Содержание к диссертации
Введение
1. О проблеме поиска новых пестицидов, обладающих воздействием на различные биосистемы 9
1.1. Характеристика классов и механизмов действия пестицидов (гербицидов, фунгицидов, инсектицидов) 12
1.1.1. Характеристика гербицидов 13
1.1.2. Характеристика фунгицидов 21
1.1.3. Характеристика инсектицидов 26
1.2. Анализ методов и компьютерных систем для выявления зави симости между структурой и биологической активностью химиче ских соединений 33
2. Объекты и методы исследования 43
2.1. Выбор объектов исследования 43
2.2. Выбор способа описания структур химических соединений 44
2.3. Выбор метода исследования связи «структура - активность» и формирование математических моделей прогноза активности 44
2.4. Методологические аспекты выявления и применения для молекулярного дизайна структурных параметров, характеризующих сходство и различие разнонаправленных пестицидов 45
3. Формирование, анализ и апробация математических моделей прогноза активности пестицидов (гербицидов, фунгицидов, инсектицидов) 50
3.1. Математические модели первого типа для прогноза индивидуальных видов активности 51
3.1.1. Математические модели прогноза гербицидной активности 51
3.1.2. Математические модели прогноза фунгицидной активности 57
3.1.3. Математические модели прогноза инсектицидной активности 62
3.2. Математические модели прогноза для выявления сходства и различия в действии пестицидов разного типа активности 67
3.2.1. Математические модели прогноза для выявления сходства и различия в действии гербицидной и фунгицидной активности 67
3.2.2. Математические модели прогноза для выявления сходства и различия в действии гербицидной и инсектицидной активности 71
3.2.3. Математические модели прогноза для выявления сходства и различия в действии фунгицидной и инсектицидной активности 74
4. Анализ влияния структурных характеристик строения пестицидов на отдельные типы их действия 77
4.2. Анализ влияния структурных характеристик на проявление гербицидной активности 78
4.3. Анализ влияния структурных характеристик на проявление фунгицидной активности 88
4.4. Анализ влияния структурных характеристик на проявление инсектицидной активности 96
5. Анализ структурных признаков, отражающих сходство и различие пестицидов разного типа действия 106
6. Определение направлений синтеза, молекулярный дизайн и прогноз биологической активности гетероорганических пестицидов комплексного действия 111
6.1. Общие направления модификации пестицидных биоизостеров 111
6.2. Молекулярное конструирование на основе гербицидно-активных соединений с одним и несколькими биоэффектами 114
6.2.1. Модификация н-бутил-2-[4-(5-трифторметил-2-пиридилокси) фенокси]пропионата 121
6.2.2. Модификация 2-метокси-3,6-дихлорбензойной кислоты и 3,6-дихлорпиколиновой кислоты 126
6.3. Комплексное конструирование на основе фунгицид но-активных соединений 126
6.3.1. Модификация амино-(2,б-диметилфенил-(изоксазол)- оксиметил) этановой кислоты 129
6.4. Прогноз пестицидной активности и синтез новых соединений 129
6.4.1. Прогноз гербицидной активности 129
6.4.2. Прогноз инсектицидной активности 133
6.4.3. Прогноз фунгицидной активности и синтез азотсодержащих циклических ацеталеи на основе 4-хлорметил-1,3-диоксаланов 136
7. Методическая часть 144
7.1. Описание компьютернй системы исследования связи «структура — активность», конструирования и прогноза «SARD-21» 144
7.2. Методика биотестирования 146
7.3. Методика синтеза производных циклических ацеталеи на основе 4-галоидметил-1,3-диоксолана 148
Заключение 150
Выводы 151
- Анализ методов и компьютерных систем для выявления зави симости между структурой и биологической активностью химиче ских соединений
- Математические модели прогноза для выявления сходства и различия в действии пестицидов разного типа активности
- Анализ влияния структурных характеристик на проявление фунгицидной активности
- Молекулярное конструирование на основе гербицидно-активных соединений с одним и несколькими биоэффектами
Введение к работе
Актуальность темы. В качестве пестицидов в мире используется 700-900 химических веществ. Широкое же распространение получили около 200 пестицидов. К середине 1980-х гг. в СССР выпускалось в год свыше 3000 тыс.т. пестицидов 60 наименований. Из-за больших объемов использования пестицидов нагрузка на биосферу постоянно увеличивается. Одним из путей снижения химической нагрузки на биосферу является использование препаратов полифункционального назначения с комплексным воздействием на различные биосистемы. По этой и ряду других причин проблема поиска новых действующих веществ (ДВ) пестицидов остается насущной.
