Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Эпидемиологическая характеристика рака молочной железы .14
1.2. Диффузные диспластические заболевания молочной железы 16
1.3. Факторы риска развития рака молочной железы и диффузной мастопатии 22
1.4. Гипотиреоз как фактор риска развития рака молочной железы и диффузной мастопатии 23
1.5. Методы лучевой диагностики заболеваний молочной железы 30
1.5.1. Рентгеновская маммография 30
1.5.2. Ультразвуковое исследование молочной железы 31
1.6. Дополнительные методы лучевой диагностики заболеваний
молочной железы 40
Глава 2. Материал и методы исследования 44
2.1. Общая характеристика пациенток и методов исследования 44
2.2. Клиническое обследование 50
2.3. Рентгеновская маммография 52
2.4. Ультразвуковое исследование молочной железы 55
Глава 3. Результаты собственных исследований 61
3.1. Влияние гипотиреоза на частоту встречаемости заболеваний молочной железы 61
3.2. Диагностическая ценность рентгеновской маммографии в диагностике рака молочной железы в зависимости от гипотиреоза 104
3.3. Диагностическая ценность рентгеносонографического исследования в диагностике рака молочной железы в зависимости от гипотиреоза 109
3.4. Рентгеносонографическая диагностика мелких допплерографически аваскулярных образований молочной железы 124
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 142
4.1. Предпосылки к проведению исследования 142
4.2. Влияние гипотиреоза на встречаемость и характер проявлений рака молочной железы 143
4.3. Влияние гипотиреоза на встречаемость диффузной мастопатии 150
4.4. Эффективность использованных методов диагностики рака молочной железы в зависимости от гипотиреоза 155
4.5. Рентгеносонографическая диагностика мелких допплерографически аваскулярных образований молочной железы 163
Выводы 169
Практические рекомендации 171
Список литературы
- Факторы риска развития рака молочной железы и диффузной мастопатии
- Рентгеновская маммография
- Диагностическая ценность рентгеносонографического исследования в диагностике рака молочной железы в зависимости от гипотиреоза
- Влияние гипотиреоза на встречаемость и характер проявлений рака молочной железы
Факторы риска развития рака молочной железы и диффузной мастопатии
Во всем мире РМЖ является ведущей онкологической патологией у женщин. Согласно базе данных GLOBOCAN-2008, РМЖ встречается наиболее часто и составляет 22,9% от общего количества злокачественных онкологических заболеваний. Смертность от РМЖ также лидирует, составляя 13,7% общего количества летальных исходов злокачественных онкологических заболеваний [88, 130].
Наиболее часто встречающимся злокачественным заболеванием у женщин является РМЖ. В России РМЖ в течение многих лет стабильно занимает первое место по показателям заболеваемости (20,7%) и смертности (17,1%) среди злокачественных заболеваний у женщин в возрасте 15-89 лет. Пик заболеваемости РМЖ в России приходится на возрастную группу 55-64 лет. Средний возраст пациенток с впервые в жизни диагностированным РМЖ в 2012 г. составил 61 год. За минувшее десятилетие стандартизованный показатель заболеваемости РМЖ на 100 000 населения вырос с 38,89 до 46,17, при среднегодовом темпе прироста 1,8% [20].
В структуре смертности женщин от злокачественных образований наибольший удельный вес также имеет РМЖ, составляя 17,1%. С 2002 г. по 2012 г. стандартизованный показатель смертности от РМЖ на 100 000 населения несколько снизился (с 17,2 до 15,94), сохраняя свои лидирующие позиции. Среднегодовой темп прироста смертности при этом составил -0,67%. Средний возраст пациенток, умерших от РМЖ в 2012 г. составил 65,3 года. Пик смертности от РМЖ находится в возрастной группе 60-64 года [20].
По данным GLOBOCAN-2008, в странах Европы показатели встречаемости и смертности от РМЖ выше, чем от других форм злокачественных новообразований, составляя 28% и 17% общего количества злокачественных заболеваний, соответственно [88, 130].
Стандартизованный показатель заболеваемости РМЖ в США является наиболее высоким среди прочих злокачественных заболеваний. В 2009 г. он составил 123,1 случая на 100 000 населения. Стандартизованный показатель смертности от РМЖ в США находится на втором месте после стандартизованного показателя смертности от рака легкого и составляет 22,2 случая на 100 000 населения [315].
