Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Дистанционная лучевая терапия 15
1.2. Внутритканевая терапия (брахитерапия) 23
1.3. Полихимиотерапия 31
1.4. Таргетная терапия 36
1.5. Оценка потенциального терапевтического индекса 39
1.6. Значение индивидуальных биологических особенностей злокачественного процесса 43
Глава 2. Материалы и методы 48
2.1. Характеристика собственных наблюдений 48
2.2. Диагностические мероприятия, подготовка больных к лучевой терапии, формирование полей облучения 49
2.3. Характеристика методов лечения
2.3.1. Методика проведения дистанционной лучевой терапии 54
2.3.2. Профилактика острых лучевых реакций и поздних осложнений 56
2.3.3. Методика проведения внутритканевой нейтронной терапии с использованием штырьковых источников калифорния-252 57
2.3.4. Методика сочетанной лучевой терапии 62
2.3.5. Методика проведения одновременной полихимиотерапии 63
2.3.6. Хирургическое лечение остаточных изменений 2.4. Методы статистической обработки 67
2.5. Характеристика больных по группам
2.5.1. Характеристика контрольной группы 69
2.5.2. Характеристика группы I 69
2.5.3. Характеристика группы II 73
2.5.4. Характеристика группы III 74
2.5.5. Характеристика подгруппы «Эрбитукс» 75
Глава 3. Непосредственные результаты лечения 79
3.1. Острые лучевые реакции 79
3.2. Непосредственные результаты лечения
3.2.1. Результаты лечения с учетом особенностей опухолевого процесса и реакций нормальных тканей на лучевое воздействие 87
3.2.2. Непосредственные результаты с учетом метода лечения з
ГЛАВА 4. Отдаленные результаты лечения 98
4.1. Общие результаты лечения четырех групп больных 98
4.2. Общая выживаемость с учетом различных факторов 100
4.3. Безрецидивная выживаемость с учетом различных факторов 108
4.4. Отдаленные результаты с учетом метода лечения
4.4.1. Отдаленные результаты лечения в контрольной и первой группах. 113
4.4.2. Отдаленные результаты лечения во второй группе 116
4.4.3. Отдаленные результаты лечения в третьей группе 119
4.4.4. Отдаленные результаты лечения подгруппы «Эрбитукс» 122
ГЛАВА 5. Осложнения лечения 125
5.1. Местные (локальные) осложнения 125
5.1.1. Лучевые повреждения слизистой оболочки и мягких тканей 125
5.1.2. Лучевые повреждения нижней челюсти 128
5.2. Общая токсичность 131
5.2.1. Гастроинтестинальная токсичность 131
5.2.2. Гематологическая токсичность 132
5.3. Оценка терапевтического индекса 134
Глава 6. Прогностические факторы 138
6.1. Факторы степени распространенности опухолевого процесса 139
6.2. Факторы ответа опухолевого процесса на проведенное лечение 141
6.3. Факторы методики лечебного воздействия 142
6.4. Факторы состояния адаптационных возможностей организма 1 6.4.1. Уровень гемоглобина 143
6.4.2. Количество CD34+ стволовых гемопоэтических клеток 150
Глава 7. Заключение 157
Выводы 183
Практические рекомендации 183
Список литературы
- Внутритканевая терапия (брахитерапия)
- Диагностические мероприятия, подготовка больных к лучевой терапии, формирование полей облучения
- Результаты лечения с учетом особенностей опухолевого процесса и реакций нормальных тканей на лучевое воздействие
- Лучевые повреждения нижней челюсти
Введение к работе
Актуальность проблемы
Основными методами лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки являются хирургические вмешательства, лучевая, химио- и таргетная терапия. Факторами, определяющими выбор метода лечения, служат локализация и степень распространенности опухоли, возраст и общее состояние пациента [Кропотов М.А., 2004; Vokes E.E., 2000]. При попытке определить оптимальный терапевтический подход ведения больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи становится ясно, что каждый из методов имеет определенные ограничения и не предлагает превосходный результат по сравнению с другими. Хирургическое вмешательство или лучевая терапия (в том числе и внутритканевая) в самостоятельных вариантах, как правило, рекомендуются примерно в 40% случаев ранних стадий заболевания (I или II) [Chin D., 2006]. Местнораспространенные раки (III и IV стадий) приводят к менее удовлетворительным результатам и снижают вероятность излечения. Так, применение лучевой терапии в режимах традиционного фракционирования, по оценкам ряда исследователей, позволяет достичь приемлемого уровня локально-регионарного контроля лишь в 30-50% случаев распространенного рака органов головы и шеи с результирующими показателями пятилетней выживаемости в 30% [Laskar S.G., 2006]. Модификация режимов фракционирования направлена на улучшение результатов лечения пациентов с местнораспространенным заболеванием. Анализ данных литературы убедительно демонстрирует преимущество нетрадиционного фракционирования дозы перед стандартным режимом облучения [Дарьялова С.Л. и др., 2000; Мардынский Ю.С., 2008; Antognoni P., 2005; Gregoire V., 2005; Mendenhall W.M., 2006]. В то же время, отсутствие единого подхода к выбору того или иного режима фракционирования требует дальнейшего изучения этой перспективной методики лучевого воздействия.