За последнее время в нашей стране исследовательские работы по поиску и синтезу новых биологически активных веществ, в том числе и действующих веществ пестицидных препаратов сильно сокращены. Одним из перспективных направлений с позиций синтетического, биологического, технологического и экономического характера является поиск новых полифункциональных препаратов на базе модификаций известных используемых или зарегистрированных для применения веществ. С этой целью необходимо комплексное исследование зависимостей между структурой химических соединений и различными видами их действия и выявление структурных характеристик, обуславливающих исследуемые биоэффекты.
Для выявления зависимостей между строением и действием химических соединений, конструирования потенциально перспективных структур и прогноза свойств применимы математические методы анализа связ-зи «структура-свойство» (ССС или QSPR/SPR - Quantitative Structure-Activity/Property Relationships) и методы молекулярного моделирования (дизайна).
Параметры, выявленные при комплексном исследовании связи «структура-пестицидная активность», и отражающие сходство и различие
в действии пестицидов, применимы также к вопросу совместимости при создании композиционных составов.
Цель работы: Молекулярное моделирование и прогноз пестицидно-активных биоизостеров с комплексом свойств на основе выявления и исследования структурно-функциональных характеристик различных видов пестицидов.
В соответствии с целью были поставлены и решены следующие задачи:
Разработка и реализация методологии выявления структурных признаков (специфических, селективных, общих), оказывающих воздействие на различные биосистемы, и их применения для молекулярного дизайна.
Формирование, анализ и апробация математических моделей распознавания и прогноза гербицидной, фунгицидной, инсектицидной активности.
Определение направлений молекулярного дизайна и синтеза, конструирование и прогноз новых потенциально-активных соединений с комплексом пестицидных свойств.
Формирование банка данных, содержащего информацию для молекулярного моделирования потенциальных пестицидов.
Научная новизна. Впервые для биоизостеров разработана методология выявления и применения селективных и общих структурных признаков разных видов пестицидной активности, которая заключается в том, что формирование моделей осуществляется не только для индивидуальных типов активности (активные-неактивные), но и для нескольких разных типов активности (активные соединения одного типа сопоставляются с активными соединениями другого типа).
Впервые для пестицидных биоизостеров выявлена система специфических, селективных и общих признаков для конструирования
структур с комплексом пестицидных свойств и осуществлен их молекулярный дизайн.
Впервые сформирован комплекс математических моделей прогноза разных типов пестицидной активности. Определены перспективные направления целенаправленного синтеза новых соединений, сочетающих разные типы активности.
Впервые на основе известных препаратов спрогнозированы и сконструированы соединения с комплексным действием. Спрогнозированы и сконструированы пестицидно-активные соединения с применением методологии использования специфических, селективных и общих структурных признаков.
Впервые для пестицидов-био изо стеров выявлены преимущественные направления целенаправленного дизайна и синтеза, связанные с заменой атома водорода при гетероатоме, атома хлора, фенила (для гербицидов); третичной аминогруппы, тетра-замещенного 1-тиофена, фенила (для фунгницидов); с модификацией циклов по двойным связям, заменой атома хлора, атома водорода при гетероатоме (для инсектицидов).
Практическая ценность работы. В результате исследований сформированы модели прогноза различных типов пестицидной активности (гербицидной, фунгицидной, инсектицидной), выявлены наиболее перспективные соединения, предпочтительные для модификации, заменяемые и вводимые функциональные группы, что является основой для целенаправленного синтеза новых структур с заданными свойствами. Осуществлено молекулярное конструирование и прогноз соединений с одним целевым действием или их комплексом на один биообъект и с учетом разных биообъектов с использованием специфических, селективных, общих признаков (на основе гербицидного препарата фузилада — н-бутил-2-[4-(5-трифторметил-2-пиридилокси) фенокси] пропионата; на основе совместной модификации 2-метокси-3,6-
дихлорбензойной и 3,6-дихлорпиколиновой кислот; на основе фунгицида амино-(2,6-диметилфенил-(изоксазол)-оксиметил)этановой кислоты).
Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения, необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых соединений, методология для молекулярного конструирования и прогноза новых соединений с комплексом биологических свойств. Они внедрены и используются в НИТИГ АН РБ для разработки и прогноза новых перспективных пестицидно-активных соединений.
Сформированные модели прогноза и предложенные характеристики направлений модификации используются в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ при исследовании связи «структура - активность» и для прогноза и синтеза новых соединений на кафедре ОАХ УГНТУ. Спрогнозирована и экспериментально подтверждена фунгицидная активность азотсодержащих циклических ацеталей на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана, применяющихся в качестве фунгицидов и антисептиков, защищающих и подавляющих рост микромицетов вида Aspergillus niger, Penicillium chryzogenum, Fusarium sp.№ 56, Fusarium solani.
