринологов консультативно-диагностического отделения клиники ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась 03.07.2013 на семинаре лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний с участием сотрудников лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, лаборатории клинических биохимических, и гормональных исследований терапевтических заболеваний, лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН.
Основные материалы диссертации представлены в виде докладов на I медицинском форуме Сибири XXII Международной медицинской выставке «МЕДСИБ. Здравоохранение Сибири» (Новосибирск, 2011), «2nd Latin America Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension» (Rio de Janeiro, Brazil, 2012), на виртуальной конференции «Новые медицинские технологии 2012» (Казань, 2012), на «2–ой Международной олимпиаде молодых терапевтов» (Саратов, 2012), на «2nd German-Russian week of the young researcher» (Yekaterenburg, 2012), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), на международной научной конференции
«Фундаментальные науки – медицине» (Новосибирск, 2013).
Исследование поддержано грантами на предоставление субсидий молодым ученым и специалистам в сфере инновационной деятельности Мэрии города Новосибирска в 2011 и 2013 гг. Данная исследовательская работа отмечена стипендией Президента РФ для молодых учёных.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 6 тезисов в материалах конференций регионального и Российского уровня с международным участием.
Объем и структура диссертации
Клинические характеристики сахарного диабета в молодом возрасте
В настоящее время в 172 странах мира созданы Государственные регистры СД 1 у детей [12]. За последнее десятилетие результаты эпидемиологических исследований в разных странах свидетельствуют об увеличении заболеваемости СД 1 среди детей и подростков. По данным International Diabetis Federation (IDF), показатель заболеваемости в 2000 г. в Европе составил 10,3 (на 100000 детского населения), что почти в 2 раза выше этого же показателя в 1990 г. - 6,4 на 100000 детского населения [93]. Ежегодный прирост заболеваемости в среднем составил 3,6 %. Проведенные исследования выявляют в странах Европы максимальную заболеваемость - в Финляндии 40,2, минимальную - в Северной Греции - 6,0 (на 100000 детского населения). В странах Скандинавии отмечается значительно большая заболеваемость (20,0 ± 5,0), чем в странах Восточной и Южной Европы (9,0 ± 2,0) на 100000 детского населения.
Уровень заболеваемости СД 1 у детей меняется в зависимости от пола, возраста обследуемых, принадлежности к определенной этнической группе, степени урбанизации территории проживания пациентов, ее географического положения и климатических условий. Факторы окружающей среды неодинаково влияют на заболеваемость детей всех возрастов, эти факторы различаются в этнических группах. У мальчиков и девочек период полового созревания наступает в разное время; в группе детей до 5 лет большую роль играет пищевой фактор, восприимчивость к вирусной инфекции и другим заболеваниям.
В Российской Федерации (РФ) эпидемиологические исследования начали проводить относительно недавно, после создания Государственного регистра СД в 1996 г. [30]. Мониторинг основных эпидемиологических показателей СД 1 в детской популяции РФ — неотъемлемая часть организации лечебно-профилактической помощи детям. Показатель заболеваемости в городе Новосибирске за 2000-2008 г. у детей 0-14 лет составил 16,44 на 100 тыс. детского населения. Распространённость СД 1 в Новосибирске за 9 лет увеличилась с 85,76 до 115,72 на 100 тыс. По данным регистра г. Томска на 01.01.2010 г. распространенность СД 1 в Томской области составила 75,0, у детей — 67,0, у подростков — 111,5 на 100 тыс. детского и подросткового населения [30].
В последнее десятилетие стало очевидно, что не все случаи диабета, развившегося в детском и подростковом возрасте, являются СД 1 [46]. Все чаще у детей и подростков удается идентифицировать СД 2. СД 2 - это хроническое неинфекционное заболевание, распространенность которого в мире интенсивно растет с каждым годом. В 2001 г. было зарегистрировано 170 миллионов людей с СД 2. К 2015 г. это число, как ожидается, достигнет 300 миллионов, а к 2030 г по прогнозам Международной диабетической федерации - до 552 млн [93].