Значимым этапом в развитии контактных методов лучевой терапии злокачественных опухолей является использование в клинике калифорния-252. Радиобиологические исследования [Курпешев O.K., 1977; Втюрин Б.М., 1987] показали, что основным преимуществом нейтронной терапии является вызываемое нейтронами вторичное плотно-ионизирующее излучение, обладающее большей способностью повреждать гипоксические опухолевые клетки. Методика внутритканевой терапии калифорнием-252 позволяет обеспечить лучшие функциональные и косметические исходы при лечении больных с опухолями орофарингеальной области [Матякин Г.Г., 1989; Медведев В.С., 1997; Maruyama Y., 1988]. Вместе с тем, остаются недостаточно изученными вопросы возможности применения нейтронной терапии в комбинации с химиопрепаратами.
Неудачи лечения пациентов плоскоклеточным раком органов головы и шеи диктуют целесообразность применения, помимо модифицированных режимов облучения, химиотерапевтических препаратов [Vokes E.E., 2000]. Новое и перспективное направление – таргетная терапия, которая постепенно вводится в стандарты лечения некоторых злокачественных новообразований [Матякин Е.Г., 2008; Vermorken J.B., 2008]. Несмотря на очевидную эффективность химиолучевого лечения, существует ряд нерешенных проблем – отсутствуют убедительные данные о превосходстве химиолучевого режима с использованием мультиагентов над схемой цисплатин + 5-фторурацил [Hitt R., 2005]; стратегия химиолучевой терапии зачастую непригодна для больных старше 70 лет или для лиц с сопутствующими заболеваниями; вероятность развития отдаленных метастазов все еще остается высокой [Ang K.K, 2001]; необходимость повсеместного применения таргетных препаратов в применяемых схемах химиолучевого лечения нуждается в дальнейшем изучении. Поэтому весьма актуальным выглядит продолжающийся поиск оптимального радиосенсибилизатора, усиливающего радиационно-индуцированную гибель опухолевых клеток, и обладающего при этом малой токсичностью.
До сих пор биологические особенности злокачественного процесса не всегда учитывались в широкой клинической практике. Кроме того, состояние адаптационных возможностей организма, может играть ключевую роль во взаимодействии опухоли и организма-опухоленосителя в процессе лечения [Яковлев Л.П., Кропотов М.А., Матякин Е.Г., 2010; Jun H.J., 2008; Marsit C.J., 2008]. С этой точки зрения актуальным представляется изучение параметров, характеризующих индивидуальный уровень физиологического ресурса конкретного пациента [Масленникова А.В., 2009]. Относительно недавно было показано, что опухоли выделяют ряд факторов, обладающих свойством изменять миграцию стволовых клеток костного мозга и накапливать их в опухолевой ткани. Известно, что ряд стволовых гемопоэтических клеток человека характеризуются экспрессией CD34 – мембранного белка, молекулы межклеточной адгезии. Актуальность определения у онкологических больных именно CD34+ клеток обусловлена представлением о влиянии стволовых гемопоэтических клеток на различные стороны опухолевого процесса – формирование локального иммунитета в первичном очаге, участие в васкуляризации опухоли, образование преметастатических ниш и т.д. [Lathers D.M., 2001; Young M.R., 2004]. Ожидается, что изучение влияния CD34+ клеток на процесс роста и метастазирования опухоли позволит прогнозировать течение заболевания и осуществить на этой основе выбор рациональной тактики химиолучевой терапии.
Таким образом, определение и всесторонняя оценка оптимального терапевтического подхода, обеспечивающего существенный прогресс в лечении больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области, является весьма актуальным.
Цель исследования
Разработка эффективных методов химиолучевой терапии, направленных на оптимизацию схем и улучшение результатов лечения больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области.
