Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Этиология, распространенность и естественное течение субклинического гипотиреоза 12
1.2. Субклинический гипотиреоз как фактор сердечно-сосудистого риска 16
1.3. Субклинический гипотиреоз как фактор сердечно-сосудистого рискав эпидемиологических исследованиях 23
1.4. Субклинический гипотиреоз и «неклассические» факторы сердечно-сосудистого риска 31
1.5. Заместительная терапия субклинического гипотиреоза 34
Глава 2. Материалы и методы исследований 42
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 42
2.2. Общеклинические и биохимические методы исследования 47
2.3. Оценка объема и функции щитовидной железы 48
2.4. Оценка сосоудодвигательной функции эндотелия 50
2.5. Оценка морфологического состояния эндотелия 53
2.6. Оценка биохимических маркеров функции эндотелия
2.6.1. Определение уровня эндотелина-1 55
2.6.2. Определение уровня гомоцистеина 56
2.6.3. Определение уровня фактора Виллебранда 57
2.6.4. Определение уровня С-реактивного белка 58
2.6.5. Определение уровня ADMA 59
2.6.6. Определение уровня РАІ-І 60
2.7. Статистическая обработка результатов исследований 61
Глава 3. Результаты собственных исследований 63
3.1. Сравнение групп пациентов с СГ на этапе рандомизации 63
3.1.1 Тиреоидный статус обследованных пациентов на этапе рандомизации
3.2. Динамика тиреоидного статуса на фоне заместительной терапии СГ 66
3.3. Липидный обмен у пациентов с СГ 68
3.3.1. Динамика липидного обмена на фоне заместительной терапии СГ 70
3.4. Состояние сосудодвигательной функции эндотелия у пациентов с СГ 75
3.4.1. Динамика сосудодвигательной функции эндотелия в процессе исследования 80
3.4.2. Уровень эндотелина-1 у пациентов с СГ и его динамика на
фоне заместительной терапии 85
3.4.3. Уровни ADMA у пациентов с СГ и их динамика в ходе
исследования 87
3.5. Состояние прокоагулянтных эндотелиальных факторов у пациентов
с СГ и влияние на них заместительной терапии 91
3.5.1. Уровни vWF у пациентов с СГ исходно и на фоне заместительной терапии 92
3.5.2. Уровни PAI-I у пациентов с СГ исходно и на фоне заместительной терапии 93
3.6. Маркеры низкоинтенсивного хронического воспаления при СГ 97
3.6.1. Гомоцистеини его динамика в ходе исследования 97
3.6.2. hs-CRP и его динамика в ходе исследования
3.7. Циркулирующие эндотелиальные клетки при СГ 101
3.8. Моделирование предикторов возникновения и коррекции
эндотелиальной дисфункции у больных с СГ 102
Глава 4. Обсуждение результатов ПО
Заключение 122
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Библиографический список
- Субклинический гипотиреоз как фактор сердечно-сосудистого рискав эпидемиологических исследованиях
- Оценка сосоудодвигательной функции эндотелия
- Состояние сосудодвигательной функции эндотелия у пациентов с СГ
- Циркулирующие эндотелиальные клетки при СГ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Субклинический гипотиреоз (СГ) относится к наиболее распространенным нарушениям функции щитовидной железы и представляет собой состояние, сопровождающееся повышением уровня ТТГ выше верхней границы референтного интервала на фоне нормального уровня fT4 (D. Cooper, 2001). Наиболее высока распространенность СГ в возрастной группе старше 75 лет, где она достигает 16-21% (G. Canaris, 2000), однако в связи с расширением использования в клинической практике исследования гормонов ЩЖ в настоящее время СГ достаточно часто выявляется у лиц молодого и среднего возраста.
Несмотря на значительную распространенность СГ и достаточно большую вероятность перехода его в манифестный гипотреоз, вопрос о необходимости скрининга и назначения заместительной терапии при СГ до настоящего момента остается открытым, поскольку существующие данные о взаимосвязи СГ с отдаленным сердечно-сосудистым прогнозом, уровнями общего ХС и ЛПНП, функцией миокарда левого желудочка, наличием интеллектуально-мнестических расстройств и симптомов манифестного гипотиреоза являются противоречивыми либо недостаточными (B. Biondi, 2009).
