Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние вопроса по диагностики и лечению тимом (обзор литературы). стр. 11
1.1 Классификация опухолей вилочковой железы (гистологическая, TNM). стр. 11
1.2 Лучевые методы исследования в дифференциальной диагностики тимомы. стр.19
1.3 Лечение тимом (хирургическое, лучевое, лекарственное,комплексное и комбинированное). стр.23
1.3.1 Хирургическое лечение. стр.23
1.3.2 Лучевая терапия, химиотерапия, комплексное и комбинированное лечение. стр.26
1.3.3 Лечение больных тимомой с миастеническим синдромом стр.32
Глава 2. Материалы и методы исследования . стр.36
2.1 Общая характеристика клинических наблюдений стр.36
2.2 Методы обследования больных с тимомами стр.47
2.3 Методы лечение больных с тимомами стр.
2.3.2 Лучевой метод лечения стр.69
2.3.3 Лекарственный метод лечения стр.69
2.3.4 Комбинированный и комплексный метод лечения стр.70
Глава. 3 Результаты лечения тимом стр.71
3.1. Непосредственные результаты хирургического лечения. стр.71
3.2 Лечение больных с миастенией . стр.78
3.3 Дистанционная лучевая терапия у больных с тимомой. стр.83
3.4 Химиотерапевтическое лечение. стр.84
Глава 4. Современные подходы к прогнозу заболевания . стр.87
4.1 Прогностический коэффициент для тимом . стр.87
Глава 5 Отдаленные результаты лечения тимом стр.94
Заключение и обсуждение материалов исследования стр. 108
Выводы стр.116
Практические рекомендации стр. 117
Список литературы
- Лечение тимом (хирургическое, лучевое, лекарственное,комплексное и комбинированное).
- Методы лечение больных с тимомами
- Лечение больных с миастенией
- Прогностический коэффициент для тимом
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Тимомы относятся к наиболее частым новообразованиям средостения и встречаются среди них в 10-20%.Однако, в целом, они относятся к редким опухолям человека, так как составляют менее 1% от всей онкологической патологии. Заболевание отмечается в основном в возрасте 40-60 лет, одинаково часто у мужчин и женщин (Вишневский А.А., 1977; Вахидов В.В., 1992; Трахтенберг А.Х., 2000; Харченко В.П., 1998; Laurent K., 1998). Разделение тимом на доброкачественные и злокачественные в определенной степени условно, а гистологическая характеристика для этого нередко является недостаточной, поскольку морфологические и клинические данные часто не коррелируют между собой. Тем не менее, выделение злокачественных тимом необходимо с точки зрения оптимизации лечебной тактики, определения прогноза заболевания. По мнению многих авторов (О.А. Ленцнер, 1979; Castleman В., 1955; Mary Н., 1974) к злокачественным тимомам относят опухоли, характеризующиеся хотя бы одним из следующих признаков: инфильтративный рост, наличие метастазов, морфологическая незрелость клеточных элементов. По сути, злокачественные тимомы являются высокодифференцированным раком вилочковой железы, однако, исторически, учитывая двухкомпонентность опухолей тимуса и не всегда выраженную атипию эпителиальных клеток, сохранено название тимома [Галил-Оглы Г.А., 1993;WHO 2004]. Клинические проявления тимом зависят от их эндокринной активности, характера роста и размеров. Неинвазивные тимомы в основном бессимптомны. При гормональноактивных тимомах наиболее характерна генерализованная миастения. Остаются открытыми вопросы, касающиеся прогностической ценности классификации тимом по версии ВОЗ в отношении выбора различных терапевтический моделей например неоадъювантной терапии, а также, как классификация ВОЗ должна применяться в клинических условиях.
Для первичной и дифференциальной диагностики заболеваний средостения используется ряд как основных, так и дополнительных методик: многопроекционная рентгеноскопия и рентгенография, многопроекционная томография, компьютерную томографию, ангиография, лимфография, пункционная биопсия под рентгенологическим контролем.