Задачи исследования
В соответствии с заданной целью в ходе выполнения работы были поставлены следующие основные задачи:
-
разработать методику лучевой терапии в режимах нетрадиционного фракционирования в самостоятельном и сочетанном вариантах с одновременным полихимиотерапевтическим воздействием при лечении больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области;
-
изучить непосредственные результаты лечения в зависимости от применяемой схемы одновременной химиолучевой терапии и различных клинических факторов;
-
проанализировать показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком органов орофарингеальной области и провести сопоставление зависимости полученных результатов от методики лечения и общеклинических факторов;
-
дать оценку степень выраженности и характеру проявления лучевых реакций нормальных тканей в зависимости от режима и схемы лучевого воздействия;
-
оценить токсичность химиолучевой терапии и степень влияния химиопрепаратов на переносимость лечения;
-
изучить частоту и характер местных лучевых осложнений и повреждений нормальных тканей в зависимости от применяемого вида и способа облучения;
-
на основании многофакторного анализа выживаемости с учетом информативности клинико-морфологических признаков определить наиболее значимые критерии для прогнозирования отдаленных результатов лечения;
-
изучить влияние анемии на отдаленные результаты химиолучевой лучевой терапии больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области;
-
провести оценку информативности количества CD34+ клеток в периферической крови больных злокачественными опухолями органов головы и шеи до и после лечения для прогнозирования течения заболевания и эффективности лечения.
Научная новизна исследования
Впервые на достаточно большом количестве клинических наблюдений плоскоклеточного рака органов орофарингеальной области, однородных по локализации и морфологическому строению и различных по степени распространенности опухолевого процесса, разработаны и всесторонне изучены методики одновременного химиолучевого лечения с использованием в различных сочетаниях: дистанционной лучевой терапии в режимах измененного фракционирования, внутритканевой нейтронной терапии и полихимиотерапии совместно с таргетными препаратами. В результате исследования созданы новые оригинальные схемы химиолучевого лечения злокачественных опухолей, уточнены показания к применению различных методик. В работе получены новые сведения об информативности различных факторов для прогноза ответа первичной опухоли и регионарных метастазов у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области. Использование комбинированных методов воздействия при лечении больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки способствует повышению эффективности лечения, а, следовательно, увеличению продолжительности и улучшения качества жизни больных. Научная ценность ожидаемых результатов обусловлена новыми подходами к лечению указанных злокачественных опухолей, выявлением новых закономерностей в лучевой терапии опухолей.
Практическая значимость исследования
Практическая значимость работы заключается в решении важной социально-экономической задачи в области практической онкологии, обосновании показаний к применению комбинированного воздействия, созданию научной базы для дальнейшего развития химиолучевой терапии злокачественных опухолей органов головы и шеи и внедрению разработанной методики в практическое здравоохранение. Использование разработанных методов комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области позволяет добиться излечения более 60% больных при сроках наблюдения пять и более лет. Применение дистанционной лучевой терапии в режиме нетрадиционного фракционирования в сочетании с внутритканевой нейтронной терапией и одновременным полихимиотерапевтическим воздействием позволяет достичь показателей общей пятилетней выживаемости на уровне 84,1±5,9%.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Разработанные и внедренные в клиническую практику методики одновременной химиолучевой терапии позволяют проводить эффективное лечение больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области.
-
Предложенные методики химиолучевой терапии не сопровождаются увеличением частоты и степени тяжести токсических проявлений.
-
Прогноз для пациентов с плоскоклеточным раком полости рта и ротоглотки в значительной степени определяется уровнем ответа опухоли на химиолучевое воздействие.
-
Режим облучения и степень выраженности местных лучевых реакций в процессе лечения оказывают существенное влияние на отдаленные результаты лечения.
-
Уровень гемоглобина, как исходный, так и после завершения лечения значимо коррелирует с отдаленными результатами и может рассматриваться как прогностический фактор для ответа опухоли на химиолучевую терапию.
Реализация результатов исследования
Предложенные в диссертационной работе методы комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки внедрены в лечебный процесс и широко используется в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения России. На применение разработанной медицинской технологии «Комплексное лечение рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки» получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития ФС №2009/227 от 27.07.2009 г.
Доклады и публикации по теме диссертации
Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на: Конференции «Опухоли головы и шеи» ассоциации онкологов России (г. Анапа, 2006 г.); IV Съезде онкологов и радиологов СНГ (г. Баку, Азербайджан, 2006 г.); 3 Европейской конференции «Онкология органов головы и шеи» (г. Загреб, Польша, 2008 г.); III Конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Сочи, 2009 г.); Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (г. Минск, Беларусь, 2009 г.); IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010» (г. Москва, 2010 г.); Международном онкологическом научно-образовательном форуме «В будущее через новые технологии» (г. Москва, 2010 г.); II Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (г. Алматы, Казахстан, 2011 г.); II Международном научно-образовательном форуме «Хирургия и Онкология-2012» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.); VII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ (г. Астана, Казахстан, 2012 г.).
