Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА1. Современная ультразвуковая диагностика хромосомных аномалий плода и врожденных пороков развития в первом триместре (обзор литературы)
1.1.Ультразвуковые маркеры хромосомных аномалий 11
1.1.1.Толщина воротникового пространства .11
1.1.2. Измерение длины костей носа 13
1.1.3.Кровоток в венозном протоке .15
1.1.4 Трикуспидальная регургитация .17
1.2 Печеночная артерия плода, особенности топографической анатомии, изменения кровотока при патологических состояниях плода .18
1.2.1. Топографическая анатомия артерий печени и типы отхождений общей печеночной артерии 19
1.2.2 Изменения кровотока в печеночной артерии плода при патологических состояниях плода 22
1.3. Врожденные пороки развития плода, ассоциированные с эхографическими маркерами хромосомных аномалий 24
ГЛАВА 2. Методы исследования. клиническая характеристика обследованных беременных 28
2.1.Методика измерения основных эхографических маркеров ХА плода 29
2.1.1.Методика измерения толщины воротникового пространства 29
2.1.2. Методика измерения длины костей носа 30
2.1.3. Методика измерения кровотока в венозном протоке .31
2.1.4.Методика оценки трикуспидальной регургитации 32
2.2.Методика оценки кровотока в печеночной артерии плода 33
2.3 Клиническая характеристика пациентов 37
ГЛАВА 3.Результаты собственных исследований 41
3.1 Группа низкого риска. 41
3.1.1 Оценка значимости основных маркеров ХА в группе (низкого риска) 41
3.1.2. Возможность эхографической визуализации печеночной артерии в первом триместре беременности 44
3.1.3. Измерение показателей кровотока в па в группе низкого риска. Нормативные процентильные кривые, таблицы .46
3.2. Группа хромосомных аномалий плода 51
3.2.1 Показатели кровотока в печеночной артерии плода при хромосомных аномалиях 57
3.3. Группа врожденных пороков развития плода 61
3.3.1. Изменения в печеночной артерии плода при врожденных пороках
развития плода 65
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 66
Выводы 74
Практические рекомендации 74
Список сокращений 76
Список литературы .77
- Измерение длины костей носа
- Методика измерения длины костей носа
- Оценка значимости основных маркеров ХА в группе (низкого риска)
- Показатели кровотока в печеночной артерии плода при хромосомных аномалиях
Измерение длины костей носа
Толщина воротникового пространства - это максимальная величина эхонегативного участка между кожей плода и мягкими тканями, окружающими шейный отдел позвоночника полученная при средне-сагитальном сканировании.
Это преходящий эхографический феномен, определяется только в конце первого триместра беременности, а после 14 недель, как правило, не идентифицируется.
По данным российских исследователей ХА обнаруживаются в среднем у каждого третьего плода с расширением ТВП [4].
В мире проведено несколько мультицентровых исследований, которые проанализировали эффективность внедрения ультразвукового скрининга по ТВП в рутинную практику. В этих исследованиях были получены важные данные. Во-первых, измерение ТВП может быть успешно проведено в 99% случаев. Во-вторых, исследования отличались по частоте выявляемости хромосомной патологии плода, что было связано с наличием существенных различий в возрасте женщин, вошедших в анализ, и использования разных величин критического значения ТВП. В-третьих, объединенные исследования, в которые вошли более 200000 беременных женщин, имевших в совокупности более 900 плодов с трисомией 21, показали, что скрининг с измерением ТВП при уровне ложноположительных результатов 5% позволяет выявить около 75% плодов синдрома Дауна. А при частоте ложноположительных результатов 1% только 60% плодов, имеющих трисомию 21 или другие основные хромосомные аномалии [20].
По данным большинства российских специалистов расширение воротникового пространства является также одним из самых значимых пренатальных эхографических маркеров ХА, особенно при синдроме Дауна, который может быть обнаружен при изолированном использовании маркера в 70% случаев. При комбинированном использовании данного маркера с оценкой возраста беременной и данных биохимического скрининга чувствительность пренатальной диагностики синдрома Дауна составляет 90 % и выше [6].
Расширение ТВП отмечается также и при врожденных пороках развития плода, которые выявляются в среднем у 15% плодов с расширенным воротниковым пространством и нормальным кариотипом [4].