В РФ количество больных СД 2 составляет 3 млн 121 тыс. человек, но реальное число больных, по данным эпидемиологических исследований, в 2-3 раза больше [10]. Первоначально СД 2 был болезнью главным образом лиц среднего и старшего возраста. Существовали проблемы в осознании того факта, что возраст манифестации снизился в основном у взрослых третьего и четвертого десятилетия [35, 73]. Это увеличение также затронуло в прошлом десятилетии лиц молодого возраста, детские и подростковые возрастные группы [37]. Рост числа больных СД 2 среди подростков связывают с ожирением и гиподинамией, отмечено увеличение количества больных детей в популяциях с большой распространенностью заболевания среди взрослых. Таким образом, это увеличение, включающее уже детей и молодежь с СД 2, было обозначено как эпидемия.
Выявление значительного количества пациентов с СД 2 в США до 1990-х гг. было редкостью для большинства педиатрических центров. Однако к 1994 г. пациенты с СД 2 представляли уже до 16 % новых случаев диабета у детей в городских популяциях, а к 1999 г. в зависимости от географического положения диапазон новых случаев СД 2 колебался от 8 до 45 % и был непропорционально высоко представлен среди популяционных меньшинств [121]. Выявлены расовые различия в заболеваемости СД 2 у детей, подобные тем, которые наблюдаются у взрослых пациентов. Большинство детей с СД 2 в США принадлежат расам с высокой распространенностью СД 2, например, афроамериканцы, американские индейцы, азиатские индусы, но не европейские белые, несмотря на то, что белое население разделяет подобный образ жизни [58]. Этот диагноз был первоначально расценен скептически, но в настоящее время СД 2 - это заболевание, требующее проведения активного диагностического поиска у всех молодых людей с признаками и симптомами СД, а также в группах повышенного риска.
В настоящее время в промышленно развитых странах заболеваемость детей СД 2 значительно увеличилась: в США она составляет 8 45 % всех случаев развития СД у детей и подростков и продолжает расти. Наиболее часто заболевают подростки 12-14 лет, преимущественно девочки [43, 64, 77, 78, ПО, 127].
Кроме США, о появлении СД 2 в детском возрасте сообщили во всем мире, включая Японию, Индию, Австралию и Великобританию. В европейских популяциях наблюдается более низкая распространенность СД 2 у молодежи, чем в США [74, 75, 163]. В России первое описание СД 2 у 14-летней девочки было сделано в 2001 г. [11]. В России с каждым годом стало регистрироваться все больше случаев СД 2 у детей и подростков, а более частая диагностика заболевания в значительной степени связана с информированностью врачей [27, 28].
Данные о распространенности СД 2 типа среди лиц молодого возраста весьма разнородны. До конца 90 годов считалось, что неиммуноопосредованный СД у детей встречается лишь в 1-2 % случаев. Недавние исследования свидетельствуют о значительно большей его распространенности (8 45 %) [65].
Существует не так много популяционных исследований по распространенности СД 2 у лиц молодого возраста. Согласно результатам одного из них в Великобритании заболеваемость составила 0,53 случая на 100 000 населения в год среди детей до 17 лет [113, 88]. Аналогичное исследование, проведенное в США, выявило значительно большую заболеваемость: 8,1 для детей в возрасте 10-14 лет и 11,8 для лиц 15 — 19 лет на 100 000 населения в год [67]. В Канаде частота выявления новых случаев СД 2 типа среди детей до 18 лет составила 1,54 на 100 000 населения в год [44], в Токио — 2,63 [44, 151]. В Японии заболеваемость СД 2 типа детей и подростков составляла в 1979-1994 гг. 7,5 на 100 000 детей; а в 2000 и 2004 гг. этот показатель снизился до 3,7/100 000 вследствие снижения распространенности ожирения за счет принятых мер (соблюдение диеты и увеличение физической нагрузки), в Европе — от 0,35 до 1,25 на 100 000 детского населения [66, 72, 79, 89, 159]. Средний возраст пациентов на момент выявления СД 2 типа составляет примерно 13,5 лет [128, 129].