В последние годы в некоторых странах отмечается не сильно выраженное снижение уровня заболеваемости РМЖ, в частности в Норвегии отмечено в снижение заболеваемости РМЖ в возрастной группе 60-69 лет с 350 случаев до 280 случаев на 100 000 женщин [88, 130, 168].
Смертность от РМЖ в большинстве экономически развитых стран постепенно снижается. Большинство авторов связывает это явление с активным внедрением в алгоритмы обследования молочной железы методов лучевой диагностики [88, 130, 169, 315, 321]. Например, в Испании в результате проведения маммографического скрининга РМЖ с последующим полноценным лечением показатель смертности от РМЖ существенно снизился с 38,3 случаев на 100000 женского населения в 1993 г. до 23,2 случаев в 2008 г. [321]. В Норвегии снижение показателя смертности от РМЖ у женщин, участвовавших в программе скрининга, составило 43% [169].
Ряд государств Латинской Америки, Корея и Япония, в которых показатель смертности от РМЖ продолжает расти, представляют собой исключение из описанной тенденции [87, 88, 130, 184, 222, 237]. 1.2. Диффузные диспластические заболевания молочной железы
Термином «диффузная мастопатия» принято обозначать группу дисгормональных диспластических доброкачественных заболеваний молочной железы, характеризующихся гиперплазией ее тканей. Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (1984 г.), мастопатия – это заболевание, характеризующееся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонента [9, 24, 32, 38, 48]. О неоднозначности понимания диффузной мастопатии свидетельствуют десятки названий и определений, разработанных со времени ее первого описания в 1828 г. [9].
Самые частые симптомы дисгормональных диспластических заболеваний молочной железы – масталгия и выделения из соска – являются основной причиной обращения женщины за маммологической помощью и оказывает серьезное влияние на качество жизни и психическое состояние женщины [24, 54, 62, 187, 198, 231, 266, 299].
Диффузные диспластические заболевания молочной железы относятся к наиболее часто встречающимся заболеваниям женской половой системы. По результатам исследований многих авторов, диффузная мастопатия встречается у 43-90% женщин в возрасте 35-55 лет. Пик встречаемости мастопатии приходится на поздний репродуктивный возраст – 36-45 лет. В возрастных группах младше 35 лет и старше 55 лет мастопатия встречается значительно реже – по разным данным менее 30% [2, 9, 26, 32, 33, 40, 45, 46, 47, 69, 118, 157, 198, 232, 235].
По мнению ряда авторов, диффузная мастопатия стала чаще встречаться в более молодых возрастных группах. Около 25% женщин младше 30 лет и девушек-подростков страдают от диффузной мастопатии [7, 30, 41, 44, 182, 302].
Рентгеновская маммография
Причины широкого распространения РМЖ и диффузной мастопатии разнообразны и связаны с наличием различных факторов риска [3, 17, 27, 57, 63, 136, 211, 237, 238, 239]. Подавляющее большинство факторов риска развития как РМЖ, так и диффузной мастопатии идентичны [2, 4, 24, 30, 32, 37]. Общепринято разделение факторов риска на две большие группы: достоверные и потенциальные факторы [21].
Достоверными факторами риска называются факторы внешней и внутренней среды, влияние которых на риск развития РМЖ и диффузной мастопатии доказано. К ним относятся женский пол, возраст, менструальный статус, гормональные факторы, семейный и собственный онкологический анамнез, ионизирующая радиация, алкоголь, генетические факторы [17, 21, 27, 57, 66, 134, 148, 155, 168, 169, 202, 221, 233, 237, 267, 318, 332, 334].
Потенциальные факторы риска развития РМЖ и диффузной мастопатии – это факторы внешней и внутренней среды, влияние и прогностическая ценность которых обсуждается. К этой группе факторов риска относятся избыточная масса тела и ожирение (особенно в постменопаузальном периоде), гипотиреоз, заболевания печени, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, медицинские аборты, инсоляция во время активной физической деятельности. Роль многих из этих факторов окончательно не изучена и активно обсуждается в научной литературе
Щитовидная железа является важнейшим звеном системы нейроэндокринной регуляции, оказывающим влияние на репродуктивную функцию. По мнению некоторых авторов, гипотиреоз является одним из основных потенциальных факторов риска развития РМЖ и диффузной мастопатии [17, 21, 33].
Гипотиреоз – это клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов [14, 50, 53, 242, 259].
Тиреоидные гормоны, тироксин и трийодтиронин, являются основными регуляторами метаболических процессов на уровне ядер клеток. Они играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке структурных элементов молочной железы, как в результате непосредственного влияния на ткани молочной железы, так и опосредованно через действие пролактина и половых гормонов [14, 36, 52].