Обилие применяемых диагностических методов, отсутствие их четкой систематизации, порой противоречивость мнений различных авторов об их эффективности, отсутствие рациональной лечебной тактики и последовательности применения различных методов лечения позволили нам сформировать цель и задачи исследования:
Цель исследования:
Улучшение результатов диагностики и лечения тимом.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинического проявления опухолей вилочковой железы и их влияние на отдаленные результаты лечения.
-
Изучить гистологическое строение и стадии опухоли, характер её агрессивности по отношению к окружающим тканями и влияние этих факторов на клинические проявления заболевания.
-
Оценить эффективность различных методов лучевой диагностики опухоли вилочковой железы.
-
Определить клинико-морфологические критерии для выбора тактики лечения.
-
Определить влияние таких факторов, как: пол, возраст, размер опухоли, гистологический тип, стадия на прогноз течения заболевания.
-
Разработать прогностический коэффициент для выбора оптимальной тактики хирургического, комбинированного и комплексного лечения тимом.
Научная новизна.
-
Определено, что тимомы в основной массе протекают бессимптомно, а ранние клинические проявления в виде кашля, боли за грудиной, отека верхних конечностей и лица являются свидетельством распространенности опухоли со смещением или прорастанием соседних органов средостения.
-
Установлено, что миастения не влияет на течение заболевания и отдаленные результаты лечения тимом.
-
Выявлено, что гистологические типы тимом А, АВ, В1 имеют преимущественно доброкачественное течение, не отличаются друг от друга по общей и безрицидивной выживаемости и могут быть объединены в одну группу.
-
Оценены разрешающие способности лучевых методов диагностики, выработан алгоритм их применения.
-
По оценке таких факторов, как пол, возраст и размер опухоли установлено, что мужчины моложе 40 лет, имеющие размер опухоли более 14 см в наибольшем измерении, относятся к группе повышенного риска.
-
Разработан индивидуальный прогностический коэффициент для выбора тактики адъювантного лечения тимом после проведенного на I этапе хирургического лечения.
Практическая значимость.
Полученные результаты исследования позволяют определить оптимальную диагностическую и лечебную тактику у больных с тимомой с учетом современных принципов онкологии.
Внедрение в практику диагностического алгоритма и прогностического коэффициента позволит оптимизировать применение лучевых методов диагностики, сократить сроки обследования и повысить радикальность лечения.
Оценка совокупности таких факторов, как пол, возраст и размер опухоли имеет прогностическое значение в выявлении групп повышенного риска среди мужчин по сравнению с женщинами.
Положения, выносимые на защиту.
-
Прогностические значимыми факторами течения заболевания являются гистологический тип тимомы, стадия заболевания, а так же совокупность таких факторов, как пол, возраст, размер опухоли.
-
Применение балльной системы индивидуального прогнозирования течения заболевания способствует оптимизации лечебной тактики больных тимомой.
Апробация диссертации.
Материалы работы представлены на IV региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной клинической онкологии». Томск 11-15 мая 2011. Научно практической конференции ФГБУ РНЦРР 07.03.2011г. Апробация работы состоялась 11 июля 2011 года на научно практической конференции ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития Росси.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 научных работы, из них 3 статьи в центральных медицинских журналах, рекомендованных ВАК.
Структура диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами, 2 гистограммами, 13 рисунками, 21 графиком. Список литературы содержит 162 источника, из них 42 отечественные и 120 иностранные публикаций.
Лечение тимом (хирургическое, лучевое, лекарственное,комплексное и комбинированное).