Вместе с тем, в недавних мета-анализах была продемонстрирована (N. Ochs, 2008; S. Razvi, 2008) более высокая вероятность развития ишемической болезни сердца на фоне СГ для пациентов в возрасте моложе 65 лет. При этом результаты крупного исследования MONICA (W. Koenig, 1999) свидетельствуют о том, что такие классические факторы сердечно-сосудистого риска, как уровень ХС, артериальная гипертензия, пол, избыточная масса тела, курение, не могут полностью объяснить вероятность возникновения и прогноз сердечно-сосудистых осложнений, поскольку их распространенность не превышает 40% у мужчин и 15% у женщин. В связи с этим в течение двух последних десятилетий активно развивается концепция эндотелиальной дисфункции как одного из основных механизмов реализации всех факторов сердечно-сосудистого риска — как традиционных, так и «неклассических», к которым относят маркеры малоинтенсивного хронического воспаления, гипергомоцистеинемию, нарушение вязкости крови, а также отдельные вещества, секретируемые эндотелием (NO, фактор Виллебранда, Р-селектин, молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM-1, эндотелин-1, PAI-I). Показана роль дисфункции эндотелия не только как патогенетического механизма, но и как фактора риска развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (O. Piero, 2003; A. Levy, 2009).
Распространенность эндотелиальной дисфункции у пациентов с СГ и их динамика при назначении заместительной терапии к настоящему моменту в достаточной степени не изучены (C. Neves, 2008). Поскольку выявление прямого влияния СГ и его заместительной терапии на первичные конечные точки сердечно-сосудистой патологии (риск развития ишемической болезни сердца и смертности от сердечно-сосудистых причин) требует проведения очень крупных и достаточно длительных популяционных исследований, представляется целесообразной оценка у пациентов с СГ функции эндотелия как одного из наиболее чувствительных факторов сердечно-сосудистого риска, а также влияния на нее заместительной терапии СГ.
Цель исследования:
оптимизировать подходы к терапии субклинического гипотиреоза на основании комплексной лабораторно-инструментальной оценки функции сосудистого эндотелия у пациентов с субклиническим гипотиреозом.
Задачи исследования:
-
оценить состояние сосудодвигательной, антикоагулянтной и антитромботической функции сосудистого эндотелия, а также его морфологическое состояние у пациентов с субклиническим гипотиреозом;
-
оценить наличие изменений липидного спектра у пациентов с субклиническим гипотиреозом и их динамику при достижении и поддержании эутиреоза;
-
оценить взаимосвязь показателей эндотелиальной дисфункции с тиреоидным статусом и липидным обменом у пациентов с субклиническим гипотиреозом;
-
оценить динамику показателей эндотелиальной дисфункции на фоне естественного течения субклинического гипотиреоза, а также на фоне достижения и долгосрочного поддержания эутиреоза при назначении заместительной терапии субклинического гипотиреоза;
-
на основании полученных данных разработать метод оценки эффективности заместительной терапии субклинического гипотиреоза у пациентов с дисфункцией эндотелия.
Научная новизна
Впервые осуществлена комплексная оценка функции сосудистого эндотелия с использованием морфологических, инструментальных и лабораторных методик у пациентов с субклиническим гипотиреозом. Доказано, что эндотелиальная дисфункция при субклиническом гипотиреозе не сопровождается морфологическим повреждением эндотелия.
В рандомизированном исследовании изучена динамика показателей эндотелиальной дисфункции на фоне достижения и поддержания эутиреоза при назначении заместительной терапии пациентам с субклиническим гипотиреозом.
Показана возможность использования маркеров эндотелиальной дисфункции в качестве дополнительных критериев в оптимизации контроля за заместительной терапией субклинического гипотиреоза.
Практическая значимость
Обоснована необходимость использования в процессе обследования пациентов с субклиническим гипотиреозом методик, позволяющих выявить эндотелиальную дисфункцию (исследование эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, определение уровней эндотелина-1, ADMA, PAI-I).
Показано положительное влияние заместительной терапии субклинического гипотиреоза на функцию эндотелия.