В ходе исследований, проведенных Н.А. Алтынник и соавт. в 2012 году [1] было установлено, что оценка воротникового пространства оказалась возможной у 100% плодов. Прямо пропорционально значение ТВП зависело от копчико-теменного размера. Верхней границей нормы был установлен 95-й процентиль, который составил 2,3 мм при копчико-теменном размере от 45 до 50 мм и 2,45 мм – при КТР от 80 до 84 мм [1].
Следует подчеркнуть, что частота обнаружения ХА возрастает при расширении толщины воротникового пространства (РВП). Самой частой хромосомной патологией при РВП является синдром Дауна - 50%. На синдром Эдвардса и Патау приходится 25 % всех ХА, в 10% встречается синдром Тернера, триплоидии встречаются в 5% всех ХА. В оставшихся 10% регистрируются другие виды хромосомной патологии [14].
В 1866 году Лэнгдон Даун отметил, что характерной чертой пациентов при трисомии 21 является маленький нос. Кости носа плода могут быть визуализированы при помощи ультразвукового исследования с 11 недель беременности [38].
Согласно результатам большинства проведенных исследований, частота выявления гипоплазии/аплазия носовых костей в 11-14 недель беременности наблюдается менее чем у 1% плодов. В исследовании М.В.Медведева, Н.А. Алтынник она составила 0.6% случаев [17]. В работе S. Cicero и соавт. [36] для уменьшения ложноположительных результатов предлагалось включить исследование длины носовых костей дополнительным маркером скрининга в 11-14 недель беременности. Оценивались: возраст матери, ТВП плода и наличие или отсутствие носовой кости. Профиль плода был успешно изучен во всех случаях. Носовая кость не определялась у 73% плодов с трисомией 21, и в трех случаях (0,5%) у плодов с нормальным кариотипом. В скрининге трисомии 21, с помощью комбинации возраста матери и измерения ТВП, и при включении дополнительного маркера - исследование длины НК (на наличие или отсутствие носовой кости), чувствительность комбинированного скрининга увеличивалась до 85%, а процент ложноположительных результатов снижался до 1%.
S. Cicero и соавт. [37] показали связь отсутствия визуализации НК с синдромом Дауна. В группе с нормальным кариотипом длина носовой кости у плодов значительно увеличилась в зависимости от увеличения копчико-теменного размера (КТР) в среднем от 1,3 мм при КТР 45 мм до 2,1 мм при КТР 84 мм. В 68,4% случаев трисомий 21, носовая кость не визуализировалась. В остальных случаях прирост длины НК с ростом КТР существенно не отличался от плодов с нормальным кариотипом. Кроме того, не было выявлено никаких существенных отличий длины носовой кости у плодов с нормальным кариотипом и у плодов с другими хромосомными дефектами.
В работах российских авторов также было доказано, что оценка костей носа плода является достаточно информативным маркером ХА. Согласно исследованиям, гипоплазия/отсутствие изображение носовых костей регистрируется у 43-80% плодов с синдромом Дауна [15]. В 2003 году S. Cicero и соавт. [38] доказали, что длина носовой кости является очень чувствительным и специфичным для трисомии 21 вне зависимости от этнического происхождения беременной. В их исследованиях был сделан вывод, что отсутствие визуализации носовой кости является достоверным признаком в диагностике синдрома Дауна, относительно достоверным при диагностике синдрома Эдвардса и мало достоверным при трисомии 13, синдроме Тернера и других хромосомных аномалиях [38].
В своей работе Н.А. Алтынник, М.В. Медведев [3] показали наличие прямо пропорциональной зависимости между сроком беременности и длиной носовых костей у плода. Согласно результатам, численные значения длины носовых костей плода увеличиваются на протяжении I триместра беременности, составляя в среднем 1,75 мм при копчико-теменном размере от 45 до 50 мм, и 3,02 – от 80 до 84 мм. В работе были представлены новые номограммы длины носовых костей в зависимости от КТР, где нижней границей нормы был выявлен 5-й процентиль, который составил 1.35 мм при копчико-теменном размере от 45 до 50 мм и 2,5 мм – при КТР от 81 до 84 мм. Было доказано, что при использовании новых разработанных нормативов чувствительность оценки длины носовых костей в отношении синдрома Дауна увеличилась и составила – 67,6%.