Следует отметить, что женские половые гормоны также влияют на обмен тиреоидных гормонов. Эстрогены повышают концентрацию тироксин-связывающего гормона путем увеличения времени его жизни в крови, что снижает скорость метаболизма тиреоидных гормонов, существенно повышают концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ) у женщин после менопаузы, а также повышают потребность в заместительной гормональной терапии препаратами тироксина у пациентов с первичным гипотиреозом [14].
Выделяют несколько вариантов гипотиреоза. Первичный гипотиреоз развивается в результате необратимой потери щитовидной железой способности к продукции тиреоидных гормонов. Центральный или вторичный гипотиреоз чаще всего возникает в результате недостаточной стимуляции тиреоцитов нормальной щитовидной железы вследствие патологических изменений в гипофизарно-гипоталамической системе или из-за дефекта ТТГ. Гипотиреоз, развивающийся в результате поражения гипоталамуса, называют третичным. Различают также преходящий или транзиторный гипотиреоз, развивающийся после подострого, безболезненного или послеродового тиреоидита. Первичный гипотиреоз составляет 99% случаев гипотиреоза. В настоящее время основными этиологическими причинами развития гипотиреоза является аутоиммунный тиреоидит Хашимото. Реже определяется экзогенный или ятрогенный этиологический фактор [14, 33, 50, 53, 242].
При диагностике гипотиреоза следует помнить о возможности развития синдрома резистентности к тиреоидным гормонам, проявляющимся клинической картиной гипотиреоза с нормальным или повышенным уровнем тиреоидных гормонов в крови [14].
Особую важность оценка данного фактора приобретает в связи с его высокой распространенностью. По данным разных авторов гипотиреоз встречается у 0,1-10% населения, преимущественно в возрастной группе 40-79 лет [34, 53, 171, 259].
Именно на этот возрастной период приходится резкий рост и максимальные показатели встречаемости РМЖ [20].
Истинная распространенность гипотиреоза точно не определена. Это связано с существованием субклинического и транзиторного гипотиреоза [14, 34, 53].
Диагностическим критерием наличия гипотиреоза считают повышение концентрации ТТГ в плазме крови более 4,2 мкЕд/мл, в норме она составляет 0,4-4,2 мкЕд/мл. Определение уровня ТТГ является наиболее доступным и в то же время точным методом оценки функционального состояния щитовидной железы. Этот показатель подвержен суточным колебаниям, его максимальные значения приходятся на раннее утро, а минимальные на вторую половину дня [14, 28, 53, 171, 242, 291, 329].
Диагностическая ценность рентгеносонографического исследования в диагностике рака молочной железы в зависимости от гипотиреоза
Под значением р понимали доверительную вероятность – стандартную величину тестирования статистической гипотезы, представляющую собой вероятность получения результата, равную или большую, чем значения статистики, лежащей в основе критерия, при условии, что нулевая гипотеза не отвергнута, если различия объясняются только случайной ошибкой. Статистически значимыми считались значения p 0,05, что соответствует 95% достоверности [8].
Для оценки диагностической эффективности используемых методик использовались показатели чувствительности и специфичности. Показатель чувствительности описывает способность диагностического метода давать правильный результат, который определяется как доля истинно положительных результатов среди всех проведенных тестов. Показатель специфичности описывает способность диагностического метода не давать при отсутствии заболевания ложноположительных результатов, который определяется как доля истинно отрицательных результатов среди здоровых лиц в группе исследуемых [8]. Статистический анализ проводился с помощью пакетов программного обеспечения Microsoft Office Excel 2003 и SPSS Statistics 17.0.
В зависимости от наличия или отсутствия гипотиреоза пациентки подразделялись на группы на каждом этапе исследования: I группа – пациентки с гипотиреозом, II группа – пациентки без гипотиреоза.
В качестве диагностического критерия наличия гипотиреоза принимали повышение концентрации ТТГ гипофиза в плазме крови более 4 мкЕд/мл, согласно общепринятым подходам к диагностике гипотиреоза [50, 53]. Уровень ТТГ у всех пациенток определяли с помощью стандартного радиоиммунологического анализа в условиях специализированной лаборатории, согласно международным рекомендациям и общепринятым стандартам [14, 28, 171].