Второй этап исследования: формирование выборки для проведения молекулярно-генетического исследования на определение мутаций в гене глюкокиназы (MODY 2)
Определение уровня С-пептида в сыворотке позволяет оценить функциональное состояние р-клеток и в сомнительных случаях отличить СД 1 от СД 2. Измерение уровня С-пептида более информативно по сравнению с уровнем инсулина. С-пептид - это фрагмент молекулы проинсулина, в результате отщепления которого образуется инсулин. Инсулин и С-пептид секретируются в кровь в эквимолярных количествах. Время полураспада С-пептида в крови длиннее, чем у инсулина. Поэтому соотношение С-пептид/инсулин составляет 5:1. С-пептид биологически неактивен и подвергается относительно меньшей трансформации в печени. Уровень С-пептида является более стабильным индикатором секреции инсулина, чем быстро меняющийся уровень самого инсулина. Еще одно преимущество анализа С-пептида заключается в том, что он позволяет отличить эндогенный инсулин от инсулина, введенного в организм извне с инъекцией, так как в отличие от инсулина, С-пептид не вступает в перекрестную реакцию с антителами к инсулину. Учитывая, что лечебные препараты инсулина не содержат С-пептид, его определение в сыворотке крови позволяет оценивать функцию Р-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом, получающих инсулин.
При СД 1 уровень С-пептида в крови резко снижается уже после манифестации заболевания, что говорит о недостаточности эндогенного инсулина. При СД 2 лишь при долгом течении диабета наблюдается незначительное снижение данного показателя. При MODY диабете наблюдается снижение С-пептида, но не настолько интенсивное как при СД 1 [155]. Таким образом, определение концентрации С-пептида позволяет оценить секрецию инсулина в различных клинических ситуациях.
У некоторых больных в дебюте СД 1 может наблюдаться нормальный базальный уровень С-пептида, однако отсутствует его прирост в ходе стимуляционных проб, что является подтверждением недостаточной секреторной способности Р-клеток [18].
Наиболее информативным доклиническим тестом гормональных нарушений является исследование 1 фазы инсулиновой секреции в условиях внутривенного глюкозотолерантного теста. Этот тест отличается малой инвазивностью, достаточной легкостью проведения и относительно невысокой стоимостью. Гормональный статус оценивается либо на основании определения уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ), либо - С-пептида. Этот показатель достаточно быстро снижается в преклиническом периоде при СД 1 и 2. В связи с этим снижение первой фазы ниже 3 перцентили от контрольных данных обладает высокой диагностической ценностью.
Для оценки риска развития СД 2, помимо исследования первой и второй фазы секреции инсулина, большое значение имеет определение уровня ИРИ натощак, соотношения С-пептида и глюкозы к уровню ИРИ натощак. У многих больных СД 2 при снижении первой фазы секреции инсулина выявляется гиперинсулинемия натощак, которая свидетельствует об инсулинрезистентности. Риск развития СД 2 типа у лиц с уровнем ИРИ натощак в пределах 90 процентили в 15,8 раз выше риска развития диабета у лиц с ИРИ натощак в пределах 10 процентили [6].
Для многих больных MODY характерным является задержка и/или снижение 1-й фазы, а также нормальная или повышенная 2-я фаза секреции инсулина. Сниженная секреция инсулина в ответ на внутривенное или пероральное введение глюкозы может предшествовать нарушениям гликемии, выявляемым в ходе орального глюкозотолерантного теста. Истощение секреторной емкости р-клеток приводит через несколько лет или десятилетий у ряда больных MODY к потребности в экзогенном инсулине [6]. 1.6. Дифференциальная диагностика типов сахарного диабета в молодом возрасте
Дифференциальная диагностика СД 1, СД 2 и моногенных форм диабета имеет принципиальное значение, поскольку пациенты нуждаются в различных терапевтических подходах уже при манифестации и в дальнейшем - на протяжении заболевания. Кроме того, верификация диагноза необходима при определении прогноза течения диабета, развития осложнений и риска развития СД для ближайших родственников и потомства при медико-генетическом консультировании [20].
Необходимость проведения дифференциального диагноза между СД 1 и СД 2 в настоящее время возникла по следующим причинам:
С увеличивающейся распространенностью ожирения у детей до 15-25 % недавно диагностированных пациентов с СД 1 могут иметь ожирение. Это также верно в отношении моногенных форм диабета.
Около 1/3 детей с СД 2 имеют кетонурию или кетоацидоз в момент установления диагноза.
СД 2 широко распространен среди взрослого населения, поэтому у больных диабетом 1 типа может быть случайный положительный семейный анамнез, примерно в 15 % случаев или больше (среди популяционных меньшинств), что уменьшает специфичность данного признака.
