Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на быстрое развитие неинвазивных визуализирующих методов диагностики, только традиционная контраст-усиленная ангиография обеспечивает высокоразрешающее динамическое исследование сосудистых структур в режиме реального времени (Brinker J., 2003). Вместе с тем, использование рентгеноконтрастных средств (РКС) в процессе таких исследований предъявляет все больше требований к вопросам безопасности пациентов. Особое место в ряду побочных эффектов РКС занимает контраст-индуцированная дисфункция почек (КИДП). Так, поражения почек при проведении рентгеноконтрастных процедур по частоте встречаемости занимают третье место после сердечно-сосудистых и аллергических осложнений (Brinker J., 2003). За последние годы особенно возросло внимание к функции почек при проведении рентгеноконтрастных исследований в связи с тем, что увеличилось число пациентов с исходно нарушенной функцией почек и повышенным риском развития КИДП. В свою очередь, даже незначительное снижение почечной функции после рентгеноконтрастного исследования может значительно осложнить течение основного заболевания.
Частота развития контраст-индуцированной нефропатии (КИН), по данным нескольких проспективных исследований, варьирует от 12 до 27% (Schwab S.J. et al, 1989; Rudnick M.R. et al., 1995). Эти расхождения могут быть обусловлены использованием различных подходов к диагностике поражения почек, определению почечной недостаточности, различиями в выборках пациентов, видах радиологических процедур и наличием других возможных причин нарушения функции почек (Dawson P., 1993; Rudnick M.R. et al, 1994).
Полагают, что у больных с нормальной функцией почек КИН развивается редко, и ее частота колеблется, по данным разных авторов, от 0 до 10% (Parfrey P.S. et al., 1989; Schwab S.J., 1989; Rudnick M.R. et al., 1994). Однако есть мнение, что умеренное транзиторное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) возникает после введения контрастных средств (КС) практически у всех пациентов (Katholi R.E. et al., 1995).
Исходя из общепринятого в настоящее время определения КИН, наиболее распространенными методами ее диагностики и оценки степени выраженности является определение уровня сывороточного креатинина (СКр) и/или его клиренса, отражающего, по мнению многих исследователей, СКФ (Папаян А.В. и др., 2004; Thomsen H.S. et al., 1993; Levey A.S. et al., 1999). Однако хорошо известно, что снижение ренальной функции на начальных этапах почечной недостаточности может происходить без изменений концентрации СКр (Папаян А.В. и др., 2004). Изменения уровня креатинина становятся наиболее показательными, а взаимосвязь между снижением СКФ и подъемом СКр становится более достоверной при выраженном снижении почечной функции (СКФ < 25 мл/мин), либо после снижения СКФ не менее чем на 50% от уровня нормы (Папаян А.В. и др., 2004, Idee J.M., Bonnemain B., 1996). Кроме того, значения СКФ, рассчитанные по клиренсу креатинина, не являются достаточно точными, т.к. уровень сывороточного креатинина определяется не только его клубочковой фильтрацией, но и канальцевой секрецией (Idee J.M. et al., 2000). Следует учитывать и тот факт, что на концентрацию креатинина в сыворотке крови, наряду с функциональной активностью почек, влияют такие факторы как объем циркулирующей плазмы (Тареев Е.М., 1972), возможные нарушения метаболизма креатинина, а также неточность при измерении уровня последнего в пробах крови (Perrone R.D. et al., 1992). Следовательно, креатинин не является идеальным маркером для измерения СКФ (Thomsen H.S., Morcos S.K, 2003).
Областью повышенного интереса остаются исследования, направленные на сравнение различных РКС в отношении их способности вызывать нефропатию. В целом, анализируя результаты сравнительных исследований, можно отметить разницу в частоте развития КИН по данным разных авторов (Barrett B.J., Carlisle E.J., 1993; Rudnick M.R. et al., 1997; Aspelin P. et al., 2003). Так, КИН отмечена в 27-40% случаев при использовании ионных мономеров (высокоосмолярные КС); 6-26% - неионных мономеров и ионных димеров (низкоосмолярные КС) и в 3-33% - под действием неионных димеров (изоосмолярные КС).
Частота развития КИДП остается высокой, несмотря на использование новейших, менее нефротоксичных контрастных агентов, поэтому не прекращается поиск оптимальных терапевтических подходов и фармакологических средств, обладающих высокой нефропротективной эффективностью при проведении рентгеноконтрастных процедур (Maeder M. at al., 2004; Pannu N. et al., 2006). В качестве одного из таких препаратов был предложен муколитик и антиоксидант N-ацетилцистеин (НАЦ). Для НАЦ характерны простота в применении, низкая стоимость и практически отсутствие побочных эффектов (Safirstein R. et al., 2000). Однако существующие на данный момент результаты рандомизированных исследований эффективности защитного действия НАЦ у пациентов, подвергшихся ангиографической процедуре, остаются противоречивыми (Tepel M. et al., 2000; . et al., 2002; Brick R. et al., 2003; Fung J.W. et al., 2004; Briguori C. et al., 2004; Hoffmann U. et al., 2004; Goldenberg I., Matetzky Sh., 2005; Marenzi G. et al., 2006).
Контрастные вещества на основе гадолиния были разработаны в качестве альтернативы йодсодержащим контрастным агентам с целью снижения побочных реакций, в том числе КИН, возникающих под их воздействием в организме пациентов (Prince M.R. et al., 1996; Spinosa D.L. et al., 2002). Однако вопрос об относительной нефротоксичности хелатов гадолиния и возможности их использования в качестве РКС по-прежнему остается предметом дискуссии. В частности, имеются лишь единичные литературные сведения о влиянии хелатов гадолиния на показатели периферической крови и морфологию почек (Niendorf H.P., Seifert W., 1988; Goldstein H.A., 1990; Mussauer H. et al., 1999; Akgun H. et al., 2006).