Методика измерения длины костей носа
У плодов с задержкой роста во втором и третьем триместре беременности было отмечено увеличение скорости кровотока в общей печеночной артерии. Авторы работ связали это увеличение скорости с перераспределением циркуляции крови, идущей к печени. Причем увеличение скорости проходило пропорционально увеличению степени гипоксемии [42,43,56]. В послеродовом периоде данный механизм артериального буфера наблюдается при условиях уменьшения кровотока в портальной вене, возникающем при анемии, гиповолемии или циррозе печени [48,59,60]. В первом триместре, учитывая незначительные размеры сосудов, общую печеночную артерию предложено в дальнейшем обозначать как печеночная артерия плода.
C.M. Bilardo и соавт. [28] одними из первых опубликовали исследование, целью которого было изучение показателей кровотока в печеночной артерии у 59 плодов в первом триместре беременности. В 34 случаях обнаружения расширения воротникового пространства произведено кариотипирование, которое выявило хромосомные аномалии у 16 плодов. Трисомия 21 обнаружена в 12 случаях, трисомия 18 в 3, аномалия половых хромосом в 1. Две беременности были прерваны в связи с аномалиями развития плода. У 3 плодов патология установлена после рождения - синдром Нунан, неопределенный генетический синдром и порок сердца. Остальные 13 плодов с увеличенной толщиной воротникового пространства и 25 плодов с нормальной ТВП родились без патологии. Пульсационный индекс в печеночной артерии значительно снижался при увеличении ТВП и изменении ПИ в венозном протоке. Средняя величина ПИ в ПА у плодов с хромосомными аномалиями (1,60) и неблагоприятным исходом (1,66) была значительно ниже, чем в контрольной группе (ПИ =2,03). Были сделаны выводы, что низкое сопротивление кровотока в печеночной артерии в первом триместре может рассматриваться как признак неблагоприятного беременности [28].
Врожденные пороки развития, ассоциированные с эхографическими маркерами хромосомных аномалий плода
В первом триместре возможно при помощи ультразвукового исследования можно выявить широкий спектр крупных пороков развития плода. Расширение ТВП наблюдается при таких пороках развития как омфалоцеле, мегацистис, кистозные гигромы, грубые пороки сердца, скелетные дисплазии, аномалии стебля. При сочетании данных пороков с маркерами ХА рекомендовано кариотипирование. В то же время при некоторых крупных врожденных пороках развития толщина воротникового пространства бывает нормальной: гастрошизис, акрания, голопрозэнцефалия, спинномозговая грыжа. Обозначим основные ВПР.
Омфалоцеле – результат невозвращения органов брюшной полости из амниотической полости через пупочное кольцо. В 11–14 недель беременности частота встречаемости омфалоцеле составляет около 1 на 1000, что в 4 раза превышает таковую у новорожденных. Частота хромосомных аномалий, в первую очередь трисомии 18, составляет в этот период 60% по сравнению с 30% во втором триместре и 15% у новорожденных. Частота внутриутробной гибели плода при омфалоцеле и нормальном кариотипе не отличается от таковой при отсутствии омфалоцеле. Таким образом, частота встречаемости омфалоцеле и риск наличия у плода хромосомной патологии при этом состоянии также увеличивается с возрастом матери и снижается при увеличении срока беременности [76]. При небольших размерах омфалоцеле с наличием в грыжевом мешке только петель кишечника риск ХА значительно выше, чем при омфалоцеле, в состав содержимого которого входит печень. По данным Е.В. Юдиной частота ХА в группе, где содержимым грыжевого мешка были только петли кишечника, составила 50%, а в группе, где печень входила в состав грыжевого содержимого, только 19 % [24].
Мегацистис у плода в первом триместре беременности определяется как увеличение продольного размера мочевого пузыря более 7 мм и выявляется с частотой 1 на 1500 беременностей. При увеличении продольного размера мочевого пузыря от 7 до 15 мм у 20% плодов выявляются хромосомные заболевания, главным образом, трисомии 13 и 18, в группе плодов при нормальном кариотипе у 90% плодов происходит спонтанное разрешение мегацистиса [63]. Напротив, при размере мочевого пузыря более 15 мм хромосомные заболевания выявляются у 10% плодов, а в группе плодов при нормальном кариотипе мегацистис, как правило, является проявлением прогрессирующей обструктивной уропатии. Сочетание мегацистиса с увеличением ТВП плода наблюдается у 75% плодов при хромосомной патологии и у 30% плодов при нормальном кариотипе. При расчете индивидуального риска хромосомной патологии плода на основании возраста матери и ТВП наличие мегацистиса у плода повышает вероятность наличия трисомии 13 и 18 в 6,7 раза [20].