В настоящее время термин тимома относится только к опухолям, развивающимся из эпителия паренхимы вилочковой железы [13, 20, 54, 149]. Все многообразие опухолей вилочковой железы подразделяется на две большие группы: органоспецифические — гистогенез которых связан с ее эпителиальным компонентом (тимома, рак тимуса); органонеспецифические — гистогенез не связан с эпителиальным компонентом (карциноиды, герминогенные опухоли, лимфомы, мягкотканые опухоли, гиперплазия и кисты вилочковой железы) [14, 47, 109, 116]. Отличить тимомы и рак тимуса от органонеспецифических опухолей на светооптическом уровне в ряде случаев чрезвычайно сложно, и необходимо использовать иммуноморфологические и электронно микроскопические методы исследования [12, 36, 83, 115]. Доброкачественная тимома, микроскопически не имеет каких-либо существенных отличий от обычного строения вилочковой железы. Гистологически представляет собой типичную вилочковую железу, местами с большими дольками, различным соотношением коркового и мозгового вещества, признаками некоторого структурного атипизма. Крупные размеры ее и соответствующие клинические проявления свидетельствует о том, что это опухоль [11]. Данные о гистологическом строении вилочковой железы в норме и при тимоме подробно изложены в отечественной и зарубежной литературе [22, 40, 43, 44, 45]. Основным признаком злокачественной тимомы, кроме метастазирования, является степень инвазии в капсулу и окружающие ткани. При отсутствии инфильтративного роста тимому следует считать доброкачественной, что не исключает, однако, рецидивов опухоли [38, 39]. Опухоли с выраженной атипией эпителиальных клеток и инвазивным ростом расцениваются как рак вилочковои железы [12, 14, 109, 112]. В то же время в группу рака вилочковои железы включают злокачественные опухоли из эпителия, без признаков органной специфичности, содержащие лимфоциты или без них, например, варианты плоскоклеточного рака, аденокарциномы, недифференцированного рака и др. Они метастазируют в лимфатические узлы, легкие, печень, кости, надпочечники, головной мозг. Это крайне редкие опухоли, лишь в единичных случаях сочетающиеся с аутоиммунными заболеваниями [106, 108, 136, 138]. Гистологические варианты (цитоархитектоника) тимом определяются соотношением эпителиальных и лимфоидных компонентов вилочковои железы. Лимфоциты, постоянно выявляемые в тимомах, не являются собственно элементами опухоли, однако выраженную лимфоидную инфильтрацию тимомы считают благоприятным прогностическим признаком. В качестве основных критериев выделения вариантов тимом в большинстве классификаций используют степень лимфоидной инфильтрации опухоли и морфологию эпителиальных клеток. Во многих таких классификациях под разными названиями выделяют три основных варианта опухолей: лимфоидный, лимфоэпителиальный и эпителиальный (Bernatz Р. et al., 1961; Levine G., Rosai J., 1978; Besznyak et al., 1984) [40, 76, 128]. Однако такие классификации оказались неконструктивными в связи с широкой вариабельностью строения тимом, причем нередко в пределах одной опухоли, и отсутствием корреляции с клиникой и прогнозом [64, 79, 84]. Трудности прогнозирования злокачественных тимом привели ряд авторов к предложению различать их в зависимости от степени инвазии в капсулу и окружающие структуры грудной полости, что хорошо коррелирует с прогнозом [39, 68, 125, 126]. Более перспективными оказались классификации, предложенные (I.Besznuk et al., 1984; М. Marino, Н. Muller-Hermelink., 1985; Г.А. Галил-Оглы и соавт., 1988; I.Cohen et al., 1988; М. Kornsten et al., 1988; M. Wick, J. Rosai., 1990; Г. А. Галил-Оглы, Д.С. Саркисов, 1993.) [ 12, 101, 104, 109].
Методы лечение больных с тимомами
Важно отметить, что лечение миастении в настоящее время представляет собой комплекс различных мероприятий, применяемых в определенных комбинациях и последовательности в зависимости от эффективности предыдущих. Wu Tao et al. (2003) представили клинический анализ данных о 124 больных миастенией, связанной с наличием тимомы. В зависимости от размеров опухоли выполняли либо радикальную тимэктомию, либо резекцию, или только биопсию. 79 больным проводили кортикостероидную терапию, 59 — лучевую терапию. Пяти больным с рефрактерным миастеническим кризисом проводили химиотерапию циклофосфамидом, а 4 больных с метастазами тимомы получали комбинированную химиотерапию. Пациенты наблюдались от 1 до 16 лет. Показатель эффективности лечения 72,6% [17]. Основной задачей предоперационной подготовки считается максимальная компенсация миастенического статуса, что достигается применением комплексной терапии, включающей антихолинэстеразные препараты (АХЭП), кортикостероиды, инфузионную терапию, плазмоферез [1, 53]. Наиболее критическим сроком в раннем послеоперационном периоде являются 2-4-е сутки, в течение которых у большинства пациентов выявляется ухудшение миастенического статуса. При этом особенно опасны нарушения дыхания и глотания. По данным Ветшева П.С. (2003), в связи с развитием острой дыхательной недостаточности у 36,2% больных была проведена искусственная вентиляция легких (ИВЛ) продолжительностью от нескольких часов до 27 суток. Наложение трахеостомы потребовалось у 47,8% оперированных больных с опухолевым поражением тимуса, что также чаще, чем при неопухолевых изменениях вилочковой железы. (13,9%; р 0,05). Грозным осложнением в послеоперационном периоде является миастенический или холинэргический криз (4,8%).