По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 15 статей – в российских научных журналах, включенных ВАК МОиН РФ в перечень ведущих периодических изданий.
Апробация работы
Диссертационная работа апробирована на расширенной научно-практической конференции клинического радиологического сектора ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России 03 декабря 2012 г. (протокол №4).
Объем и структура диссертации
Работа состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 рисунком и 40 таблицами. Список использованной литературы включает 73 отечественных и 198 зарубежных источников.
Внутритканевая терапия (брахитерапия)
Возможности лучевой терапии в режимах измененного фракционирования при лечении больных местнораспространенным плоскоклеточным раком органов головы и шеи изучаются на протяжении последних тридцати лет. Основной целью изменения режимов облучения является улучшение результатов локально-регионарного контроля за счет сокращения общего времени лечения при ускоренном фракционировании (УФ) без снижения суммарной поглощенной дозы, или подведение более высокой поглощенной дозы за счет увеличения количества малых суточных доз облучения (от двух до трех фракций ежедневно по 1,1 - 1,2 Гр -гиперфракционирование, (ГФ)) [81].
Радиобиологическим обоснованием применения ускоренного фракционирования является стремление сократить репопуляцию опухолевых клеток в процессе лучевого лечения у пациентов с быстро растущими опухолями или высоким потенциалом рецидивирования. Ряд исследователей применяют «чисто» ускоренное фракционирование только за счет уменьшения общего времени лечения без одновременных изменений разовой или суммарной очаговой дозы [101, 117, 120, 136], другие используют режим ускорения с сокращением общего времени лечения за счет изменения параметров разовой и/или суммарной очаговой дозы с или без запланированных перерывов в лечении [135]. Примером последнего подхода могут служить результаты III фазы рандомизированного исследования Радиологической онкологической группы (Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)), когда использовался режим ускоренного фракционирования без общего снижения поглощенной дозы с сопутствующим бустированием дневной дозы [136], или протокол The Danish Head and Neck Cancer Group (DAHANCA) [210], когда дополнительная фракция облучения подводилась в субботу или в любой другой день недели. При этом обе схемы ускоренного фракционирования, в принципе, схожи по показателям суммарной поглощенной дозы и общего времени лечения. Результаты ряда клинических исследований по применению режима ускоренного фракционирования были объединены в большой мета-анализ MARCH группы (Meta-analysis of Radiotherapy in Carcinomas of the Head and Neck) [102]. Продемонстрировано статистически достоверное улучшение результатов регрессии первичной опухоли, при отсутствии такого эффекта со стороны регионарных метастазов. С другой стороны отмечено, что проведение лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования не приводит к повышению числа поздних осложнений и сопровождается только незначительным увеличением острых лучевых реакций [210]. Несмотря на то, что достижение терапевтического выигрыша возможно не у всех пациентов [147, 127], ускоренное фракционирование может быть методом выбора, более предпочтительным традиционной методике облучения.
Существуют убедительные доказательства, что ответ опухоли в большинстве случаев зависит от суммарной поглощенной дозы излучения, поэтому любое увеличение дозы может привести к лучшему ответу на лучевое воздействие как первичной опухоли, так и регионарных метастазов. На основе этой предпосылки нашла применение методика гиперфракционирования, когда за счет использования нескольких уменьшенных фракций в течение дня удается повысить суммарную дозу без увеличения риска повреждения нормальных тканей и сохранением общего времени лечения [102, 216, 261]. При разработке режимов гиперфракционирования исследователи опирались на радиобиологическую гипотезу, что поздно реагирующие ткани более чувствительны к изменению дозы, подводимой за фракцию, чем рано реагирующие ткани. В результате, были разработаны протоколы, реализующие эскалацию общей поглощенной дозы с помощью мелких фракций без повышения риска повреждения нормальных тканей. Типичный режим гиперфракционирования (80,5 Гр по 1,15 Гр дважды в день с шестичасовым интервалом между фракциями, 70 фракций в течение 7 недель) позволяет нормальным тканям восстановить большинство сублетальных повреждений, несмотря на высокие ежедневные дозы облучения (2,30 Гр) [89].