Кистозная гигрома шеи плода является аномалией лимфатической системы. Формирование кистозной гигромы шеи может быть объяснено нарушением соединения между лимфатической и венозной системами в месте их соединения на уровне внутренней яремной вены и грудного лимфатического протока. В результате этого нарушения возникает лимфостаз, который приводит к перерастяжению яремных лимфатических мешков и развитию характерной эхографической картины. Кистозная гигрома шеи является одним из наиболее часто встречаемых пороков развития плода в I триместре беременности. Так, по данным J. Byrne и соавт. [33], кистозная гигрома шеи выявлялась у спонтанных абортусов с частотой 1:200. Однако эта патология сопровождается высокой внутриутробной летальностью, и у новорожденных частота кистозной гигромы составляет 1,6 на 10 000 родов. В результате ультразвукового исследования 4807 плодов, проведенного М.А. Эсетовым [22,23] в сроки 10-14 недель беременности, были идентифицированы 32 (0,67%) случая кистозной гигромы шеи. Частота этой патологии в безвыборочном исследовании составила 0,4% (19 из 4774).
Оценка значимости основных маркеров ХА в группе (низкого риска)
Всего было обследовано 192 женщины в первом триместре беременности. Срок беременности определялся по первому дню последней менструации и в среднем составил 12 недель 3 дня. У всех пациенток оценивались маркеры ХА, анатомия плода по стандартным протоколам ультразвукового исследования в 1 триместре беременности. У плодов первой группы не было выявлено ультразвуковых маркеров ХА и ВПР. Оценка ТВП была произведена в 100% случаев. Значения ТВП колебались от 0,9 до 2,3 мм, в среднем составляя - 1,63 ± 0,32 мм. Значения ТВП увеличивались с увеличением КТР плода (рисунок 8)
Данная прямо пропорциональная зависимость ТВП от КТР плода соответствует ранее полученным данным при изучении данного признака [1]. Отклонения ТВП более 95 процентиля не были зарегистрированы. У трех плодов значения ТВП были на границе 95-процентиля, что составило 1,56%. Данные пациентки не были отнесены в группу риска, но наблюдались с повышенным интересом. В одном случае была диагностирована задержка внутриутробного роста плода, в двух остальных случаях роды прошли благоприятно, патологии у детей на первом месяце жизни обнаружено не было.
Длину носовой кости удалось измерить у 189 плодов, что составило 98,4%. В 3-х случаях неудачи в измерении были связаны с малым сроком беременности в 11 -12 недель, либо с неудобным положением плода. Длина НК находилась в пределах от 1,56 до 3 мм, среднее значение НК - 2,14 ± 0,32 мм. При увеличении срока беременности наблюдалось увеличение показателей длины НК, что согласуется с предыдущим исследованиям данного ультразвукового маркера [3] (рисунок 9).
Кровоток в венозном протоке был оценен в 96% случаях, при этом мы получили нормальные кривые кровотока ВП со средним значением ПИ - 1,18 ±0,1 (от 0,94 до 1,43). В 4 % случаев не было получено изображения кровотока в венозном протоке, что может быть связано с аномалиями данной структуры или неправильным положением плода. Реверсная а-волна в кровотоке венозного протока не была зарегистрирована в группе низкого риска, однако, нулевые диастолические значения (ПИ венозного протока 1,43) а-волны были выявлены в 4 случаях (2%) группы низкого риска. У 2 плодов из группы низкого риска с нулевым диастолическим кровотоком в венозном протоке в дальнейшем была установлена задержка внутриутробного роста плода.
Что касается оценки трикуспидальной регургитации в группе низкого риска, это представило некоторую сложность. Причинами послужило длительность выполнения измерения, плохая визуализация четырехкамерного среза сердца в 11-12 недель беременности и неправильное положение плода. Воспроизводимость данного признака была 80%, а время, потраченное на исследование трикуспидальной регургитации, от 5 до 10 минут. В нашем исследовании в группе низкого риска не было выявлено трикуспидальной регургитации более 60см/с ни у одного из плодов. Значения колебались от 20 до 40см/с.
