Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ
НАРУШЕНИЙ РОСТА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ
ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И МЕТОДАХ
КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 11
1.1. Патогенетические основы задержки роста
у детей с хронической почечной недостаточностью 11
1.2. Применение препаратов рекомбинантного человеческого
гормона роста при нарушениях роста у детей с
хронической почечной недостаточностью 24
Глава 2. МЕТОДЫ И ОБЪЁМ ИССЛЕДОВАНИЯ 35
Общая характеристика обследованных больных 35
Методы исследования 40
Клинико-лабораторные методы исследования 40
Специальные методы исследования 41
2.3. Статистическая обработка полученных данных 44
Глава 3. ОЦЕНКА ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ И ФАКТОРОВ,
ВЛИЯЮЩИХ НА РОСТ, У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ
ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ 46
3.1 Оценка физического развития у детей разных возрастных
групп при хронической почечной недостаточности 46
3.2. Результаты анализа факторов, влияющих на рост у детей разных возрастных групп при хронической почечной
недостаточности 62
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ
ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНОГО ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ГОРМОНА РОСТА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ
ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ 77
Общая характеристика группы детей с ХПН, получавших лечение препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста 77
Характеристика эффективности применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона
роста у детей с хронической почечной недостаточностью... 81
4.3. Оценка безопасности использования препаратов
рекомбинантного человеческого гормона роста у детей
с хронической почечной недостаточностью 93
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 103
ВЫВОДЫ 122
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 124
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 125
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГД гемодиализ
ГР гормон роста
ГР-РГ соматолиберин (гормона роста рилизинг-гормон)
ГУС гемолитико-уремический синдром
ЗПТ заместительная почечная терапия
ИРИ иммунореактивный инсулин
ИРФ-1 инсулиноподобный фактор роста-1
ИРФСБ белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста
МС мочевыводящая система
ПТГ паратгормон
ПД перитонеальный диализ
рчГР рекомбинантый человеческий гормон роста
СКФ скорость клубочковой фильтрации
СС соматостатин
ТТГ тиреотропный гормон
ТЗ трийодтиронин
Т4 тироксин
ХБП хроническая болезнь почек
ХПН хроническая почечная недостаточность
ЩФ щелочная фосфатаза
BE избыток/дефицит оснований
Нв гемоглобин
НвАІс гликированный гемоглобин
SDS коэффициент стандартного отклонения (standard deviation score)
KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
Kt/V показатель адекватности диализа, основанный на клиренсе
мочевины NAPRTCS North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies
Введение к работе
Актуальность работы
Развитие хронической почечной недостаточности в детском возрасте оказывает негативный эффект на линейный рост костей и нередко приводит к выраженной задержке конечного роста у больных. Поэтому отставание в росте является частым осложнением хронической почечной недостаточности у детей. Так, по данным североамериканской группы по изучению почечной патологии почек у детей (North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies, 2005) задержка роста (ниже 3-й перцентили) выявляется почти у 40% детей с хронической почечной недостаточностью. Согласно данным JL Andre et al. (2003) дефицит конечного роста (SDS <-2) отмечен у 45% больных из 60 (от 21 до 36 лет), у которых хроническая почечная недостаточность развилась до 16-летнего возраста. При хронической почечной недостаточности у детей, находящихся на заместительной почечной терапии (диализ, трансплантация), нарушение роста напрямую коррелирует с заболеваемостью и смертностью (Furth S.L. et al, 2002). Согласно исследованиям CS Wong et al. (2000) отставание в росте на 1 SDS у детей, получающих заместительную почечную терапию, соответствовало увеличению смертности на 14%. Выраженность задержки роста имеет тенденцию к пропорциональной зависимости от снижения скорости клубочковой фильтрации. Причем, ранний возраст развития хронической почечной недостаточности ассоциирован с более выраженным дефицитом роста. Известно, что малые размеры ребенка могут нередко являться препятствием к трансплантации почки. Основной причиной задержки роста при хронической почечной недостаточности считается нарушение в системе гормон роста — инсулиноподобный фактор роста-1. При хронической почечной недостаточности имеет место резистентность к гормону роста (ГР), а не его дефицит (Roelfsema V., Clark G., 2001; Mahesh S., Kaskel F., 2008).
Уровень ГР в сыворотке у детей и у взрослых с хронической почечной недостаточностью нормальный или повышенный в зависимости от степени почечной недостаточности. Задержка роста у детей с хронической почечной недостаточностью частично является результатом ингибирования биологической активности основного тканевого медиатора ГР, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1), из-за избытка высокоаффинных ингибиторных белков, связывающих его. Лечение низкорослых детей с уремией препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста в дозах, превышающих физиологическую секрецию гормона, увеличивает биоактивность сывороточного инсулиноподобного фактора роста-1, что, в основном, по-видимому, и обуславливает терапевтический эффект. (Tonshoff В. et al., 2005).