Установлены предикторы максимальной коррекции факторов сердечно-сосудистого риска, обусловленных эндотелиальной дисфункцией, в процессе заместительной терапии субклинического гипотиреоза.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При субклиническом гипотиреозе имеет место нарушение сосудодвигательной и антикоагулянтной функции эндотелия с преобладанием вазопрессорных эффектов и повышением продукции прокоагулянтных факторов. Эндотелиальная дисфункция при субклиническом гипотиреозе не достигает степени морфологического повреждения эндотелия.
-
Выраженность нарушений сосудодвигательной функции эндотелия зависит от степени тиреоидной недостаточности, определяемой уровнем ТТГ.
-
Имеющиеся при субклиническом гипотиреозе проявления эндотелиальной дисфункции обратимы на фоне назначения заместительной терапии, тогда как в отсутствие заместительной терапии они сохраняются стабильными.
-
При субклиническом гипотиреозе наблюдаются проатерогенные изменения липидного состава крови в виде повышения уровня ХС и ЛПНП; на фоне назначения заместительной терапии наблюдается их уменьшение, тогда как уровни ЛПВП и ТГ значимо не изменяются.
-
Предиктором коррекции нарушенных компонентов функции эндотелия служит достижение при заместительной терапии низконормальных уровней ТТГ.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в клинической практике эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №9» г. Саратова, эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №10» г. Саратова, консультативного отделения ГУЗ «Областной кардиохирургический центр». Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, а также в лекционных курсах для слушателей факультета повышения квалификации по специальности «эндокринология».
Апробация работы
Основные результаты исследований и положения работы были доложены на всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008); 91-й ежегодной конференции Американского эндокринологического общества (91st Annual Meeting of The Endocrine Society, Washington DC, USA, 2009); всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии: тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия» (Москва, 2009); заседании Саратовской региональной общественной организации «Ассоциация эндокринологов». Работа обсуждена на заседании кафедры эндокринологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского (март 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 3 статьи — в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук; оформлено 1 рационализаторское предложение.
Структура и объем диссертации
Субклинический гипотиреоз как фактор сердечно-сосудистого рискав эпидемиологических исследованиях
Распространенность СГ среди взрослого населения составляет, по разным данным, от 4% до 10% [21, 171, 188, 199, 213, 218, 229, 232, 233] в зависимости от пола и возраста. Особенно ценные сведения об эпидемиологии СГ были получены в крупных популяционных исследованиях — Викгемском [232] и NHANES III [188]. В первом из ниих, включавшем 2779 обследованных, СГ, определяемый как повышение ТТГ более 6 мМЕ/л, был выявлен у 7,5% женщин и 2,8% мужчин; при этом уровни ТТГ у мужчин не зависели от возраста, а у женщин существенно повышались после 45 лет (у женщин, не имеющих анти-тиреоидных антител зависимости уровня ТТГ от возраста выявлено не было). В исследование NHANES ПІ были включены 16353 обследованных в возрасте старше 12 лет, представляющие репрезентативную в этническом и географическом отношении выборку из популяции США; СГ был в 4,3% случаев при использовании диапазона нормы ТТГ от 0,39 до 4,6 мМЕ/л. Носительство АТ-ТПО было значимо ассоциировано с развитием тиреоидной недостаточности, чаще выявлялось у женщин, чем у мужчин, у европеоидов в сравнении с негроидами, и учащалось с возрастом. В Колорадском исследовании [218], включавшем более 25000 человек, 9,5% обследованных имели повышенный уровень ТТГ (при норме 0,3-5,1 мМЕ/л), и 89% из них не получали терапии L4; у 75% из этих лиц уровень ТТГ находился в диапазоне 5-10 мМЕ/л. В каждой возраст ной декаде количество женщин с повышенным уровнем ТТГ превышало количество мужчин, разница становилась значимой после 34 лет (р 0,01); в возрастной группе старше 90 лет распространенность повышенного ТТГ достигала 15-20%.