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на III всероссийской научной INTERNET-конференции: «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (г. Москва, 2005 г.); на региональной научно-практической конференции «Информационные технологии в профессиональной деятельности и научной работе» (г. Йошкар-Ола, 2005 г.); на электронной конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины» (г. Уфа, 2005 г.);
Анализ методов и компьютерных систем для выявления зави симости между структурой и биологической активностью химиче ских соединений
Целенаправленный синтез новых соединений, обладающих определенным видом биологического действия, базируется на знании связей между их строением и биологической активностью. Для выявления этих связей используются разнообразные методы, включая визуально-логические и формализованно-расчетные. Выявленные зависимости реализуются через результаты молекулярного дизайна и прогноза, которые являются эффективными при определении направлений модификации и целенаправленного синтеза потенциально активных структур на основе исследуемых соединений. Молекулярное конструирование - это конструирование молекулярных структур с определенными нужными свойствами [84]. Молекулярное конструирование подразумевает использование различных вычислительных методов для рационального поиска (а также создание новых на основе уже существующих) молекулярных структур (а также макромолекул) с целью конструирования их свойств. Поскольку именно получение материи с заданными свойствами является основной задачей химии. Варьируются лишь области применения - это могут быть и разнообразные полимеры, и физиологически активные вещества, и лекарственные препараты, и неорганические молекулы. Однако прежде чем проводить молекулярное конструирование структуры с нужными свойствами, необходимо сначала понять, какие факторы в наибольшей степени обуславливают необходимые свойства. Поэтому первоначальным этапом молекулярного конструирования является моделирование или, применительно к молекулам, молекулярное моделирование. Молекулярное моделирование - это раздел моделирования, занимающийся моделированием различных свойств или геометрических параметров как отдельных молекул, так и целых молекулярных систем, насчитывающих десятки или даже сотни тысяч молекул (пример молекулярной системы для моделирования: белок и взаимодействующий с ним низкомолекулярный лиганд, липидный бислой, водные слои). Суть моделирования заключается в поиске и подборе параметров, позволяющих построить математическую модель, способную с необходимой степенью точности описывать известные закономерности (строения, свойства) и обладающей предсказательной способностью.
Необходимо подчеркнуть, что ценность моделей заключается именно в их предсказательной способности, так как любая модель строится исключительно для последующего предсказания интересующих нас свойств, В настоящее время в связи с огромным технологическим прорывом и появлением значительных вычислительных ресурсов молекулярное моделирование (и моделирование в целом) стало одним из наиболее интенсивно развивающейся областью науки. Одним из основных направлений молекулярного моделирования является поиск взаимозависимостей между структурами химических соединений и их свойствами посредством построения математических моделей [85]. Суть моделирования заключается в поиске и подборе параметров, позволяющих построить математическую модель, способную с необходимой степенью точности описывать известные закономерности (строения, свойства) и обладающей предсказательной способностью. Необходимо подчеркнуть, что ценность моделей заключается именно в их предсказательной способности, то есть возможности достаточно точного предсказа- ния интересных нам свойств. В методе QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships) структурная формула выражается в виде чисто математического понятия -графа (граф - математический объект, заданный множеством вершин и набором упорядоченных или неупорядоченных пар вершин (ребер)). Теория графов позволяет посчитать так называемые инварианты графов, которые и рассматриваются как дескрипторы. Применяются также и сложные фрагментные дескрипторы, которые оценивают вклад различных частей молекулы в общее свойство. Они значительно облегчают исследователям обратное структурное конструирование неизвестных соединений с определенными значениями свойств. Таким образом, модель QSPR является чисто математическим уравнением, с помощью которого можно описать любое свойство. Метод QSPR работает следующим образом. Сначала группу соединений с известной структурой и известными (полученными из эксперимента) значениями свойств делят на два набора - тренировочный и тестовый. В этих наборах цифры, характеризующие свойства, уже соотнесены с конкретной структурой. Далее выбираются дескрипторы (в настоящее время придуманы многие сотни дескрипторов, однако реально полезных достаточно ограниченное число; существуют разные подходы к выбору наиболее оптимальных дескрипторов). На следующем этапе строят математическую зависимость (подбирают математическое уравнение) свойства от выбранных дескрипторов для соединений из тренировочного (обучающего) набора и в итоге получают так называемое QSPR-уравнение. Правильность полученного QSPR-уравнения проверяют на тестовом наборе структур. Сначала вычисляют дескрипторы для каждой структуры из набора тестовой выборки, затем подставляют их в QSPR-уравнение, рассчитывают значения активности и сравнивают их с уже известными экспериментальными значениями. Если для тестового набора наблюдается хорошее совпадение расчётных и экспериментальных значений, то данное QSPR-уравнение можно применить для предсказания свойств новых, ещё не синтезированных структур. Метод QSPR позволяет, имея в распоряжении небольшое количество химических соединений с известным свойством, предсказать необходимую структуру (или указать направления для перспективной модификации) и тем самым резко ограничить круг поисков.