За последние 10 лет опубликованы результаты нескольких зарубежных
исследований, посвященных лечению препаратами рекомбинантного
человеческого гормона роста низкорослых детей на разных стадиях
хронической почечной недостаточности, а также после трансплантации
почки (Hafmer D. et al., 2000; Hokken-Koelega A. et al., 2000; Ulinski T. et al.,
2004; Fine RN., Stablein D., 2005; Kari JA., Rees L.3 2005; Seikaly MG. et al.,
2007). Следует отметить, что данных по изученью вопросов отставаний в
росте и методов коррекции у детей с хронической почечной
недостаточностью, в отечественной литературе не найдено. Также данные
об эффективности применения препаратов гормона роста у детей в
терминальной стадии хронической почечной недостаточности, особенно
находящихся на длительной диализной терапии, противоречивы.
Представляет интерес изучение влияния препаратов гормона роста на темпы созревания скелета, на костный метаболизм на фоне ренальной остеодистрофии, а также углеводный обмен и функциональное состояние почек.
Все вышеизложенное определило целесообразность выполнения данного исследования.
Цель исследования - установить характер нарушения роста и определить
возможности его коррекции у детей с хронической почечной
не до статочно стью.
Задачи исследования:
1. Провести анализ особенностей физического развития у детей с
хронической почечной недостаточностью в зависимости от стадии болезни
и вида проводимой терапии.
2. Оценить степень влияния факторов, определяющих темпы роста у
детей с хронической почечной недостаточностью (вторичный
гиперпаратиреоз, анемия, метаболический ацидоз, инсулиноподобный
фактор роста-1).
3. Оценить эффективность и безопасность применения препаратов
рекомбинантного человеческого гормона роста у детей с хронической
почечной недостаточностью в зависимости от вида лечения (консервативное,
диализ).
4. Исследовать влияние терапии препаратами гормона роста на течение
вторичного гиперпаратиреоза у детей с хронической почечной
недостаточностью.
5. Разработать алгоритм обследования, наблюдения и коррекции у детей
с нарушением роста при хронической почечной недостаточности.
Научная новизна
Впервые в Российской Федерации у детей с хронической почечной недостаточностью, находящихся на различных видах терапии (консервативная, заместительная почечная терапия) проведена оценка нарушений физического развития в зависимости от нозологии и
продолжительности течения почечной недостаточности с учетом состояния костного минерального обмена и факторов роста.
Впервые в Российской Федерации проведен анализ эффективности и безопасности применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей с хронической почечной недостаточностью.
Проведен сравнительный анализ эффективности применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей в зависимости от стадии почечной недостаточности и возраста. Показано, что использование препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей препубертатного возраста, находящихся на додиализной терапии хронической почечной недостаточности, является более эффективным по сравнению с пациентами на диализе.
Изучено влияние сверхфизиологических доз (0,05 мг/кг в сутки) препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста на течение вторичного гиперпаратиреоза на фоне ренальной остеопатии у детей на разных стадиях хронической почечной недостаточности. Установлено отсутствие влияния данного вида лечения на состояние углеводного обмена, функции щитовидой железы и показатели функционального состояния почек у детей с ХПН. Выявлено отсутствие ускорения скелетного созревания на фоне использования препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста. Оптимизирована схема сочетанного применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста и средств, влияющих на минеральный обмен кости у детей с хронической почечной недостаточностью.
Практическая ценность
На основании проведенного исследования усовершенствован алгоритм ведения детей с нарушением роста при хронической почечной недостаточности.
Результаты исследования позволяют рекомендовать использование препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей на разных стадиях хронической почечной недостаточности при задержке роста на уровне или ниже 3-ей перцентили ростовой кривой.
Показана целесообразность раннего применения препаратов рекомбинантного гормона у детей с задержкой роста при хронической почечной недостаточности до наступления пубертатного периода.
Установлено преимущество лечения препаратами рекомбинантного
гормона роста на додиализной стадии хронической почечной
недостаточности.
Внедрение в практику
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 10-м
международном заседании рабочей группы по современным вопросам в
нефрологии (Венгрия, Пеке, 2007), на Всероссийской научно-практической
конференции детских эндокринологов по проблемам сахарного диабета и
роста (Санкт-Петербург, 2008), на 7-м Российском конгрессе по
современным технологиям в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2008),
на Всероссийском конгрессе по современным технологиям в
эндокринологии (Москва, 2009).
Предложенный алгоритм диагностики и лечения детей с задержкой роста при хронической почечной недостаточности используется в практической деятельности НИИ Детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Центра гравитационной хирургии и гемодиализа ДГКБ св. Владимира г. Москвы.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 84 рисунками и 5 таблицами. Список литературы включает 152 источника, из них 5 отечественных и 147 зарубежных.