Распространенность СГ увеличивается с возрастом [234]. Уровни ТТГ 6 мМЕ/л были выявлены у 6,73% из 968 обследованных субъектов в здоровой городской популяции в возрасте старше 55 лет [21]. Parle и соавт. [171] исследовали уровень ТТГ у 1210 пациентов старше 60 лет, зарегистрированных на одном амбулаторном участке, при этом повышенные уровни ТТГ чаще выявлялись у женщин (11,6%), чем у мужчин (2,9%), а антитиреоидные антитела были выявлены у 60% пациентов с повышенным уровнем ТТГ. В исследовании Bemden и соавт. [233], включавшем 370 пациентов (287 женщин и 83 мужчины) в возрасте от 60 до 97 лет, не имеющих анамнеза тиреоидной патологии, у 14,6% женщин и 15,4% мужчин был выявлен СТ. Частота СГ выше в регионах йодного дефицита: так, в исследовании [43] было установлено, что среди пожилых людей распространенность СГ, как и МГ, тем выше, чем выше медиана йодурии на данной территории: 4,2% (72 мг/л), 10,4% (100 мг/л), 23,9% (513 мг/л). Эти данные подтверждаются более высоким распространением СГ в Исландии (18%) и в Венгрии (24%о) - регионах с высоким потреблением йода [120]. Аналогичным образом, частота гипотиреоза была ниже, чем частота гипертиреоза, в регионе с умеренного йодного дефицита [146]. Ликвидация йодного дефицита может сопровождаться учащением развития снижения функции ЩЖ в популяции [68, 130], однако в исследовании с участием детей и подростков в возрасте 5-14 лет и ТТГ 2,5 мМЕ/л назначение профилактических доз йода сопровождалось значимым уменьшением уровней 111, С-пептида и ЛПНП [121].
По результатам 20-летнего наблюдения за участниками Викгемского исследования был сделан вывод о том, что уровень ТТГ является предиктором перехода СГ в МГ; другими предрасполагающими факторами были пожилой возраст, женский пол и наличие АТ-ТПО [224]. Ежегодная частота перехода СГ в манифестный составила 4,3% у женщин, имеющих СГ и повышенный титр АТ ТЛО, 3% - у женщин с СГ без повышения уровня АТ-ТПО и 2% - для эутирео-идных пациенток, имеющих повышенные АТ-ТПО. При этом с вероятностью развития МГ был связан уровень ТТГ, превышающий 2 мМЕ/л. Прогностическая роль антитиреоидных антител была подтверждена в нескольких исследованиях, включавших пациентов старшей возрастной группы [171, 215, 214, 222, 238]. Факторы, предрасполагающие к развитию МГ, изучались в проспективном исследовании [174], включавшем 82 женщины с СГ, развившимся в результате ХАИТ, после радиойодтерапии или резекции ЩЖ; продолжительность наблюдения составила в среднем 9,2 года с ежегодным обследованием. После 10 лет наблюдения 68% пациенток сохранили СГ, а у 28% развился МГ, у 4% уровень ТТГ нормализовался (эти пациентки исходно имели ТТГ в диапазоне 4-6 мМЕ/л). В соответствии с исходными уровнями ТТТ (4-6/6-12/ 12 мМЕ/л) частота развития МГ после 10 лет составила соответственно 0%, 42,8% и 76,9% (р 0,0001). В общей популяции риск МГ был выше у лиц с ТТГ 6 мМЕ/л и позитивными антимикросомальными антителами. В исследовании J. Diez и соавт. [222], включавшем 107 пациентов с СГ, не имеющих анамнеза заболеваний ЩЖ, уровень ТТГ оказался наиболее мощным предиктором спонтанного исхода СГ: частота возникновения новых случаев МГ составила 9,91 случая на 100 пациенто-лет наблюдения в общей популяции, а для пациентов с изначальными уровнями ТТГ 5,0-9,9, 10,0-14,9, 15,0-19,9 мМе/л — соответственно 1,76, 19,67 и 73,47 случая на 100 пациенто-лет. Те же авторы исследовали [238] спонтанное течение СГ у 40 пациентов (32 женщины, средний возраст 62,8±8,2 года) в течение 12-72 месяцев; восстановление эутиреоза чаще наблюдалась у пациентов, имеющих меньшие исходные уровни ТТГ и низкие уровни антитиреоидных антител; ТТГ нормализовался у 52% пациентов с исходным уровнем 5,0-9,9 мМЕ/л и лишь у 13% пациентов с исходным уровнем от 10 до 14,9 мМЕ/л. У 37,5% пациентов нормализация ТТГ произошла в течение первого года наблюдения, у 67,5% - в течение двух лет. У большинства пациентов со спонтанной нормализацией ТТГ его значения по истечении 5 лет находились в диапазоне от 3 до 5 мМЕ/л; у 30% наблюдавшихся уровень ТТГ превышал 4,12 мМЕ/л, и лишь у 10% пациентов было зафиксировано снижение ТТГ менее 2 мМЕ/л. В исследовании [245] у 11 из 21 пациента с СГ в возрасте старше 80 лет уровень ТТГ превышал 4,7 мМЕ/л после 3 лет наблюдения.