Наглядным примером существенного терапевтического выигрыша режима гиперфракционирования могут служить результаты лечения 142 больных с III и IV стадией плоскоклеточного рака орофарингеальной области, приведенные С. R. Johnson et al. в 1992 г. Показатели трехлетней безрецидивной и общей выживаемости в группе пациентов, получавших лучевую терапию в режиме гиперфракционирования, были почти в два раза выше, чем в контрольной, получавшей лучевую терапию в режиме стандартного фракционирования (60% и 30%, 66 и 38%, соответственно) [158]. J. D. Сох et al. (1990) в рамках II фазы рандомизированного исследования RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) провели сравнительный анализ результатов лечения больных местнораспространенными опухолями органов головы и шеи в зависимости от величины суммарной очаговой дозы. Пациенты, получавшие лучевую терапию в режиме гиперфракционирования по 1,2 Гр два раза в день с интервалом между фракциями 4-8 часов были разделены на четыре группы в зависимости от суммарных доз при лечении - от 67,2 Гр до 81,6 Гр. Показатели общей двухлетней выживаемости, а также частота ранних и поздних лучевых реакций статистически значимо не отличались во всех четырех группах [116]. L. J. Peters et al. (1995) приводят схожие данные II фазы рандомизированного исследования RTOG, сравнившего результаты двух режимов лучевой терапии в режиме гиперфракционирования при лечении больных местнораспространенным плоскоклеточным раком органов головы и шеи. В первом случае облучение проводили по 1,6 Гр два раза в день с
Диагностические мероприятия, подготовка больных к лучевой терапии, формирование полей облучения
Второй этап введения радиоактивных препаратов в интрастаты проводили в радиоманипуляционнои за соответствующими защитными ширмами с соблюдением правил радиационной безопасности.
В течение всего времени лечения больной находился в «активной» палате. За этот период времени к опухолевому очагу подводилась запланированная доза излучения. После окончания лечения в радиоманипуляционнои за защитными ширмами производили извлечение источников. Следует отметить, что все больные лечение по данной методике перенесли удовлетворительно.
Дистанционное облучение зон регионарного лимфатического оттока проводили в традиционном режиме фракционирования по 2 Гр пять раз в неделю до суммарной дозы 40 Гр только в случаях регионарного метастатического поражения, подтвержденного цитологическим исследованием мазков, приготовленных из аспирата пораженных лимфатических узлов.
Методика сочетанной лучевой терапии Показанием к проведению сочетанной лучевой терапии являлось наличие у больного опухоли размером более 4 см в наибольшем измерении, а также меньших размеров, но не имеющей четких контуров с инфильтративной формой роста, или с вовлечением в процесс соседних органов.
Нами была применена традиционная схема сочетанного облучения. На первом этапе проводили дистанционную лучевую терапию на область первичного опухолевого очага и зоны регионарного лимфатического оттока. На втором этапе - внутритканевую терапию с использованием штырьковых источников калифорния-252.
Топометрическое и дозиметрическое планирование, как дистанционной лучевой терапии, так и внутритканевого этапа, было аналогично описанным ранее при самостоятельных вариантах облучения.
Дистанционная лучевая терапия в статическом режиме осуществлялась на гамма-терапевтических установках «Рокус-М» и «Агат Р». Поля облучения формировались стандартно. При проведении первого этапа лечения ежедневная очаговая доза лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования составляла 2,5 Гр и подводилась двумя фракциями по 1 и 1,5 Гр с интервалом между ними не менее четырех часов до суммарных очаговых доз 40-44 Гр. Облучение лимфатических узлов шеи проводили в традиционном режиме фракционирования по 2 Гр пять раз в неделю до суммарной дозы 40 Гр.
Внутритканевую терапию источниками калифорния-252 осуществляли через 7-12 дней после окончания дистанционного облучения. К этому времени, как правило, исчезала лучевая реакция на слизистой оболочке полости рта, ротоглотки, уменьшались явления перифокального воспаления, инфильтрации, отмечалась частичная регрессия опухоли во всех наблюдениях. Очаговые дозы нейтронного излучения в мишени, равной первоначальному объему опухоли, составляли от 3,5 Гр до 5 Гр при мощности дозы от 13,5 до 21,1 сГр/час, длительность экспозиции варьировала в зависимости от мощности источников.
Методика проведения одновременной полихимиотерапии В схему полихимиотерапии включены два препарата - цисплатин и 5фторурацил. Цисплатин является противоопухолевым средством, содержащим платину. Механизм его действия связан со способностью алкилировать нити ДНК и сшивать их между собой. До 95% введенного цисплатина связывается плазменными белками. Время циркуляции связанной формы цисплатина составляет 30 минут, 60 минут и 24 часа (три пика полужизни), а свободной формы - 30 минут и 50 часов (двухфазное исчезновение из плазмы). До 10% свободного цисплатина элиминируется с мочой за первые четыре часа, 30% - за сутки. Цисплатин экскретируется в неизмененном виде посредством фильтрации через почечные канальцы, а также в виде токсических метаболитов [23].