Наблюдается значительное наложение в уровне инсулина или С-пептида между СД 1 и СД 2 и MODY в дебюте и на первом году заболевания. С другой стороны, инсулинорезистентность при ожирении повышает остаточную секрецию С-пептида у подростков с СД 1 и ожирением. Вследствие этого измерение гормонов может оказаться недостаточно информативным в острой фазе. Исследование С-пептида для диагностики СД 2 может быть более полезным у пациентов, классифицированных как СД 1, при нестабильном течении диабета и повышенном уровне данного гормона через 12-14 мес. от манифестации [20].
Аутоантитела, характерные для СД 1 (к глютаматдекарбоксилазе, к островковым клеткам), обычно отрицательны, но могут быть положительными в 3-30 %. 85 % и больше детей с СД 2 имеют избыток веса или ожирение при диагностике. Acanthosis nigricans является признаком инсулинорезистентности и наблюдается у 90% пациентов.
В комплексе с другими признаками полезным тестом в дифференциации между СД 1 и СД 2 может быть измерение уровня инсулина или С-пептида натощак. При СД 2 уровень С-пептида обычно выше нормального или находится в верхней половине нормального диапазона, отражающего инсулинорезистентность, хотя он ниже, чем ожидаемый для данной степени гипергликемии в результате сосуществующей недостаточности секреции р-клеток. Считается, что у пациентов, имеющих СД 1, редко можно обнаружить нормальный уровень С-пептида в период вне «медового месяца», то есть через 3 года после диагноза. У детей с избыточной массой тела или с ожирением и клинической картиной СД 1 (потеря веса, кетоз/кетоацидоз), у некоторых из которых может быть СД 2, необходимо проводить тестирование специфичных для СД 1 аутоантител и исследование уровня С-пептида [20].
Характеристики течения сахарного диабета 1 типа у пациентов с дебютом до 25 лет
Родился от первой беременности, роды самопроизвольные, стремительные в 38-39 недель, вес при рождении 2700 грамм, рост 50 см. Беременность протекала без особенностей. С первых дней у пациента И. наблюдалось вялое сосание, плохая прибавка в весе, до 1 месяца находился на грудном вскармливании, затем был на искусственном вскармливании.
В возрасте 1 месяца произошла экстренная госпитализация в отделение неврологии с жалобами на отказ от приёма пищи, интенсивное срыгивание, вялость ребёнка. Был выставлен диагноз: Гипоксически - ишемическое поражение ЦНС, средней степени тяжести, с-м внутричерепной гипертензии, вегето-висцеральных двигательных нарушений, ранний восстановительный период. Гипотрофия 1 ст. Анемия 1ст., смешанного генеза. Уровень глюкозы венозной крови составлял 6,0 ммоль/л. Вес при поступлении составлял 3300 грамм. Через 10 дней пациент выписан с улучшением. Уровень глюкозы капиллярной крови на момент выписки был 5,0 ммоль/л.
Пациент в возрасте 6 месяцев был госпитализирован в детскую инфекционную больницу с диагнозом: ОКИ, неуточнённой этиологии, гастроэнтерит, ср.степени тяжести. Вес при поступлении- 6600 грамм. Уровень гликемии натощак (капиллярная кровь) составлял 6,2 ммоль/л.
Пациент И. в возрасте 1 года был на приёме у гастроэнтеролога, выставлен диагноз: Функциональные нарушения толстой кишки с диареей. Дисбиоз кишечника. Лямблиоз, кишечная форма. При проведении дополнительных обследований были исключены целиакия и муковисцидоз.
У пациента в возрасте 2 лет была плановая госпитализация в детское эндокринологическое отделение с диагнозом: Сахарный диабет MODY типа, требующий уточнения. При поступлении был вес 9500 грамм, рост - 70 см. Жалоб не предъявлял. Уровень глюкозы венозной крови составлял 6,6 ммоль/л, уровень HbAjC составил 6,3%. Пациенту И. проведено УЗИ внутренних органов: гепатомегалия, киста правой почки. Был определён уровень С-пептида на 60 - й минуте - 4,06 нг/мл, ИРИ 8,85мкМЕ/мл, на 120 - й минуте - 4,05 нг/мл, ИРИ 7,38 мкМЕ/мл. Уровень антител к инсулину составлял 0,4 Ед/мл, антитела к Ь- клеткам - отрицательны, антитела к GAD - 0,8 Ед/мл. Уровень свободного Т4 составлял 19,5,ТТГ-3,1 мкМЕ/мл.