Оценка сосоудодвигательной функции эндотелия
Оценку сосудодвигательной функции эндотелия осуществляли с использованием ультразвука высокого разрешения. У всех пациентов исследование проводили на правой плечевой артерии. Диаметр артерии измеряли при помощи линейного датчика переменной частоты 7,0-10,5 МГц с фазированной решеткой на аппарате «Aloka-4000», при этом хорошая визуализация была достигнута на частоте 7,5 МГц. Исследование проводили в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии по использованию неинвазивного ультразвукового исследования сосудов для уточнения сердечно-сосудистого риска [11], представляющими модификацию пробы, впервые предложении ой D. Celermajer в 1992 г [161]. Согласно данному протоколу, оценка функции эндотелия предполагает два этапа: оценку эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией и исследование эндотелийнезависмой вазодилатации (ЭНВД) в пробе с приемом нитроглицерина.
Оценка ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией основана на физических законах: согласно эффекту Бейлиса, при увеличении давления на стенку сосуда происходит сокращение гладких миоцитов сосудистой стенки, а при уменьшении давления — их расслабление. При восстановлении кровотока по артерии после устранения механического сдавления наблюдается уменьшение давления на сосудистую стенку на фоне более высокой скорости движения крови, что влечет за собой релаксацию миоцитов и увеличение диаметра сосуда. Кроме того, на фоне ишемического стресса, вызванного сдавленней артерии, эндоте-лиоциты продуцируют различные факторы (прежде всего — N0, оксид азота-II), снижающие тонус сосудистой стенки. Повышение ригидности эндотелия при развитии эндотелиальной дисфункции или на фоне доклинической стадии атеросклеротического процесса проявляется в отсутствии реакции эндотелия на механические стимулы, однако при этом сохраняется ответная реакция в пробе с нитратами, т.е. в данном случае имеет место диссоциация между механической и фармакологической дилатацией. ЭНВД фиксируется на фоне приема нитроглицерина, эффект которого ана логичен действию эндотелиального релаксирующего фактора - нитроглицерин действует непосредственно на миоциты сосудистой стенки, вызывая дилатацию артерий.
Исследования проводились в интервале от 10 до 12 часов дня, натощак (после не менее чем 8-12 — часового голодания) в положении пациента лежа на спине, после 10-15 минутного отдыха, в тихом помещении, при температуре воздуха 22-24 С. Все медикаменты, способные оказать непосредственное воздействие на тонус сосудистой стенки, отменялись, по возможности, за время, равное четырем периодам их полувыведения, до выполнения процедуры. В дополнение, пациентам предварительно было рекомендовано воздержаться от интенсивных физических нагрузок, употребления кофеина, богатой жирами пищи, витамина С или никотина в течение 4-6 часов перед обследованием. Проба не проводилась, если на момент исследования систолическое АД превышало 150 мм рт. ст., если в области локтевого сгиба имелись гематомы или другие изменения кожных покровов.
Датчик располагали по медиальному краю бицепса таким образом, чтобы получить изображение плечевой артерии в продольной проекции, в течение всей процедуры исследования положение датчика не изменялось, фиксировалось маркером на коже. Диаметр артерии, таким образом, при повторных измерениях определялся строго в одном и том же месте. Параллельно с ультразвуковыми измерениями выполняли запись одноканальной ЭКГ — с электродов, помещенных на предплечья. Диаметр плечевой артерии измеряли как расстояние между линиями, разграничивающими адвентициальную и мышечную оболочки сосуда в передней и задней (по отношению к датчику) стенках (Рис. 1). Кроме того, с использованием допплерографии оценивали скорость кровотока в плечевой артерии (Рис. 2). Измерения проводили синхронно с зубцом R на ЭКГ в нескольких последовательных сердечных циклах. После этого производили определение артериального давления по методу Короткова, затем в манжете тонометра создавалось давление, на 50 мм рт. ст. превышающее показатель систолического АД пациента, сроком на 5 минут. Изображение артерии, в продольной проекции непрерывно фиксировалось в течение периода окклюзии; по истечении 5 минут давление в манжете быстро сбрасывали и незамедлительно измеряли скорость кровотока в артерии - не позднее 15 с после удаления воздуха из манжеты (Рис. 3). Диаметр артерии измеряли спустя 60 с после восстановления кровотока (Рис. 4), что соответствовало максимальному его увеличению [29, 92].
