Введение к работе
Актуальность проблеуы.
Проблема радиочувствительности опухоли в сущности является основной в русле повышения эффективности лучевой терапии. К настоящему времени четко сформировалось представление о том, что только решение вопросов, связанных с радиобиологией новообразований, их интегральной реакцией и реакцией составляющих клеточных элементов на лучевое воздействие, может существенно продвинуть вперед возможности лечения неоплазм ионизирующим излучением (Горизонтов П.В.,1965; Кузин A.M. ,1970; Балыуханов СБ., Ефимов МЛ.,1971; Ярмоненко СП.,1930; Холин В.В.,1980; .Chaplin В., 1991; Srivaatava Р., 1992;Overgaaid J.,1994). При этом магистральный путь видится не только и не столько в усовершенствовании генераторов проникающей радиации и способов их применения, сколько в изменении (повышении) лучевой чувствительности (радиосенсибилизации) опухолей.
Однако, радиосенсибилизация новообразований оказалась не столь легкой, как представлялось в начале подобные исследова- . ний. Это связано с тем, что клетки, составляющие опухоль, находясь в разних стадиях клеточного цикла, неодинаково снабжаясь кислородом и, обладая неодинаковый своими первичными генетическими свойствами, весьма неоднородны по своей чувствительности к радиации.
Сложность проблемы радиосенсибияизации усугубляется тем, что възсгрьш, котоу^й .-может быть достигнут примекенкеи средств, повышающих радиочувствительность, сводится на нет за счет включения яомпенсаторше механизмов, обеспечивающих репопуляпис» оставшихся после облучения жизнеспособных клеток. Этот своего рода резерв высоко радиорезистентноЯ клеточной фрактал,
2.
с трудом подап^ейся радиосенсибилаэции, хорошо прослежен при наблюдениях в культуре. Эти клетки, обладая большим Д^, формирует популяционнкй уровень защиты и отражают клеточную гетерогенность по радиочувствительности (Пелевкна И.И.,1978; Дедед-ников A Ji.,Пелевина И.И., 1987).
У разных новообразований выраженность пролиферативной вя& тивностк, генетической неоднородности варьирует в достаточно Еирокюс пределах, что и обеспечивает значительную неоднородность реакций как опухолевых клеток, так и новообразований в целом на облучение, а таксе на модификационные действия различных сенсибилйзационннх агентов. Это имеет прямое практическое следствие, определяя необходимость учета радиобиологических свойств злокачественного роста прі разработке и использовании лебкх средств воздействия (Эйдус Л.Х. ,1939; А.Г.Коно-плянниковДЭЗО; Overgaard J., I994;Guichard U., LBrtigau В., 1994).
Действительно, если исследуемый агент способен усилить радиационную рзахцав одного тгша клеток, то пределы модификации будут ограничиваться субпопуляциями этого типа, б то время как резистентные к применяемому воздействию клетки будут лазжтировать дальнейшее усиление действия облучения.
Тем не менее на существующем этапе радиотерапии опухолей' .радиосенсибилизация является наиболее выигрышным способом повышения эффективности лучевого лечения. Однако, имеющиеся на гооружэнин радиологии радиосенсибилиэирущие средства или мало результативны (окенгенация), или высокотохеичны в еффек-тавнд дозах (к&цдаэолк), или, наконец, сказывает жесткое действие на организм (высокая гипертермия, гкпер^ликемия).
Тавик образом, проблемы радиосенсибилизации далеко не ршены. Исследования в ьтои направлєюш чрезвычайно актуаль-
3.
ны и весьма перспективны. /Гуськов А.К.,1990; Балыуханов СБ. .Абдрахманов Ж.Н., 1994; Eoroman И.Е., Chaplin D.J., Overgaard J.,I99I;Kaglya Т., 1992; Colin P.H., 1994; ііцшх A., binder K., Strauss H.W.,I995; Lyons J.C., Song С.П., 1995).