Учитывая наши данные по оценке основных УЗ маркеров ХА плода в группе низкого риска, можно сделать вывод о том, что высока значимость отклонений ТВП, кровотока венозного протока не только для прогноза ХА и ВПР плода, но и для диагностики задержки роста плода в последующем.
В группе низкого риска мы провели исследование печеночной артерии плода и показали возможность ее визуализации в сроке беременности 11-13 недель 6дней. Сложностями при нахождении ПА были: неправильное положение плода, маленькие размеры, периоды активного движения плода, аномальная топографическая анатомия ПА. Время, затраченное на поиск сосуда и исследование кровотока в нем, составило в среднем 7,5мин. В наших исследованиях типичное отхождение печеночной артерии от чревного ствола было диагностировано в 90% случаев (рисунок 10, 11).
Не типичное отхождение печеночной артерии: 1-Чревной ствол, 2- печеночная артерия, отходящая от аорты и добавочная печеночная артерия, 3-Венозный проток. Рисунок 13. Не типичное отхождение печеночной артерии: 1- печеночная артерия, отходящая самостоятельно от аорты, 2-Чревной ствол, 3-Венозный проток.
В ходе исследования нами была оптимизирована методика исследования кровотока в печеночной артерии. Для быстроты визуализации сосуда использовался энергетический Доплер или режим HD-Flow.
Диапазон скорости выстраивался в среднем 12-18 см/сек. Визуализация брюшного отдела аорты и чревного ствола лучше всего достигалась при косом положении плода на экране с приподнятым тазовым концом.
При получении сагиттального среза печеночная артерия будет первым сосудом, отходящим от чревного ствола в направлении к печени (к головному концу плода) под углом.
Окно интереса импульсного Доплера должно быть небольшим (0,5-1,0 мм), чтобы избежать наложения сигнала от соседних сосудов. Когда эти критерии удовлетворены, можно производить оценку характеристик кровотока в ПА.
Пульсационный индекс в ПА лучше измерять ручным способом трассировки контура сигнала. Желательно произвести оценку трех разных спектров кровотока с интервалами по времени. 3.1.3. Измерение показателей кровотока в печеночной артерии плода в группе низкого риска. Нормативные процентильные кривые, таблицы
Данные показатели кровотока были выбраны по причине того, что в ходе исследования у некоторых плодов кривые скоростей кровотока печеночной артерии имели нулевой диастолический компонент, в связи с чем, измерение индекса резистентности было не возможным. Поэтому было предложено измерение пульсационного индекса как угол независимого показателя. При оценке кривых кровотока печеночной артерии плода было замечено, что среди всех изменений скоростных характеристик наиболее показательно менялась именно пиковая систолическая скорость кровотока. ПССК в ПА варьировала у плодов с нормальным кариотипом и без врожденных пороков развития в 11-14 недель беременности от 5,7 до 17,8см/с, значения ПИ ПА колебались от 1,62 до 2,6 (таблица 4).
Показатели кровотока в печеночной артерии плода при хромосомных аномалиях
Для решения поставленных в диссертационной работе задач проведено обследование 213 пациентов в первом триместре беременности согласно протоколу, установленному приказом Министерства здравоохранения Нижегородской области от 24.07.2012 №1728 «Об организации пренатальной(дородовой) диагностики нарушений развития ребенка Нижегородской области». Дополнительно к протоколу проводилось исследование пиковой систолической скорости кровотока и пульсационного индекса в печеночной артерии плода.
Исследование выполнено на базе Окружного кабинета пренатальной диагностики заречной части города Нижнего Новгорода (ГБУЗ, НО «Женская консультация №5») с 2012 по 2014 год. Расчет индивидуального риска хромосомных аномалий плода проводился на основании комбинированного скрининга первого триместра, включавшего оценку анамнеза, возраста, основных маркеров хромосомной патологии плода, по которым получен сертификат компетентности Фонда медицины плода (толщины воротникового пространства, длины носовых костей, венозного протока) и данных биохимического скрининга (PAPP-A, b-ХГЧ). До 2013 года в Нижнем Новгороде использовалась программа расчета LIFE CICLE с верхней границей риска хромосомной патологии 1:250, с 2014 года программа ASTRAIA с верхней границей риска 1:100. При обнаружении высокого индивидуального риска пациентки проконсультированы генетиком. При наличии маркеров хромосомных аномалий произведено пренатальное кариотипирование на базе медико-генетической консультации ГБУЗ НО «Клинический диагностический центр». Нами проанализированы все перинатальные исходы обследованной группы. В случае прерывания беременности по медицинским показаниям анализировались протоколы патологоанатомического вскрытия. Хирургическая коррекция пороков осуществлялась в ГБУЗ НО Детская городская клиническая больница.