Пациенткам с повышенной концентрацией ТТГ в сыворотке крови рекомендовали консультацию врача-эндокринолога. В группу пациенток с гипотиреозом включены лишь те пациентки, у которых в результате консультации врача-эндокринолога с последующим дообследованием подтвержден синдром «гипотиреоз». Распределение пациенток в зависимости от наличия или отсутствия гипотиреоза за весь период исследования представлено в таблице 1.
Из таблицы 1 следует, что на обоих этапах исследования группы сформированы таким образом, что пациентки, входившие в них, представлены в сходном соотношении в зависимости от наличия или отсутствия гипотиреоза. Такой подход позволил сопоставлять результаты эффективности методов лучевой диагностики в обеих группах, как на отдельных этапах исследования, так и в целом.
В зависимости от возраста, обследуемые женщины были распределены на пять возрастных групп: 30-39 лет, 40-49 лет, 50-59 лет, 60-69 лет и 70-88 лет. Результаты данного распределения представлены в таблице 2.
Из таблицы 2 видно, что пациентки с гипотиреозом и без гипотиреоза в ходе обоих этапов исследования были представлены в близких соотношениях. Такое формирование групп связано с необходимостью оценки влияния гипотиреоза, как фактора риска развития РМЖ и диффузной мастопатии, на эффективность методов лучевой диагностики этих патологий.
На обоих этапах исследования количество пациенток возрастало, начиная с возрастной группы 30-39 лет, снижаясь к возрастной группе 70-88 лет. Максимальное количество пациенток определялось в возрастной группе 50-59 лет на обоих этапах исследования, за исключением группы пациенток с гипотиреозом на втором этапе исследования. В ней наиболее многочисленны были пациентки в возрасте 60-69 лет. Выбор возрастного диапазона для последней возрастной группы – 70-88 лет, обусловлен меньшим количеством пациенток в возрасте 70-88 лет относительно других возрастных групп, что и позволило объединить их в одну возрастную группу.
На первом этапе исследования наибольшее число пациенток с гипотиреозом было в возрасте 50-59 лет – 71 наблюдение (14,2% от общего количества пациенток, участвовавших в первом этапе исследования). В этой же возрастной группе наблюдался максимум пациенток без гипотиреоза – 67 (13,5%) наблюдений. Наименьшее количество пациенток, как с гипотиреозом, так и без гипотиреоза определялось в возрастной группе 70-88 лет – 31 (6,2%) и 32 (6,4%) наблюдения, соответственно. На втором этапе исследования больше всего пациенток с гипотиреозом относилось к возрастной группе 60-69 лет – 67 наблюдений (13,2% от общего количества пациенток, участвовавших во втором этапе исследования). Среди пациенток без гипотиреоза максимальное количество пациенток относилось к возрастной группе 50-59 лет – 72 (14,1%) наблюдения. Реже всего пациентки с гипотиреозом встречались в возрастной группе 30-39 лет – 33 (6,5%) наблюдения, без гипотиреоза – в возрастной группе 70-88 лет – 32 (6,3%) наблюдения.
Сходные тенденции отмечаются и в распределении встречаемости гипотиреоза в соответствующих группах. Так, встречаемость гипотиреоза повышается с возрастом, как на первом, так и на втором этапе исследования, что характерно для эпидемиологии гипотиреоза. Некоторое снижение количества пациенток в возрастных группах старше 59 лет для первого этапа и старше 69 лет для второго связано с постепенным уменьшением количества пациенток в конкретных возрастных группах.
На первом этапе исследования всем пациенткам выполнена рентгеновская маммография. Во втором этапе исследования в качестве обязательного дополнения к рентгеновской маммографии проводили УЗИ молочной железы. УЗИ молочной железы и интерпретацию результатов рентгеновской маммографии выполнял врач, специализирующийся в рентгенологии и ультразвуковой диагностике.
Влияние гипотиреоза на встречаемость и характер проявлений рака молочной железы
У пациенток с гипотиреозом, страдающих инвазивным протоковым РМЖ, чаще определяются скопления микрокальцинатов, расположенные в опухоли и смежных с ней тканях молочной железы – 15 (21,1%) наблюдений за весь период исследований. Отмечается статистически малозначимая положительная связь между гипотиреозом и встречаемостью микрокальцинатов, расположенных в опухоли и смежных с ней тканях молочной железы, ОШ составило 2,2 при 95% ДИ 0,7-7,1 (p=0,1; p 0,05).