Таким образом, анализ изложенных литературных данных указывает на неоднозначность полученных результатов в отношении частоты развития КИН и влияния различных по физико-химическим характеристикам РКС на функциональную активность почек. Также на данный момент не разработан универсальный метод диагностики КИН и интерпретации полученных результатов, особенно при наличии незначительных изменений функции почек под влиянием контрастного агента. Остаются противоречивыми и существующие на данный момент результаты рандомизированных исследований эффективности защитного действия НАЦ у пациентов, подвергшихся ангиографической процедуре. Остается открытым вопрос о нефротоксичности контрастов на основе гадолиния. Следует также отметить, что в литературе отсутствуют сведения об использовании сцинтиграфических методов для оценки нефротоксического действия РКС и изучения эффективности различных способов нефропротекции при проведении рентгеноконтрастных процедур.
Цель исследования. Разработать новые методические приемы радионуклидной диагностики контраст-индуцированной ренальной дисфункции и определить сцинтиграфические критерии нарушения фильтрационно-эвакуаторной способности почек при выполнении рентгеноангиографических исследований.
Задачи исследования
-
Сравнить информативность реносцинтиграфической оценки скорости клубочковой фильтрации и методов определения этого параметра, основанных на биохимическом анализе уровня сывороточного креатинина.
-
Отработать методические приемы сцинтиграфической оценки степени повреждающего воздействия рентгеноконтрастных средств на функциональную активность почек.
-
С помощью радионуклидной реносцинтиграфии оценить степень и характер побочного влияния йодсодержащих рентгеноконтрастных средств на функцию почек при коронаровентрикулографии у больных ИБС.
-
Изучить влияние йод- и гадолиний-содержащих контрастных агентов на функциональную активность и гистологическую структуру почек в эксперименте.
-
С помощью радионуклидной реносцинтиграфии оценить эффективность нефропротекторного действия N-ацетилцистеина при использовании рентгеноконтрастных веществ.
Научная новизна
В работе впервые установлено, что динамическая радионуклидная реносцинтиграфия позволяет выявить и количественно оценить степень воздействия различных рентгеноконтрастных средств на функциональную активность почек.
Доказано, что динамика сцинтиграфических параметров ренограммы при назначении N-ацетилцистеина отражает нефропротективуню активность последнего.
Выявлена корреляционная зависимость между скоростью клубочковой фильтрации, определенной с помощью реносцинтиграфии, и аналогичным параметром, рассчитанным на основе оценки клиренса креатинина. Доказана более высокая воспроизводимость сцинтиграфического метода расчета СКФ.
Получены оригинальные данные о побочном действии рентгеноконтрастных агентов на эвакуаторную функцию мочевыводящей системы.
Убедительно аргументирована гипотеза о том, что даже у лиц с исходно нормальной функцией почек введение контрастных агентов может сопровождаться отрицательной динамикой параметров фильтрационной и выделительной функций почек, что требует профилактического назначения нефропротекторов перед выполнением рентгеноангиографии.
Показано, что незначительные и умеренные нарушения функционального состояния почек при использовании рентгеноконтрастных средств развиваются у большинства (65%) пациентов, независимо от осмолярности и вязкости препарата.
Экспериментальным путем впервые установлено, что гадолиний-содержащие препараты (гадопентеновая кислота) оказывает менее выраженное негативное влияние на ренальную функцию и структуру почечной паренхимы, по сравнению с йодными агентами (йогексолом и йодиксанолом).
Практическая значимость работы
Полученные в работе результаты позволяют расширить существующие представления о патогенетических механизмах развития контраст-индуцированной дисфункции почек. Предлагаемые методические подходы могут быть использованы в клинико-диагностическом процессе для профилактики и своевременной коррекции функциональных нарушений мочевыводящей системы у больных, направляемых на рентгеноангиографическое исследование.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Радионуклидная реносцинтиграфия, проводимая у больных ИБС до и после рентгеноангиографии, обеспечивает верификацию тяжести контраст-индуцированной дисфункции почек по изменению скорости клубочковой фильтрации и периода полувыведения радиофармпрепарата из паренхимы и чашечно-лоханочной системы.
2. Введение контрастных средств на основе йода и гадолиния сопровождается патоморфологическими изменениями в паренхиме почек экспериментальных животных.
3. Использование N-ацетилцистеина в качестве нефропротектора позволяет существенно снизить вероятность негативного влияния рентгеноконтрастной процедуры на фильтрационную и эвакуаторную активность почек.
Внедрение результатов исследования
По результатам исследования зарегистрирован патент Российской Федерации на изобретение «Способ оценки нефротоксического действия рентгеноконтрастных препаратов» (№ 2354404 от 10 мая 2009г.).
Основные положения и результаты диссертационной работы по оценке побочного действия рентгеноконтрастных препаратов на функцию почек используются в клинической практике лаборатории радионуклидных методов исследования ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на: ежегодном Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Афины, 2006); Всероссийском конгрессе лучевых диагностов «Радиология -2007» (Москва, 2007); IV международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» (Северск-Томск, 2007); Региональной научно-практической конференции «Научные достижения в практику» (Томск, 2008); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010); Научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (Санкт-Петербург, 2011).
Личное участие
Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, методический подход к их выполнению разработаны лично автором. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них: 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования материалов кандидатских и докторских диссертаций, 1 патент Российской Федерации, 4 – тезисы в материалах международных (1) и всероссийских (3) конференций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух разделов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 9 таблицами, которые приведены по ходу изложения. Библиографический указатель включает 153 источников, из них 26 - отечественных и 127 - зарубежных.
