Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Успехи в лечении лимфомы Ходжкина изменили отношение к онкологическим заболеваниям, показав принципиальную возможность их излечения. По мнению проф. G. Bonadonna, "до настоящего времени клинические исследования, проводимые при болезни Ходжкина, остаются моделью для многих других онкологических заболеваний. Пациенты с болезнью Ходжкина продолжают оставаться эталоном для ведущих исследовательских центров, в которых установление точного диагноза, правильной стадии, дисциплина в проведении контролируемых исследований и идентификация осложнений остаются неотъемлемой частью прогресса". В последние годы существенно поменялась концепция подхода к лечению лимфомы Ходжкина. Это стало возможным благодаря использованию удачных комбинаций химиопрепаратов, немаловажную роль сыграло детальное изучение прогностических факторов, а также осмысление характера и масштаба поздних осложнений химиотерапии (Diehl V., 2004).
Проанализировав предшествовавшие программы лечения, исследователи из Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина предложили использовать три принципа интенсификации лечения в одной программе - адекватная разовая доза, интенсивность дозы (строгого соблюдения интервалов между введениями) и полная суммарная курсовая доза Благодаря плановой поддержке колониестимулирующими факторами нормодозная химиотерапия стала управляемой, сокращение доз цитостатиков проводится редко (Evens A.M., 2007). В целом, риск лейкопении связан с инфекциями, использованием антибиотиков, госпитализацией и смертностью от осложнений лечения (Ziepert М, 2008).
Достижения медицины второй половины XX века превратили лимфому Ходжкина в заболевание с благоприятным прогнозом (Mauch P.V., 2007). По данным Стэнфордского университета в структуре смертности больных с лимфомой Ходжкина третье место после прогрессирования (41%) занимают сердечно-сосудистые заболевания (16%). При этом риск смерти от лимфомы Ходжкина через 20 лет после лечения минимален, а от вторичной опухоли и кардиоваскулярной болезни значимо возрастает к 25 годам (Aleman В.М.Р., 2002).
К неудачам лечения можно отнести не только летальность, но и осложнения, не приводящие к смерти, но серьезно снижающие жизненный уровень пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина: инфаркт, инсульт, недостаточность кровообращения 2-3 ст., плевриты, перикардиты и различную легочную патологию, приводящую к выраженной дыхательной недостаточности.
Кардиотоксической ролью стандартные программы химиотерапии не обладают, так как высокие кумулятивные дозы адриамицина не достигаются и кардиомиопатии крайне редки.
Риск смерти от инфаркта миокарда у больных лимфомой Ходжкина с облучением средостения возрастает с увеличением сроков наблюдения: относительный и абсолютный риск до 5 лет составляет 2,0 и 6,4; через 20 лет - 5,6 и 70,6 соответственно. При использовании современных методик лучевой терапии процент пневмонитов снизился с 20% до 5%, а частота угрожающих жизни больного пневмонитов при схеме ABVD в несколько раз меньше, чем частота вторичных злокачественных новообразований после применения алкилирующих препаратов (Diehl V., 1996).
Что важнее: излечение больного от лимфомы Ходжкина с помощью "жестких" программ комбинированного лечения или борьба за снижение частоты рецидивов не является первостепенной задачей? В целом, лишь общая выживаемость является решающим показателем, определяющим стратегию лечения лимфомы Ходжкина (Diehl V., 2004).
Попытка выделения факторов, способных индивидуально прогнозировать риск развития осложнений, остается одной из актуальных задач онкогематологии и радиологии. Данное исследование это попытка ответить на часть еще нерешенных вопросов.
Цель исследования - поиск объективных критериев гематологической токсичности химиотерапии и кардиальных осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина с помощью современных математических моделей многопараметрического анализа для улучшения непосредственных и отдаленных результатов. Задачи исследования.
1. Поиск наиболее информативных параметров периферической крови, ответственных
за токсичность лейкоцитарного ростка 2-4 степени и вычисление с помощью модели
дискриминантного анализа "индекса токсичности" химиотерапии.
2. На основе выделенного "индекса токсичности" разработка модели для
индивидуального прогноза различных вариантов лейкопений в процессе химиотерапии с
режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.
-
Изучение параметров лучевого и лекарственного компонентов комбинированного лечения лимфомы Ходжкина, ответственных за развитие кардиальных осложнений и связанных с ними летальности.
-
Выделение факторов риска кардиальной патологии, позволяющих сформировать "группу риска", требующую динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.
Научная новизна. Данное исследование, направленное на поиск объективных критериев гематологической токсичности химиотерапии, по научной новизне и методическим решениям не имеет
аналогов в мировой литературе. По результатам проведенного анализа показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности 2-4 степени.
Впервые создана высокоэффективная модель для индивидуального прогноза токсичности, позволяющая предсказать лейкопению 3-4 степени в процессе химиотерапии с более чем 80% вероятностью.
Проведенное исследование показало, что дозы на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора более 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии 3-4 степени. Локальное доведение СОД до более высокого уровня не повышает риск развития осложнений в последующем.
Перенесенный пневмонит явился единственным фактором риска, позволяющим предсказать развитие кардиальных осложнений 3-4 степени после комбинированного лечения лимфомы Ходжкина.
Практическая значимость.
Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанная модель для индивидуального прогноза токсичности приведет к избирательному назначению G-CSF и уменьшению стоимости лечения химиотерапии с режимом введения цптостатиков 1 раз в две недели.
Полученные данные позволяют выделить "группу риска" последующей кардиальной патологии, требующую "избирательного" динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.
Разработанные методики прогноза осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина могут быть реализованы без дополнительных затрат в онкогематологических и радиологических учреждениях России.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разработанная модель для индивидуального прогноза токсичности в процессе
химиотерапии позволяет предсказать лейкопению 3^t степени с более чем 80%
вероятностью.
2. Перенесенный после комбинированного лечения пневмониг позволяет выделить
"группу риска" кардиальной патологии, требующую избирательного динамического
наблюдения.
3. Дозы на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора, превышающие 30 Гр
являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии, локальное
доведение СОД до 40 Гр с помощью метода зонального сокращения полей не повышает риск
развития осложнений в последующем.
Апробация работы Апробация диссертации состоялась 11 марта 2010 г. на научной конференции Российского научного центра рентгенорадиологии. Публикация По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них восемь статей.
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 130 страницах, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 124 источника, из них 22 отечественных и 102 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 27 рисунками.