Пациентки были разделены на 3 группы. Первая группа низкого риска, в которую вошло 192 женщины, беременность которых закончилась рождением здоровых детей с нормальным кариотипом. Эта группа была сформирована для оценки возможности визуализации кровотока в печеночной артерии и разработки нормативных значений допплерометрических показателей кровотока в 11-14 недель беременности. Во вторую группу мы включили пациенток, у плодов которых были подтверждены хромосомные аномалии. Их в нашем исследовании оказалось 11 человек, что составило 5,2% от всех пациентов. Третью группу составили 10/213 женщин (4,7%) от всех исследуемых, у которых в первом триместре беременности были обнаружены врожденные пороки развития плода. Данные группы проанализированы для выявления изменений кровотока в печеночной артерии при хромосомной патологии и врожденных пороках развития плода и оценки эффективности данного маркера в первом триместре беременности в прогнозировании патологии плода.
При сравнении клинических характеристик, обследуемых было установлено, что средний возраст женщин с наличием хромосомных аномалий плода (32,8 ± 6,9 лет) достоверно отличался от возраста женщин первой группы (28 ± 4,6 лет). Пациенток старше 35 лет так же было достоверно больше во второй группе (36,4%). При сравнении данных акушерского анамнеза обследуемых женщин установлено, что отягощенный анамнез чаще встречался во второй (45,5%) и третьей (40%) группах в отличие от первой (21%). Количество первобеременных, первородящих было больше в группе низкого риска, но отличия не достоверные.
Обследование плодов проводилось в сроке беременности 11-14 недель, средний срок обследования составил 12 недель 3 дня, устанавливался по первому дню последней менструации. При ультразвуковом исследовании в первом триместре беременности в группе низкого риска у плодов не было выявлено эхографических маркеров хромосомных аномалий и пороков развития. Вторая группа была представлена плодами с хромосомными аномалиями. В структуре хромосомных аномалий трисомия 21 выявлена у 7/11 плодов (64%), трисомия 18 у 2/11 плодов (18%), синдром Тернера у 1/11 плодов (9%) и триплоидия у 1/11(9%). Во второй группе при ультразвуковом исследовании расширение воротникового пространства обнаружено у 11/11 плодов (100%), средние значения составили 5,08 ± 2,2 мм. Аплазия/гипоплазия носовой кости отмечена у 6/11 плодов (54,5%). При трисомии 21 аплазия\гипоплазия носовой кости имела место в 5/7 случаев (71,4%). Реверсный кровоток в венозном протоке был зарегистрирован у 6/11 плодов (54,5%) с хромосомными аномалиями. У плодов с синдромом Дауна патологические кривые венозного протока были выявлены в 4/7 случаев (57,1%). При оценке трикуспидальной регургитации, ее наличие было установлено у 3/11 плодов (27,3%), в 2/3 случаев ее значения находились в пределах от 40 до 50 см/с и только в 1/3 более 60 см/с. При трисомии 21 трикуспидальная регургитация зарегистрирована у 28,6% плодов. Таким образом, для ультразвуковой диагностики хромосомных аномалий, в том числе трисомии 21, в первом триместре беременности наибольшую значимость и эффективность показали такие маркеры как толщина воротникового пространства, оценка длины носовой кости плода и оценка кровотока в венозном протоке. В то время как трикуспидальная регургитация имела недостаточно высокую чувствительность. Данные нашего исследования соответствуют результатам ранее проведенных отечественных исследований [2].
![Значение доплерографии в оценке поэтапных изменений субэндометриального и интраэндометриального кровотока у больных с доброкачественной очаговой патологией эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4611/206350.png "Значение доплерографии в оценке поэтапных изменений субэндометриального и интраэндометриального кровотока у больных с доброкачественной очаговой патологией эндометрия [Электронный ресурс] Мустафина Галина Анатольевна")