Послеоперационная летальность в случае опухолевого поражения в целом составила 5,1% [8]. П.С. Ветшев. и соавт. (2003) в клинике факультетской хирургии ММА им. И.М. Сеченова накопили самый большой в стране опыт хирургического лечения больных генерализованной миастенией, насчитывающий 2977 наблюдений, у 386 (13%) пациентов были выполнены операции по поводу опухолевого поражения вилочковой железы. Органоспецифические опухоли (тимомы) диагностированы у 370 (95,95) из них. Тимомтимэктомия выполнена 317 больным, в том числе 117 (36,9%) — расширенная. Отмечены следующие виды тимом: тип А — 2,1%, тип В — 88,3%, тип АВ — 9,6%. Отдаленные результаты оказались хуже при тимомах типа В и значительно лучше при тимомах А и АВ. Прогноз достоверно ухудшался при тяжелой степени миастении и длительности анамнеза более 2 лет. В целом 3-, 5- и 10- летняя выживаемость составила соответственно 84,9, 71,9 и 54,2% и была наиболее низкой при тимоме ВЗ [2]. Известно, что прогноз хирургического лечения тимом у больных миастенией во многом определяется тяжестью заболевания, размером опухоли, степенью ее инвазии в соседние анатомические структуры, наличием метастазов [4, 47, 64, 74, 104]. De Assis Jose Lamartine et al. (1999) обобщили результаты наблюдений на 1100 больных с Myasthenia gravis. У (10%) из них отмечалось сочетание миастении с тимомой. 58% больных мужского пола, в основном старше 40 лет. Из них у 85% больных выполнена тимэктомия; у 63% обнаружены доброкачественные тимомы. В случае больших инвазивных опухолей применяли химиолучевую терапию. Больные прослежены на протяжении 2 18 лет. Оптимальные результаты лечения достигнуты при своевременной хирургической операции в более молодом возрасте [74]. По мнению ряда авторов, миастения на прогноз тимом не влияет [86, 105, 114]. Таким образом, опухоли тимуса объединяют гетерогенную группу доброкачественных и злокачественных, органоспецифических и органонеспецифических новообразований. Для тимом наиболее перспективными в плане корреляции с прогнозом хирургического лечения и клиническим течением являются современные классификации. В настоящее время основными факторами прогноза лечения злокачественных тимом являются распространенность опухоли (прежде всего степень инвазии), гистологическое строение. Однако даже на этом начальном этапе прогностического анализа встречаются разночтения и трудности. Безусловно, наиболее надежным методом лечения злокачественных тимом является своевременно выполненная радикальная операция в сочетании с лучевой и химиотерапией. Однако выживаемость этих больных остается малоудовлетворительной. Разнообразие новообразований вилочковой железы, представленных широким спектром различных по гистогенезу и клиническому течению опухолей, диктует необходимость индивидуального подхода к диагностике и лечению больных в каждом конкретном случае. Поэтому поиски современных путей оптимизации лечебной тактики и совершенствование прогнозирования течения злокачественных тимом остаются на сегодняшний день актуальной задачей.