5фторурацил относится к группе антиметаболитов. Ингибирует процесс деления клеток путем блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в ее структуру). До 15% препарата выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов, причем из этого количества 90% экскретируется в течение первого часа. Оставшийся процент введенной дозы метаболизируется преимущественно в печени. После внутривенного введения 5фторурацила средний период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 15 минут. Через два часа после введения препарат в крови не обнаруживается [23]. Особенности фармакокинетики 5 фторурацила диктуют необходимость введения всей лечебной дозы в виде непрерывной внутривенной инфузии.
При отсчете дней проводимого лечения для проведения химиотерапии первый день лучевой терапии считался первым днем лечения. В первый день лечения, до начала лучевой терапии, внутривенно на фоне гипергидратации вводили цисплатин из расчета 100 мг на м2 площади поверхности тела в течение 20-30 минут. Затем больному начинали внутривенное введение 5фторурацила в дозе 3000 мг непрерывно в течение 72 часов при помощи инфузионного шприцевого насоса.
В случае проведения дистанционной лучевой терапии в самостоятельном варианте в первый день лечения непосредственно перед первым сеансом облучения вводили цисплатин по указанной выше схеме, затем одновременно с непрерывным введением 5фторурацила начинали лучевую терапию. Цикл полихимиотерапии повторяли на 22-й день облучения.
При проведении сочетанной лучевой терапии оба цикла полихимиотерапии с интервалом в 21 день проводили одновременно с этапом дистанционного облучения.
В случае проведения внутритканевой нейтронной терапии в самостоятельном варианте единственный цикл химиотерапии начинали в первый день предоперационного облучения. Непосредственно перед первым сеансом лучевой терапии вводили цисплатин по указанной выше схеме, затем одновременно с непрерывным введением 5фторурацила подводили две фракции дистанционного облучения по 5 и 3 Гр через день. На следующий день после завершения химиотерапии осуществляли введение радиоактивных препаратов.
Для купирования острой тошноты и рвоты во время полихимиотерапии назначали антиэметические препараты в соответствии со следующей схемой: перед началом химиотерапии ондасетрон (эмесет) от 8 до 16 мг, внутривенно; преднизолон 60 мг, внутривенно; реланиум (сибазон) 5 мг внутривенно каждые 12 часов. При отсроченной тошноте и рвоте назначали метоклопрамид 40 мг перорально 2-3 раза в день в течение 3-4 дней. В течение всего курса терапии у больных контролировали токсичность проводимого лечения по системе общей токсичности и по шкале острых радиационных осложнений.
В рамках проведенного исследования была сформирована подгруппа больных, получивших одновременную химиолучевую терапию в сочетании с препаратом Эрбитукс. Эрбитукс (цетуксимаб) - химерное человеческо-мышиное моноклональное антитело IgGl к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR), экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях.
Результаты лечения с учетом особенностей опухолевого процесса и реакций нормальных тканей на лучевое воздействие
Показатели выживаемости являются наиболее объективными критериями оценки эффективности изучаемых методов воздействия на злокачественные опухоли. Пятилетняя выживаемость в настоящей работе рассчитывалась методом Каплан-Мейера [162], а сравнение показателей выживаемости многомерным регрессионным анализом (регрессионная модель Кокса пропорциональных рисков). Так как при лечении всех больных, включенных в исследование, применялась одновременная химиолучевая терапия, то в первую очередь рассмотрены отдаленные результаты для всей совокупности клинических наблюдений с учетом различных факторов (пол, возраст, степень распространенности, локализация опухоли, непосредственный ответ на лечение и др.), а затем проанализированы результаты в зависимости от методики лечения. Подобный анализ, кроме того, позволяет оценить эффективность использования химиопрепаратов вне зависимости от варианта лучевого воздействия.
Общие результаты лечения четырех групп больных Медиана продолжительности динамического наблюдения за больными во всех группах составила 25,5 месяцев (в среднем 33,7±1,4 месяца, диапазон от 8 до 129 месяцев). Общая пятилетняя выживаемость, независимо от локализации, степени распространения опухолевого процесса и методики лечения, составила 64,0±3,2%, а среднее время дожития 88,8±3,4 месяца.
Показатели общей пятилетней выживаемости и среднего времени дожития пациентов в изучаемых группах (I, II и III) более чем в два раза превышали показатели больных в контрольной группе - 68,4±3,1% и 92,4±3,5 месяца против 27,6±10,2% и 32,4±5,9 месяцев, соответственно (р 0,05) (рис. 14). -г 1 контрольная группа
Общая пятилетняя выживаемость среди женщин была несколько выше -71,1±5,5%, чем среди мужчин - 61,1±3,9% (р=0,1), при этом среднее время дожития оказалось практически сопоставимо - 84,3±4,9 и 85,4±4,1 месяцев, соответственно. Сравнение показателей пятилетней безрецидивной выживаемости у женщин и мужчин показало схожие соотношения - 77,6±4,9% и 65,4±4,0%, соответственно (р 0,05).