По истечении 10 минут после исследования ЭЗВД вновь определяли диаметр артерии, который в этот момент времени вновь соответствовал базальному уровню, после чего пациенты сублингвально принимали нитроглицерин в дозе 400 мкг. Повторные измерения диаметра артерии производили через 3 и 4 минуты после приема нитроглицерина, что позволяло зафиксировать максимальный диаметр. Исследование ЭНВД не проводили при наличии выраженной бради-кардии или гипотензии.
Состояние сосудодвигательной функции эндотелия у пациентов с СГ
В то же время, в группе заместительной терапии СГ при проведении процедуры Friedman ANOVA по отношению к индексу атерогенности не была подтверждена статистическая значимость изменений этого показателя за время наблюдения (р=0,17), несмотря на тенденцию к уменьшению медианы и интерква-ритильного размаха для Кхс за время исследования (3,8 [2,9; 4,2] на момент рандомизации vs 3,32 [2,9; 3,65] через 12 месяцев). При сравнении уровней КХс в группе заместительной терапии СГ с группой контроля через 12 месяцев от начала исследования с помощью критерия Вальда-Вольфовица было выявлено сохранение значимых различий между группами (3,32 [2,9; 3,65] в группе заместительной терапии СГ vs 2,0 [1,2; 3,6] в группе контроля, р=0,018); тогда как при сравнении с помощью критерия Манна-Уитни не было выявлено значимых различий (3,32 [2,9; 3,65] в группе заместительной терапии СГ vs 2,0 [1,2; 3,6] в группе контроля, p(U)=0,067). Сказанное позволяет предположить, что при более длительном сроке наблюдения различия группы заместительной терапии СГ и группы контроля по Кхс могли бы стать незначимыми.
Различия группы заместительной терапии СГ и группы динамического наблюдения по уровню ХС стали статистически значимыми начиная на 12 месяце от начала исследования: если при сравнении групп по уровню ХС на 3 месяце наблюдения уровень значимости критерия Манна-Уитни составил 0,47, а на 6 месяце — 0,5, то на 12 месяце — 0,044 (5,3 [5,0; 5,74] ммоль/л в группе заместительной терапии vs 5,57 [5,3; 6,95] ммоль/л в группе динамического наблюдения).
При сравнении группы заместительной терапии СГ и группы контроля по уровню ХС было выяснено, что уже 3 месяца спустя от начала исследования группы значимо не различались по данному параметру (5,92 [5,0; 6,9] vs 5,0 [4,9; 5,6] ммоль/л, p(U)=0,07), аналогичная картина была получена при обследовании через 6 месяцев (5,49 [5,0; 6,3] vs 5,1 [4,8; 5,6] ммоль/л, p(U)=0,19) и через 12 месяцев (5,3 [5,0; 5,74] vs 5,2 [5,0; 5,5] ммоль/л, p(U)=0,66) от начала исследования. Сравнение группы заместительной терапии СГ и группы контроля с помощью критерия Колмогорова-Смирнова по уровню ЛПНП выявило статистически значимые различия между группами по этому показателю при обследовании в начале исследования (4,17 [3,3; 4,8] vs 2,9 [2,7; 3,8] ммль/л, р 0,05) и через 3 месяца после рандомизации (4,1 [3,5; 4,9] vs 3,1 [2,8; 3,5] ммоль/л, р 0,05), тогда как на 6 месяце (3,84 [3,4; 4,3] vs 2,9 [2,3; 4,0] ммоль/л, р 0,1) и на 12 месяце (3,4 [3,19; 3,93] vs 3,0 [2,37; 3,74] ммоль/л, р 0,1) наблюдения статистически значимых различий групп по уровню ЛПНП не было выявлено, что позволяет сделать вывод об уменьшении концентрации ЛПНП на фоне заместительной терапии СГ.