Лечение больных с миастенией
Ультразвуковое изображение применялось при пункционных биопсиях с целью морфологического подтверждения первичного заболевания и при рецидивах процесса. Преимуществом данного метода является: контроль траектории иглы в режиме реального времени и возможностью её коррекции; визуализация сосудов средостения, позволяющая избежать ятрогенного кровотечения во время манипуляции.
Современные ультразвуковые аппараты с высокой чувствительностью датчиков позволяет регистрировать скорости кровотока до 0,01 м\с, что позволяет изучать паренхиматозный кровоток и дифференцировать образования средостения от сосудистых структур.
УЗИ дает существенную дополнительную информацию о макроструктуре опухоли средостения, особенно её кистозно-солидном строении, в ряде случаев позволяет выявить внутригрудные метастазы. При УЗИ у 11 (11,1%) больных получена информация о локорегионарной распространенности опухолевого процесса, состоянии внутригрудных лимфатических узлов, их взаимоотношении со структурами средостения особенно с крупными сосудами, установлено наличие инфильтрации. У 7 пациентов произведена прицельная трансторакальная пункция опухоли и морфологически верифицирован диагноз. У 3 больных своевременно диагностирован рецидив тимомы. Чувствительность, специфичность и общая точность УЗИ может быть оценена как 83,3%, 98,7% и 94,6%. К недостаткам метода относится невозможность оценить реальные размеры опухоли из-за перекрытия её, как правило, легочными полями. При небольших размерах опухоли, её локализации за костными структурами — образование может не выявляться при УЗИ.
В настоящий момент ведущим высокоэффективным методом диагностики тимом является рентгеновская компьютерная томография. РКТ позволяет определить прорастание опухоли в окружающие ткани. Задачей РКТ-иследования была следующей — уточнение характера и локализация патологического процесса, протяженность и распространенность его, а в случаях метастазирования оценка состояния других органов. Метод имеет несомненные преимущества перед рентгенологическим исследованием как в топической, так и в дифференциальной диагностики тимом.
Свое место занимает в РКТ методика искусственного усиления изображения внутривенного контрастирования с использованием рентгеноконтрастных средств (Ультравист 370, Оптирей 350), что повышает денситометрическую разницу между различными тканями и улучшает разрешающую способность.
Если у больных ранее РКТ не выполнялось, то исследование проводилось по стандартной программе сканирование начиналось с С 7 шеи и заканчивалось на уровне диафрагмы, с толщиной среза и шагом стола томографа 2-5 мм, что предоставляло достаточные возможности для анализа органов средостения, легочного рисунка, изменений плевры, распознаваний небольших очаговых инфильтраций, изменений л/у, не выявленных на обычных рентгенограммах.
У лиц молодого возраста вилочковая железа часто прилежала к восходящему отделу дуги аорты. Так как железа заключена в плотную соединительнотканную капсулу, то очертания ее в норме четкие, хотя могут быть и неровными. Плотность вилочковой железы у лиц до 20 лет соответствовала плотности крови в крупных сосудах средостения (+30-40 ед.Ни). В зрелом и пожилом возрасте, когда наблюдается процесс жировой инволюции вилочковой железы, который приводил к снижению показателей до отрицательных значений, тогда различить остатки железы было не возможно.
Оценка состояния паренхиматозных органов и плотность патологических очагов проводилась методом компьютерной денситометрии. В отдельных случаях для получения дополнительных сведений, денситометрия осуществлялась по программе «Профиль» (реконструкция изображения), которая способствовала определению вертикальных размеров органов и образования.
При анализе РКТ новообразований средостения использовали КТ изображения легких и средостения в норме, с выделением 10 уровней. Особое внимание уделяли структуре и плотности клетчатки средостения. Усиление КТ изображения проводилось по общепринятой методике путем внутривенного введения 40 мл 76% верографина, тразографа или урографина.
При РКТ исследовании с применением методики внутривенного контрастирования учитывали, что степень повышения контрастности сосудов находится в прямой зависимости от скорости введения контрастного вещества.
При диагностике кистозных образований применяли так называемую полипозиционную компьютерную томографию, включающую последовательное сканирование в различных положениях больного, что позволило установить смещаемость патологического образования, изменение его размеров и формы.