Дальнейший прогресс мокет быть достигнут совериенствова-нием методологии, изучением радиочувствительности и радиосенсибилизации в контексте единого общебиологического процесса, ^ требующего для своего разрешения комплексного исследователь-ского подхода.
Цель и задачи исследования.
Цель - установить новые возможности радиосенсибнлизации опухолей химическим и физическим воздействием с учетом биологических особенностей новообразования. .
Эта пель исследования достигалась-решением следующих 'задач:
-
Усилением радиосенсибилизирущого действия мєтронидазола путем варьирования доз препарата и фракций облучения.
-
Определением суточных ритмов некоторых показателей энергетики опухоли, а тагасе накапливаемое мєтронидазола в ней с последующим применением хронорадиосенсибилизации.
-
Выявлением радиомодифициругацих возможностей обцеЯ умеренной гипертермии.
-
Исследованием динамики накапливаемое мєтронидазола на фоне общей умеренной гипертермии.
-
Изучением радиосенсийилизирукщего'эффекта мєтронидазола на фоне общей умеренной гипертермии.
-
Определением радглсенсибилизируэздих свойств нового соединения электрон-акцепторного ряда АК-2І23.
4.
-
Изучением факторов, усиливающих радиосенсибилизирунцее действие препарата AK-2I23.
-
Исследованием радиосенсибилизирущих свойств металлсодержащих препаратов.
S. Изучением радиосенсибилизирующего эффекта металлсодержащих препаратов на фоне общей умеренной гипертермии.
Научная новизна.
Найдены наиболее оптимальные дозы метронидазола и фракции лучевого воздействия, позволяющие достичь наибольшего терапевтического эффекта. .
Выявлено, что в опухоли существуют четко выраженные суточные ритмы активности транспортных АТФаз, накопления радиофосфора, напряжения кислорода и поступления в новообразования метронидазола.
Определено, что используя суточные биологические ритмы, можно маркировать время повышения чувствительности новооб1 рааования в 24-часовом цикле и, применяя лучевое воздействие в эти периоды, можно усилить лучевой эффект.
Установлено, что общая умеренная медикаментозная гипертермия повышает чувствительность опухоли к действию ионизирующей радиации. В этих условиях усиливаются радиосенсибилизи-рущие свойства метронидазола, что позволяет снизить его эффективные дозировки для достижения высокого уровня сенсибилизации.
Установлено, что новый препарат электрон-акцепторного ряда АК-2І23 обладает выраженным радиосенсибилизирующим действием на опухоль, степень которого не меньше, чем метронидазола. При этом средства, обладающие вазодилататорнкми.;свой-ствами и тем самым изменяющие кровоток в опухоли, усиливают
5.
радиосенсибилизирукхций эффект препарата АК-2І23.
Найдено, что в качестве радиосенсибилизирукхцих средств могут быть использованы фармакопейные препараты из группы металлсодержащих соединений.
Показана принципиальная возможность усиления радиотерапевтического эффекта полирадиосенсибилизаши путем сочетания различных химических радиомодификаторов с об:цей умеренной гипертермией.
Практическая значимость.
Установление новых аспектов радиосенсибнлизируидих свойств метронидазола, а также определение общей умеренной гипертермии, препарата АК-2І23 и металлсодержащих соединений в качестве перспективніше радиосенсибилизаторов может способствовать совершенствованию терапии рака и повышении ее эффективности.
Значительный выигрыш в практике лучевой терапии рака ноте т быть достигнут путем комбинации сенсибилизаторов меяду собой с обг;ей умеренной гипертермией, которая не обладает отрицательным действием на организм.
Весомым продвижением вперед в радиологии может быть лс-пользовпние суточных биоритмов, периодов физиологического повышения радиочувствительности опухоли или её способности накапливать химический, радиосенсибилизатор.