При оценке зависимости отдаленных результатов от возраста пациентов статистически достоверных отличий показателей общей пятилетней выживаемости получить не удалось. Однако можно отметить, что показатели лечения были несколько хуже у пациентов моложе 30 (54,5±15%) и старше 60 лет (58,8±6,7%). Лучшие результаты отмечались у больных в возрастных диапазонах от 30 до 45 и от 46 до 60 лет - 77,7±6,3% и 64,5±4,2%, соответственно (р 0,05) (рис. 15).
Показатель общей опухолеспецифической выживаемости (disease specific survival) в течение пяти лет для пациентов всех групп составил 69,1 ±3,0%. В процессе динамического наблюдения умерло 94 пациента (83 от прогрессирования основного заболевания). Поскольку среди 94 умерших больных лишь в 11 (11,7%) наблюдениях причина смерти не была связана с основным заболеванием (несчастный случай, сопутствующая патология и т.п.), а показатели пятилетней общей и опухолеспецифической выживаемости существенно не отличались, то при оценке результатов исследования рассматривались показатели общей выживаемости.
Общая выживаемость с учетом различных факторов Достоверной зависимости отдаленных результатов лечения от морфологической структуры опухоли во всех исследуемых группах не выявлено. Как при плоскоклеточных высокодифференцированных, так и при низкодифференцированных раках общая пятилетняя выживаемость была практически идентичной и составила 62,1 ±3,8% и 68,7±6,5%, соответственно (Р 0,05).
Значимых отличий в показателях выживаемости в зависимости от локализации опухоли не отмечено. При раке языка и опухолях ротоглотки пятилетняя выживаемость была несколько лучше и составила 67,1±4,9% и 65,5±6,3%, а при раке дна полости рта несколько хуже - 59,8±6,5%, соответственно (р 0,05). Максимальная выживаемость в течение пяти лет отмечалась при нахождении первичного очага в области нижней губы -81,0±8,6%. При поражении слизистой оболочки щеки отдаленные результаты были неблагоприятными независимо от варианта лечения - пятилетняя выживаемость составила лишь 20,0±16,1% с медианой времени дожития 15,0±2,4 месяца, но из-за небольшой численности наблюдений данные статистически не достоверны. Показатели общей выживаемости больных в зависимости от локализации опухоли представлены в табл. 28 и на рис. 16.
Во всех группах прослеживается отчетливая зависимость отдаленных результатов лечения от стадии заболевания. Общая пятилетняя выживаемость при I-II стадии была достоверно выше по сравнению с местнораспространенными (III-IV стадии) и рецидивными новообразованиями (р 0,05). Сравнительная оценка пятилетней выживаемости в зависимости от стадии опухолевого процесса показана в табл. 29 и на рис. 17.
Поскольку стадия заболевания определяется объемом местного распространения опухоли и поражением регионарных лимфатических узлов, и, кроме того, обнаружена двухсторонняя значимая корреляция на уровне р=0,01 между N-стадией и размером первичной опухоли (Т-стадией), анализ зависимости отдаленных результатов лечения выполнен с учетом каждого из этих факторов. Пациенты с начальными стадиями демонстрировали достоверно лучшие показатели пятилетней выживаемости (р 0,05). При опухолях, соответствующих символу ТІ и Т2 выживаемость составила 78,5±11,3% и 82,2±4,0%, при ТЗ и Т4 - 54,6±8,7% и 48,9±6,1%, соответственно. Показатели выживаемости были значимо хуже в случае рецидивных новообразований -39,4±10,0% с медианой времени дожития 18,0±3,1 месяца, тогда как для больных с Т4 опухолевым поражением медиана времени дожития составила 53,0±4,6 месяца (табл. 30, рис. 18).
Лучевые повреждения нижней челюсти
Относительно недавно было показано, что опухоли выделяют ряд факторов, обладающих свойством изменять миграцию стволовых клеток костного мозга и накапливать их в опухолевой ткани. Актуальность определения у онкологических больных именно CD34+ клеток обусловлена представлением о том, что рост и распространение злокачественных новообразований в значительной мере связаны с интенсивностью ангиогенеза, который зависит от наличия и пролиферации эндотелиальных и гемопоэтических клеток-предшественников.