У 21,1% (8 из 38) больных КТ-диагноз был сформулирован как опухоль средостения. По нашим данным, тимомы чаще всего локализовались в передне-верхнем средостении (20), но при больших размерах занимали и средний (11), а иногда нижний отделы переднего средостения (2).
Прогностический коэффициент для тимом
Т. Kataria et al. (2006) считают, что при инвазивном опухолевом процессе у больных в хорошем общем состоянии использование комбинированной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией имеет преимущество перед лучевой терапией. [81]
В нашем исследовании химиотерапия применялась у 39 (42.8%) больных, что было обусловлено стадией заболевания и гистологическим типом тимомы.
В комплексном лечение 4(10,2%) пациентам, химиотерапия проводилась по следующей схеме: САР ( 1 д. Цисплатин 50 мг/м2 в\в кап, 1 д. Доксорубицин 50 мг/м2 в\в кап, 1 д. Циклофосфамид 500 мг/м2 в\в кап) интервал между курсами 3 недели, под контролем гематологических показателей, ЭКГ, уровня мочевины и креатенина.
При комбинированном лечение у 5(12.8%) пациентов химиотерапия проводилась по схеме: VIP (1 д. Этопозид 75мг/м2 в\в кап., 1-4 д. Ифосфамид 1.2г/м2 в\в кап., 1-4 д. Цисплатин 20мг/м2 в\в кап.). Курсы XT проводились каждые 3 недели. 9(23%) — больным проведено лечение по схемам САР с преднизолоном (1 д. Циклофосфамид 500мг/м2 в\в кап., 1-3 д. Цисплатин 30мг/м2 в\в кап., 1-3 д. Доксорубицин 20мг/м2 в\в постоянная инфузия 24 ч., 1-5 д. Преднизолон ЮОмг/день в\м.). 12(30,7%) - больным проведено лечение по схеме: ADOC (1 д. Цисплатин 50мг/м2 в\в кап., 1 д. Доксорубицин 40мг/м2 в\в кап., 3 д. Винкристин 0,6мг/м2 в\в кап., 4 д. Циклофосфамид 700мг/м2 в\в кап.) интервал между курсами 4 недели. 1(2,5%) больному проведено лечение по схеме: ЕР (1 д. Цисплатин 80 мг/м2 в\в кап., 1-3 д. Этопозид 120 мг/м2/д. в\в кап.). При паллиативном лечение которое проведено 8 больным применялись следующие схемы ПХТ ADOC, ЕР, VIP. Курсы химиотерапии проводились через 3 недели, с контролем ЭКГ, гематологических показателей, контролем мочевины и креатенина.
При проведение XT пациенты предъявляли жалобы на тошноту, рвоту, слабость, головокружение, что требовало дополнительных консервативных мероприятий, для купирования тошноты и рвоты применялись препараты из группы — метоклопрамид в сочетании с кортикостероидами, а так же препараты обладающие специфическим противорвотными свойствами при использовании цитостатиков из группы — сетроны. Осложнения при проведение XT со стороны кроветворной системы развилось у 6 больных (анемия у 1 больного, лейкоцитопения у 4 больных, тромбоцитопения у 1 больного), что потребовало назначения в промежутках между курсами препаратов (колония стимулирующий фактор), со стороны ЦНС у 3 больных, что не потребовало дополнительного лечения препаратами группы В, глутаминовая кислота, прозерин. Жалобы на аллопецию, миалгию, повышения или понижения уровня АД, диарею либо на сочетание симптомов предъявляли до 90% больных. Всем пациентам проводилась консервативная симптоматическая терапия с целью купирования побочных эффектов при проведении курса ПХТ, а так же для поддержания гомеостаза организма.
Таким образом, проанализировав данные результаты хирургического лечения, а также результату лучевой и химиотерапии, комбинированных и комплексного методов лечения с уверенностью можно сказать — хирургическое удаление опухоли на данном этапе развития лучевых методов и лекарственной терапии остается приоритетным и необходимым. Расширяя возможности для проведения радикальной лучевой терапии путем уменьшения объема первичной опухоли, улучшая