Несколько реже определялись скопления микрокальцинатов, локализующиеся только в самой опухоли – 12 (16,9%) наблюдений. Реже всего у пациенток с гипотиреозом и у пациенток без гипотиреоза встречались скопления микрокальцинатов, расположенные только в смежных с опухолью тканях молочной железы – 4 (5,7%) наблюдения и 5 (7%) наблюдений, соответственно. Суммарное ОШ формирования скоплений микрокальцинатов, локализующихся в самой опухоли или в смежных с опухолью областях составило 0,5 при 95% ДИ 0,2-1,6 (p=0,2; p 0,05), то есть существует статистически незначимая отрицательная связь гипотиреоза со встречаемостью указанных типов скоплений микрокальцинатов.
Количество наблюдений рентгенологической картины РМЖ без видимых скоплений было одинаковым у пациенток с гипотиреозом и без гипотиреоза – по 9 (12,7%) наблюдений.
Важным вопросом является определение влияния гипотиреоза на стадию, на которой был диагностирован РМЖ. Распределение стадий РМЖ в зависимости от наличия гипотиреоза представлено в таблице 11.
Из таблицы 11 следует, что на первом этапе исследования, в 2010-2011 гг., у пациенток с гипотиреозом РМЖ чаще был диагностирован на стадии IIIа (T3N1M0) – 5 (5,4%) наблюдений. Наиболее редко РМЖ у пациенток с гипотиреозом на первом этапе исследования определялся на стадиях IIb (T2N1M0) и IV (TNM1) – по 1 (1,1%) наблюдению. Характерно, что ранние стадии развития РМЖ (I-IIa) не определялись в данной группе пациенток.
Среди пациенток без гипотиреоза, обследованных на первом этапе исследования, РМЖ наиболее часто определялся на стадии IIа (T2N0M0) – 6 (6,5%) наблюдений. Реже всего – на стадии IIb (T3N0M0) – 1 (1,1%) наблюдение. В отличие от группы пациенток с гипотиреозом поздние стадии РМЖ (IIIa-IV) диагностированы не были.
Сходное соотношение наблюдается и на втором этапе исследования, 2012-2013 гг. Так у пациенток с гипотиреозом РМЖ наиболее часто диагностировали на стадии IIIa (T2N2M0) – 7 (7,6%) наблюдений. Реже всего РМЖ определялся на IIa (T2N0M0) и IV стадии – по 1 (1,1%) наблюдению. Ранние стадии развития РМЖ (I-IIa) у пациенток с гипотиреозом не определялись.
На втором этапе исследования, у пациенток без гипотиреоза РМЖ чаще был выявлен на стадии IIa (T1N1M0) – 6 (6,5%) наблюдений. Реже всего – на стадиях IIb (T3N0M0) и IIIa (T3N1M0) – по 2 (2,2%) наблюдения. Также как и на первом этапе исследования поздние стадии развития РМЖ (IIIb-IV) выявлен не были.
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что существует статистически значимая связь между гипотиреозом и распознаванием РМЖ на более поздних стадиях развития заболевания о чем свидетельствует значение ОШ равное 20,1 при 95% ДИ 6,2-68,7 (р=0,0001; p 0,05). Напротив, у пациенток без гипотиреоза РМЖ определяется преимущественно на ранних стадиях, когда лечение особенно эффективно.
Диффузная мастопатия нередко является фоновым состоянием по отношению к основному доброкачественному или злокачественному образованию молочной железы. В качестве основного заболевания она определялась в 177 (35,5%) наблюдениях на первом этапе исследования в 2010-2011 гг. и 175 (34,8%) наблюдениях на втором этапе исследования в 2012-2013 гг. Наблюдения фоновой диффузной мастопатии группировали в зависимости от основного патологического состояния молочной железы. Истинное количество наблюдений различных форм диффузной мастопатии, включающее как фоновую, так и изолированную диффузную мастопатию, составило 524 наблюдения (51,9% от исследованной популяции). Таким образом, диффузная мастопатия в качестве фоновой патологии на первом этапе исследования определялась у пациенток с гипотиреозом в 61 (24,6% от общего количества наблюдений в данной группе) наблюдении, у пациенток без гипотиреоза в 35 (13,9%) наблюдениях, на втором этапе исследования у пациенток с гипотиреозом – в 55 (21,7%) наблюдениях, у пациенток без гипотиреоза – в 21 (8,2%) наблюдении.
В исследовании использовалась общепринятая клинико-рентгенологическая классификация диффузной мастопатии. Распределение наблюдений разновидностей диффузной мастопатии, согласно данной классификации, на обоих этапах исследования, представлено в таблице 12 и 13, соответственно.