Сравнение в динамике группы заместительной терапии СГ и группы контроля по индексу атерогенности выявило статистически значимые различия групп на 3 (4,0 [3,1; 4,8] vs 2,1 [1,2; 3,1], p(U)=0,0047) и 6 (3,8 [3,2; 4,3] vs 2,0 [1,2; 3,9], p(U)=0,039) месяцах обследования, тогда как на 12 месяце исследования различия групп по данному параметру нивелировались на фоне уменьшения КХс в группе заместительной терапии СГ (3,32 [2,9; 3,65] vs 2,0 [1,2; 3,6], p(U)=0,067).
При сравнении группы динамического наблюдения СГ с группой контроля по уровням общего ХС и ЛПНП различия групп были статистически значимыми на всех этапах обследования; уровни данных параметров липидного спектра были выше в группе динамического наблюдения СГ (таблица 12, р 0,05 для критерия Манна-Уитни на каждом из этапов исследования). Значения индекса атерогенности и уровни ЛПВП и ТГ в группе динамического наблюдения и в группе контроля значимо не различались на каждом из этапов обследования несмотря на то, что медианы уровней ТГ, ЛПНП и КХс были выше в группе динамического наблюдения СГ (таблица 12, р 0,1 для критерия Манна-Уитни на каждом из этапов исследования по отношению к ТГ, ЛПНП и КХс) Таким образом, наиболее важными эффектами заместительной терапии СГ по отношению к компонентам липидного спектра следует считать значимое уменьшение уровней общего ХС и ЛПНП. В.то же время, в группе заместительной терапии СГ не было отмечено статистически значимой динамики таких параметров липидного спектра, как ТГ (1,46 [1,0; 1,8] ммоль/л в начале и 1,48 [1,2; 1,75] ммоль/л по окончании исследования, p(W)=0,85) и индекс атерогенности (3,8 [2,9; 4,2] в начале исследования и 3,32 [2,9; 3,65] через 12 месяцев, p(W)=0,18); тенденция к уменьшению уровня ЛПВП оказалась статистически незначимой (1,39 [1,2; 1,6] ммоль/л в начале исследования против 1,24 [1,1; 1,33] ммоль/л в конце наблюдения, p(Sign Test=0,055).
В соответствии с дизайном исследования, у пациентов обеих групп с СГ после рандомизации, а также у пациентов контрольной группы определялись показатели, характеризующие состояние эндотелийзависимой и эндотелийнеза-висимой вазодилатации плечевой артерии, а также уровни артериального давления; данные представлены в таблице 13.
Циркулирующие эндотелиальные клетки при СГ
В настоящее время к факторам сердечно-сосудистого риска относят ги-пергомоцистеинемию и повышение концентрации С-реактивного белка (hs-CRP). Гомоцистеин способствует угнетению эффектов NO, уменьшает его биодоступность и чувствительность к нему тканей, а также оказывает прямое повреждающее действие на эндотелиоциты, вызывая развитие эндотелиальной дисфункции. Кроме того, гомоцистеин повышает адгезионную и агрегационную способность тромбоцитов, препятствует связыванию тканевого активатора плазминогена со специфическими рецепторами, способствуя развитию гиперкоагуляции. В целом гипергомоцистеинемия отрицательно влияет на механизмы регуляции сосудистого тонуса, процессы свертывания крови и обмен липопро-теинов. Во Фрамингемском исследовании была установлена взаимосвязь повышения уровня гомоцистеина с риском сердечно-сосудистой патологии.
Hs-CRP является белком острой фазы воспаления и отражает активность синтеза IL-6, который способствует прогрессированию атеросклеротического процесса и развитию дестабилизации атеросклеротической бляшки. Повышение концентрации hs-CRP у практически здоровых лиц является фактором риска сосудистых катастроф [30, 151].
В настоящем исследовании определяли уровни гомоцистеина и hs-CRP как самостоятельных факторов сердечно-сосудистого риска, реализующих свои эффекты при воздействии на эндотелий.