Уже достаточно давно были получены доказательства супрессорной активности CD34+ клеток по отношению к Т-лимфоцитам, что, по-видимому, приводит к подавлению противоопухолевого иммунитета [269]. Кроме того, было установлено, что стволовые гемопоэтические клетки могут дифференцироваться в различные зрелые клетки и таким образом влиять на опухолевый процесс [76, 270]. Установлено, что стволовые гемопоэтические клетки образуются на ранних этапах эмбрионального развития из клеток эндотелия, выстилающих изнутри кровеносные сосуды. Однако, возможен и обратный процесс, когда стволовые гемопоэтические клетки уже взрослого организма дифференцируются в эндотелиальные клетки. Этот процесс наблюдается и в опухолевой ткани, куда мигрируют стволовые гемопоэтические клетки из костного мозга, следуя сигналам различных факторов, генерируемых опухолью. В последнее время была подробно изучена динамика клеточных событий, обусловливающих процесс метастазирования опухоли, и показано, что одну из ведущих ролей в этом играют стволовые гемопоэтические клетки, образуя так называемую преметастатическую нишу [163, 178].
В литературе представлено относительно немного сведений о CD34+ стволовых гемопоэтических клетках в крови или опухолевой ткани онкологических больных. Установлено повышение количества циркулирующих CD34+ клеток у больных злокачественными опухолями органов головы и шеи по сравнению с таковым у здоровых лиц. Но данные о корреляции количества циркулирующих CD34+ клеток с распространенностью опухолевого процесса противоречивы. В работе Т. Garrity et al. (1997) [137] не обнаружено различий в количестве таких клеток у больных с разными стадиями заболевания, в то время как D. M.Lathers et al. (2001) [172] показали повышение частоты таких клеток у больных с метастатическим поражением лимфатических узлов шеи. Аналогичные данные были получены Y. Ogava et al. (1998) [206] при раке легкого и пищевода. Прогностическое значение CD34+ клеток, присутствующих в опухоли или циркулирующих в крови онкологических больных, изучалось группой М. R. I. Young (1997). Авторы установили неблагоприятное прогностическое значение большого количества CD34+ клеток в опухолевой ткани до лечения в отношении развития рецидивов и метастазов после лечения [268].
В плане современных представлений (пониманий) о молекулярно биологических особенностях злокачественных опухолей и механизмах метастазирования оценка информативности количества стволовых гемопоэтических клеток-предшественников, циркулирующих в периферической крови, и их прогностического значения выглядит весьма актуально. Среди пациентов, включенных в исследование, у 42 больных (средний возраст - 54,4±10,9 лет, медиана 54,8 лет, диапазон от 27 до 80 лет) выполнено определение количества гемопоэтических стволовых клеток в периферической крови до и после лечения и проведен анализ корреляции полученных данных с отдаленными результатами. В качестве контроля была использована периферическая кровь 83 практически здоровых лиц сходного возраста (средний возраст - 50,8±7,6 лет, медиана 49 лет, диапазон от 40 до 78 лет). Исследование крови контрольных лиц выполнялось в то же время, что и онкологических больных (в течение 2005-2011 годов).
Относительное количество клеток с различным иммунофенотипом в периферической крови определяли с помощью метода проточной цитометрии в отделе радиационной биохимии (лаборатория пострадиационного
152 восстановления) ФГБУ МРНЦ Минзрава России. Окрашивание образцов крови проводили по стандартной методике с добавлением комбинаций моноклональных антител и последующим лизированием эритроцитов. Исследование проводили с помощью проточного цитофлуориметра FACS Vantage (Becton Dickinson Immunocytometry Systems - BDIS, USA). Для идентификации CD34+ гемопоэтических клеток применялся алгоритм, наиболее часто используемых в современной практике, т.н. протокол Procount, предложенный одним из ведущих мировых производителей проточных цитометров и реагентов - Becton Dickinson Immunocytometry Systems, США. Метод позволяет выявлять CD34+ клетки с высокой плотностью этого маркера - CD34high и одновременной слабой экспрессией общелейкоцитарного маркера CD45 (CD451ow) [83]. Обработку данных начинали с выделения региона лимфоцитов по показателям светорассеяния. Далее выделяли второй регион, в который попадают гранулоциты и моноциты, для их удаления из анализа. Затем анализировали клетки из первого региона по прямому светорассеянию и окрашиванию ДНК-связывающим красителем - Хехст 33342, что позволило исключить дебрис и безъядерные клетки (эритроциты, конгломераты тромбоцитов) из анализа. Стволовые гемопоэтические клетки выявляли по высокой экспрессии CD34 и низкой экспрессии CD45 (регион R4). На рис. 39 представлено выделение клеток с иммунофенотипом CD34highCD451ow (регион R4) по протоколу Procount. Частоту стволовых гемопоэтических клеток рассчитывали путем деления количества клеток с иммунофенотипом CD34hlghCD45low (число клеток в R4) на число клеток лимфоидной популяции. Количество CD34+ гемопоэтических стволовых клеток вычисляли путем умножения полученной частоты на количество лимфоцитов в периферической крови.