Наследственность: У прабабушки пробанда по линии матери - СД 2 типа с 74 лет, в терапии использует ССП. У отца пробанда при проведении глюкозо-толерантного теста обнаружено НТГ в возрасте 28 лет (рисунок 10).
В возрасте 2 лет 2 месяцев пациент И. был на приёме в ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН. На момент осмотра мама пациента предъявляла жалобы на плохую прибавку в весе, плохой аппетит мальчика.
Объективно: рост 70,5 см, вес 9550 грамм. Кожные покровы и видимые слизистые без особенностей. Положение активное. Телосложение астеническое. Грудная клетка правильной формы. Лёгкие: дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, ЧСС 69 в минуту, АД 90/60 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень при пальпации безболезненна, по краю рёберной дуги. Периферических отёков нет. Симптом Пастернацкого отрицателен с двух сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена.
Лабораторные показатели при проведении анализов в ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН: С-пептид 0,70 нг/мл, глюкоза - 6,00 ммоль/л, HbAlc - 5,8%, антитела к Ь-клеткам 0,30 ЕД, ТТГ 2,34 мкМЕ/мл, общий холестерин - 4,60 ммоль/л, триглицериды - 0,90 ммоль/л, ХС-ЛПВП - 1,39 ммоль/л, ХС-ЛПНП - 2,88 ммоль/л, креатинин - 75,00 мкмоль/л, СКФ - 47,22 мл/мин. " СД2 ОН пробанл; О здоровые родственники пробанда женского пояаП -иоровыс родственники пробанда мужскою пода: I I- липа с нарушением углеводного об мена мужского пода: C J - лица с нарушением углеводного обмена женского иола: В умершие родственники умершие родственники мужского пола. женского полаї
В апреле 2013 года был повторный приём пациента И. в ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН. Возраст мальчика на момент осмотра составлял 3 года 6 месяцев. Жалобы матери пробанда были на плохую прибавку в весе, сниженный аппетит. Психическое, речевое развитие без отклонений, ребёнок активный. Простудными заболеваниями болеет 1 раз в год. В марте 2013 г. диагностирован холязион на нижнем веке правого глаза. Объективно: рост 94 см, вес 11600 грамм. Кожные покровы и видимые слизистые без особенностей. Положение активное. Телосложение астеническое. Грудная клетка правильной формы. Лёгкие: дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, ЧСС 67 в минуту, АД 105/70 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень при пальпации безболезненна, по краю рёберной дуги. Периферических отёков нет. Симптом Пастернацкого отрицателен с двух сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена.
Со слов матери мальчик постоянно находится на диете с ограничением углеводной пищи, на некоторые разновидности шоколада у мальчика наблюдается рвота. Самостоятельно контролируют уровень гликемии по глюкометру, уровень глюкозы от 4,0 до 8,0 ммоль/л натощак, 5,0 - 9,2 ммоль/л после еды, уровень HbAjC 6,3 % от 13.02.2013. Лекарственную сахароснижающую терапию, инсулинотерапию никогда не получал.
Клинический случай 2: Пациент Д., мужского пола, 2002 года рождения, был направлен на консультацию в ФГБУ «НИИ терапии СО РАМН» с подозрением на MODY диабет. Так же были направлены родители пробанда, у которых диагностированы нарушения углеводного обмена.
Родился от первой беременности, роды самопроизвольные в 39 - 40 недель, вес при рождении 2650 грамм, рост 49 см. Беременность протекала без особенностей.
В 5 лет 8 месяцев (июль 2008 год) появилась жажда, кожный зуд, уровень глюкозы натощак 6,7 ммоль/л (капиллярная кровь), через 2 часа после еды - 8,9 ммоль/л, через 1 час при проведении орального глюкозо - толерантного теста -11,0 ммоль/л. Пациенту Д. был выставлен диагноз ГОТ, в 2009 году диагностирован СД MODY тип, требующий уточнения. Выявлены диабетические осложнения: периферическая полинейропатия нижних конечностей, сенсомоторная форма, диабетическая нефропатия, стадия микроальбуминурии, ретинопатия, непролиферативная стадия.