В целом, полуденные результата, являясь оригинальными, раскрывают ряд закономерностей в эффекте радиочувствительности опухоли, которые могут быть использованы в практической онокологии.
Основные положения, выносимые на задлту. I. Эффективность преодоления радяоустойчиБссти гатскенчееюсе клеток опухолей в значительной ыере зависит от дозы кетрсня-
6.
дазода, срока его применения и регшма фракционированного лучевого воздействия.
-
Изменение показателей энергетики опухоли, а также.поступление в нее метронидазола происходит согласно общим закономерностям суточных ритмов. Последнее определяет формирование суточных ритмов радиочувствительности и радиомодификации. Учет суточных колебаний для определения времени облучения ыоает явиться значительным фактором повышения эффективности лучевой терапии.
-
Общая умеренная медикаментозная гипертермия приводит к усилению процессов дыхания в опухоли. Это влечет за собой по-вкпение радиочувствительности новообразования и усиленное поступление метронидазола в опухолевую ткань, что также повышает эффективность лучевого лечения.
-
Новый гипоксический радиосенсибияизатор АК-2І23 по своему действие аналогичен метронидазолу, но АК-2І23 обладает слабой токсичностьп и 8 раз большей растворимостью, что делает перспективным его применение в онкологической клинике.
-
Усиление радносенсибилизирущего действия соединения АК-2123 достигается при использовании препаратов гидралазина и хлорпромазина, замедляющих кровоток. Это связано с тем, что' увеличение гипоксии усиливает проявление электрон-акцепторных свойств ІК-2І23.
-
Перспективный в плане повызения радиочувствительности опухолей являются металлсодержащие препараты магния и железа. Усиление эффекта радиосенсибияизации достигается путем использования их на фоне общей умеренной медикаментозной гипертермии.
?.
7. Применение при лучевой терапии опухолей комплексов радио-сенсибилизаторов с различным механизмом действия (электрод-акцепторы, металлсодержащие препараты, общая умеренная гипертермия) более эффективно, чем при использовании кадцого из них в отдельности. Ето позволяет рассматривать полирадиосенсибили-зацию как один из оптимальных путей противоопухолевой лучевой терапии.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях Казахского НИИ онкологии и радиологии, на Всесоюзних конференциях "Радиобиологические основы управления радиочувствительностью при лучевой терапии опухолей" (Ленинград, 1976,1979); "Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поврездениях" (Ленинград, 1982,1956); на ІУ Всесоюзном симпозиуме "Теоретические основы радиочувствительности" (Алматы,1981); на 1,2,3 съездах онкологов, радиологов и рентгенологов Казахстана (Алматк, 1981,1953,199-»); на Всесоюзном симпозиуме "Управление радиочувствительностаю опухоли и нормальной ткани (Алма-ты,1ЭоО);'на ІУ симпозиуме по хронобиологии и хрономедшине СССР - ГДР (Астрахань, 1987); на II Всесоюзном симпозиуме с мех-дурнародньм участием "Гипертермия в онкологии" (Минск,1990); на I Всесоюзном съезде радиобиологов (Москва, 1989); на Всесоюзной конференции '"Радиомодификаторы в лечении злокачественных новообразований" (Обнинск,1992); на симпозиуме "Прогресс в лечении злокачественных новообразований" (Чимкент, 1991).
8. Публикации. По теме диссертации опубликовано 59 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 2д страницах машинописного текста; состоит из Введения, 7 глав, Заключения, Выводов и библиографического указателя, включающего 404 источника (193 на русском и 211 - иностранном языках). Работа иллюстрирована 59 таблицами, 38 рисунками. Во Введении обоснована актуальность проблемы, определена цель и задачи исследования; Глава I (литературный очерк) отражает вопросы радиочувствительности и существующие подходь. к радиосенсибилизации опухолей; в Гліве П приведена общая характеристика материала и методов исследования; в главах Ш, ІУ, У, УІ и УП излагаются и обсувдаются результаты исследований.