Сведения о концентрации гомоцистеина в группах пациентов с СГ и в группе контроля на момент начала и в ходе исследования представлены в таблице 24. При сопоставлении исходной концентрации гомоцистеина в объединенной группе пациентов с СГ (п=96) и в группе контроля не было выявлено статистически значимых различий групп по этому показателю (9,4 [8,4; 10,5] мкмоль/л vs 8,03 [6,7; 11,4] мкмоль/л, p(U)=0,69). Особо следует отметить, что среди пациентов с СГ значение концентрации гомоцистеина, соответствующее 75-му процентилю (10,5 мкмоль/л),не превышало пороговый уровень 15 мкмоль/л, а максимальная концентрация гомоцистеина в группе составила 15,3 мкмоль/л; таким образом, только для одного из включенных в настоящее исследование пациентов с СГ было установлено наличие умеренной (15-30 мкмоль/л) гиперго-моцистеинемии, тогда как случаев тяжелой (30-100 мкмоль/л) гипергомоцистеи-немии выявлено не было.
За время исследования не было отмечено статистически значимого изменения концентрации гомоцистеина ни в группе заместительной терапии СГ (для Friedman ANOVA р=0,81), ни в группе динамического наблюдения (для Friedman ANOVA р=0,64). Концентрация гомоцистеина в группе контроля также оставалась стабильной на протяжении наблюдения. На каждом из этапов обследования сопоставление групп заместительной терапии СГ и динамического наблюдения СГ с группой контроля при помощи критериев вальда-Вольфовица и Манна-Уитни выявляло отсутствие статистически значимых различий с контрольной группой.
Исследование корреляционных связей гомоцистеина не выявило статистически значимых зависимостей с такими клиническими и лабораторными параметрами, как возраст (R=-0,1; р=0,8); ИМТ (R=-0,19; р=0,35); сАД (R=0,01; р=0,96); ЭЗВД (R=0,23; р=0,25); ХС (R=-0,26; р=0,2); ТСТ (R=-0,2; р=0,32); fT4 (R=0,23; р=0,27).
Таким образом, в ходе настоящего исследования не было выявлено значимых нарушений концентрации гомоцистеина у пациентов с СГ, а также не было подтверждено влияние заместительной терапии СГ на уровень гомоцистеина, что позволяет сделать вывод о том, что гипергомоцистеинемия не играет существенной роли в патогенезе эндотелиальной дисфункции и сердечно-сосудистых осложнений у лиц средней возрастной группы с СГ.
Уровни высокочувствительного С-реактивного белка оценивались на всех этапах обследования пациентов с СГ и лиц контрольной группы, обобщенные сведения представлены в таблице 25. На момент рандомизации у пациентов объединенной группы СГ (п=96) не было выявлено статистически значимого повышения уровня hs-CRP в сравнении с эутиреоидными лицами, входившими в контрольную группу: 2,5 [1,3; 8,5] мг/л vs 2,4 [0,86; 7,8] мг/л, p(U)=0,64. Более того, медиана, а также 25-й и 75-й процентили, описывающие распределение концентрации hs-CRP в группе пациентов с СГ, находились в пределах референтного диапазона значений данного показателя, установленного производителем использованных диагностических тест-систем (0,068-8,2 мг/л), что также подтверждает отсутствие различий обследованной выборки пациентов с СГ со здоровой общей популяцией по уровню hs-CRP.
В момент начала исследования в общей группе пациентов с СГ были исследованы корреляционные связи уровня hs-CRP с некоторыми клиническими и лабораторными параметрами по методу Тау Кендалла. При этом не было выявлено статистически значимой корреляции уровня hs-CRP с такими параметра ми, как возраст пациентов (0,21; р=0,16); ИМТ (0,02; р=0,9); сАД (0,13; р=0,4); ЭЗВД (-0,04; р=0,8); ХС (0,3; р=0,08); ТТГ (-0,05; р=0,8); fT4 (-0,2; р=0,25). Слабая положительная корреляция уровней hs-CRP и эндотелина-1 (0,26; р=0,046) была признана статистически незначимой с учетом поправки на множественность сравнения.
![Ультразвуковая оценка моторно-эвакуаторной функции желчевыделительной системы у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки до и после операции [Электронный ресурс]](/i/i/4603/190071.png "Ультразвуковая оценка моторно-эвакуаторной функции желчевыделительной системы у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки до и после операции [Электронный ресурс] Разаренова Татьяна Георгиевна")