Лабораторные показатели в 2008 году: антитела GAD, к инсулину, к Ь-клеткам отрицательны, уровень гликированного гемоглобина 5,9 %, ТТГ - 1,5 мкМЕ/мл, свободный Т4 15,6 мкМЕ/мл, антитела к ТПО менее 10. Гликированный гемоглобин в 2009г - 6,0 %, в 2010 году 5,7 %. Уровень С-пептида в 2010 году - 0,562 нг/мл. Пациент соблюдал диету с ограничением легкоусвояемых углеводов. При гипергликемии принимал препараты сульфонилмочевины.
У пациента были диагностированы сопутствующие состояния: первичный гипотиреоз, аллергия на цветение растений (аллергический ринит, слезотечение).
Наследственность: у матери пробанда в возрасте 24 лет (2009 год) диагностировано нарушение толерантности к углеводам, у отца - в возрасте 25 лет (2009 год) при обследовании обнаружена гипергликемия натощак (6,0 ммоль/л), у бабушки пробанда по линии отца - НТГ (рис. 12). Родители пациента Д. терапию не получают, жалоб не предъявляют.
Сравнение характеристик начала различных типов сахарного диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по диабету
У пациентов молодого возраста с СД наблюдалась высокая распространённость сопутствующих состояний, что отягощало течение основного заболевания. Большое значение у пациентов с СД имеет наличие ожирения, которое выявляется при СД 2. На момент осмотра средний уровень ИМТ у пациентов с СД 1 составил 21,6 ± 4,6 кг/м2, у пациентов с СД 2 - 24,0 ± 5,4 кг/м2, с MODY 2 - 18,1 ± 6,2 кг/м". Избыточная масса тела и ожирение было диагностировано у 6,1 % пациентов с СД 1 типа, у 15,6 % - с СД 2 и ни у одного пациента с MODY 2. Таким образом, наибольшая частота избыточного веса и ожирения определяется в группе пациентов с СД 2.
По данным многочисленных публикаций риск СД 2 типа возрастает во много раз в связи с ростом ожирения и гиподинамии у молодых людей [13, 15, 24]. Т.Н. Сорвачёвой и соавт. представлено, что за последние 20 лет распространенность ожирения среди детей в возрасте от 6 до 11 лет увеличилась вдвое (с 7 до 13 %), а среди подростков от 12 до 19 лет — почти в 3 раза (с 5 до 14 %) [33]. В настоящее время в развитых странах мира до 25 % подростков имеют избыточную массу тела, а 15 % - ожирение. В России ожирение имеют 5,5 % детей, проживающих в сельской местности, и 8,5 % детей - в городской [24]. По данным Завьяловой Л.Г. с соавт. частота избыточного веса в г. Новосибирске в подростковой популяции составила у мальчиков 8,7 %, у девочек 8,2 % [15]. Около трети детей с СД 2 имеют ИМТ больше 40 кг/м", что указывает на морбидное ожирение, а 17 % имеют ИМТ больше 45 кг/м2 [20]. В недавнем исследовании была детализирована клиническая манифестация СД 2 у европейских детей и подростков в возрасте 11 - 16,9 лет [125]. Средний ИМТ был 33,7 кг/м2 со средним стандартным отклонением ИМТ (SDS) 2,8. Только 10 % имели избыток массы тела, 20 % имели умеренное ожирение и 70 % имели тяжелую степень ожирения. В исследуемой нами выборке пациентов с СД 1 типа распространённость избыточного веса соответствует данным в популяции без диабета. Распространённость ожирения среди пациентов молодого возраста с СД 2 составляла 15,6 %, что значительно выше, чем у лиц без диабета. У пациентов с MODY 2 в нашей исследовательской работе ожирение не было диагностировано. По данным учёных избыточная масса тела для пациентов с MODY 2 нехарактерна [6, 135].
Среди сопутствующих состояний чаще всего встречались аллергические реакции. Наличие аллергии было диагностировано у 10 пациентов (30,3 %) с СД 1, у 11 (34,3 %) - с СД 2 и у 2 - с MODY 2. Ранее учёными была показана связь между аллергией и СД 1 [132, 147]. По данным зарубежных учёных, такая связь присутствовала у 38 % пациентов с СД 1 [96]. Точная распространённость аллергии у пациентов молодого возраста с СД 2 и с MODY 2 диабетом неизвестна.У пациентов с СД молодого возраста часто присутствовали кожные высыпания, появление которых они ни с чем не связывали: у пациентов с СД 1 - в 21,2 %, с СД 2 - в 34,4 %, с MODY - у 1 пациента. Ранее в публикациях указывалась связь СД 1 и СД 2 с различными кожными проявлениями [152]. При СД 1 выявлена связь кожных высыпаний с аутоиммунными процессами, тогда как при СД 2-е инфекционными процессами. По данным публикаций, кожные изменения чаще наблюдаются при СД 2, чем при СД 1 (34 % и 98 % соответственно) [133]. В нашей исследовательской работе так же кожные изменения чаще наблюдались при СД 2, чем при СД 1, но у меньшего количества пациентов, что, возможно, связано с ограничением возраста пациентов на момент диагностирования заболевания 25 годами. Распространённость кожных изменений при MODY 2 диабете ранее в публикациях не указывалась.
Связь патологии щитовидной железы с СД 2 и с СД 1 типа была отмечена ранее [139, 156]. По данным некоторых учёных, заболевания щитовидной железы чаще встречаются у пациентов молодого возраста с СД 1, чем у лиц с СД 2 [102]. В нашей исследовательской работе патология щитовидной железы диагностирована у лиц с СД 2 в 28,1 %, у пациентов с СД 1 - в 18,2 %. Возможно, это связано с тем, что у пациентов в данной исследовательской работе антитела к Ь-клеткам при СД 1 встречались реже, чем у таковых пациентов в исследовательской работе Libman. При MODY 2 распространённость патологии щитовидной железы неизвестна. В нашей исследовательской работе у 1 пациента выявлен субклинический гипотиреоз.
У пациентов с MODY 2 диабетом достигнут целевой уровень гликированного гемоглобина. У пациентов с СД 2 средний уровень HbAlc составлял 7,2 ± 1,9 %. Самый высокий уровень HbAlc определялся у пациентов с СД 1 - 9,1 ± 2,9 %. Полученные результаты совпадают с данными других учёных: самый высокий уровень гликированного гемоглобина наблюдается в группе пациентов с СД 1 в отличие от пациентов молодого возраста с СД 2, MODY [135].
Одним из показателей для проведения дифференциальной диагностики типа СД является С-пептид, который указывает на секреторную способность Ь-клеток [105]. При СД 1 уровень С-пептида в крови резко снижается уже после манифестации заболевания, что показывает недостаточность эндогенного инсулина. При СД 2 лишь при долгом течении диабета наблюдается незначительное снижение данного показателя [50]. При MODY диабете наблюдается снижение С-пептида, но не настолько интенсивное как при СД 1 [6]. Таким образом, определение концентрации С-пептида позволяет оценить секрецию инсулина в различных клинических ситуациях [118]. У некоторых пациентов в дебюте СД 1 типа может наблюдаться нормальный базальный уровень С-пептида, однако отсутствует его прирост в ходе стимуляционных проб, что является подтверждением недостаточной секреторной способности В-клеток [18]. При проведении нашего исследования средний уровень С-пептида у пациентов с СД 1 составил 0,07 ± 0,07 нг/мл. При СД 2 среднее значение С-пептида - 1,29 ± 1,37 нг/мл, что входит в пределы референсных значений и достоверно выше, чем у пациентов с СД 1 (р 0,001). У пациентов с MODY диабетом наблюдается сниженное значение среднего уровня С-пептида.
В нашей исследовательской работе антитела к b - клеткам были положительны у 3 пациентов (9,1 %) с СД 1 и 1 человека (3,1 %) - с СД 2. В большинстве случаев наличие антител характерно для СД 1, хотя и зависит от продолжительности диабета. В дебюте СД антитела к b - клеткам встречаются в 80 %, через 10 лет после дебюта заболевания - всего в 20 %. Однако, по данным учёных, антитела встречаются и в 10 % случаев при СД 2 типа. В нашей исследовательской работе не было получено статистически значимых различий в выявлении антител к Ь-клеткам.