В развитых странах работы в области QSPR ведутся постоянно возрастающими темпами, поскольку применение методов QSPR при создании новых соединений с заданными свойствами позволяет значительно сократить скрининг и более целенаправленно синтезировать соединения, обладающие необходимым комплексом свойств, а также значительно снизить финансовые и временные затраты при достижении конечного результата. В QSPR выделяют прямую и обратную задачи. Прямая задача QSPR заключается в предсказании какого-либо свойства на основания знания структуры. Обратной задачей QSPR является конструирование (поиск) структур с заданными значениями определенных свойств [85]. Одной из главной разновидностью QSPR является моделирование и предсказание различных видов биологической активности химических веществ на основании знания их структур - QSAR. Программы для расчета по методологии QSAR/QSPR К настоящему времени программное обеспечение охватывает широкий круг алгоритмов обработки структурной информации, создавая тем самым базу для системного подхода ССА. Практической реализацией этой идеи является разработка проблемно-ориентированной экспертной системы по конструированию веществ с заданными свойствами [7]. В связи с широкими возможностями компьютерной техники (особенно компьютерной графики, прежде всего химической и биохимической) и доступностью её практически каждому исследователю, в последнее время особенно интенсивно развиваются работы в области разработки алгоритмов, новых параметров и программных комплексов. Таким образом, можно отметить тенденцию непрекращающегося появления и совершенствования комплексов компьютерных программ. Специально для выявления зависимости структура-активность разработаны достаточно надёжные и эффективные новые алгоритмы, подходы и компьютерые системы, активно используемые на практике. Применяются система SARD, системы ЭММА, PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), CASE (Computer Automated Structure Evaluation), COMPACT-(Computer-optimized Molecular Parametric Analysis of Chemical Toxicity), TOPCAT (Toxicity Prediction by Computer Assisted Toxicity), разнообразные системы no QSAR и QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships), QSAR/QSPR применимы к огромному числу свойств и, что особенно важно, к свойствам, которые не могут быть вычислены с использованием других подходов [86-91].
Математические модели прогноза для выявления сходства и различия в действии пестицидов разного типа активности
В рамках двух обучающих массивов (массив 1: 325 соединений, массив 2: 249 соединений) сформированы 6 рабочих моделей (М-1..М-6), которые отличаются на этапе формирования числом структур в группах активных и неактивных соединений и эвристическими порогами (табл.3.11). Достоверность сформированных моделей оценена на серии из 1) 354 соединений (325 - структуры обучения, 22 (15 фунгицидов/14 гербицидов) -прогнозируемые соединения); 2) 1) 290 соединений (261 - структуры обучения, 22 (15 фунгицидов/14 гербицидов) - прогнозируемые соединения). Дос-товерность моделей на обучении составляет для первого и второго массивов соответственно для группы гербицидов по алгоритму «геометрия» 89% и 91%, для группы фунгицидов 89-90% и 91-96%; по алгоритму «голосование» для группы гербицидов 77-91% и 92-94, для фунгицидов соединений 76-78% и 85-87% (табл.3.11). Активность прогнозируемых соединений подтверждена по ретроспективным данным- Прогноз и эксперимент совпадает на 89-96% для группы гербицидов, для группы фунгицидов на 88-100% по обоим алгоритмам. 3.2.2. Математические модели прогноза для выявления сходства и различия в действии гербицидной и инсектицидной активности Обучающий массив состоит из 333 соединений, 179 из них обладают гербицидной активностью, 154 - инсектицидной. В качестве рабочих моделей выбраны три с наиболее высоким показателем распознавания активных и неактивных структур и одновременно с числом признаков в РНП, не превышающим заданный уровень (не более 20% от числа соединений в выборке в каждой альтернативной группе) (та6л,ЗЛ4). Каждая модель включает в себя решающий набор признаков РНП (та6л.ЗЛ5), набор эталонных признаков для геометрии и число голосов для голосования. Решающий набор признаков моделей распознавания и прогноза активности при сопоставлении биоизостеров, обладающих герби-цидным и инсектицидным действием включает для трех моделей соответственно 8, 11, 10 признаков гербицидной активности (положительное значение) и 17, 29, 27 признаков инсектицидной активности (отрицательное значение) (табл. 3.14, ЗЛ5).
Апробация математических моделей гербицид- иой/ипсектицидпой активности Достоверность сформированных моделей оценена на серии из 362 соединений (333 - структуры обучения, 29 (14 гербицидов/15 инсектициды) -прогнозируемые соединения). Достоверность моделей на обучении составляет для группы гербицидов по алгоритму «геометрия» 94%, для группы неинсектицидов 77-86%; по алгоритму «голосование» для группы гербицидов 75-93%, для инсектицидов 77-93% (табл.ЗДІ). Активность прогнозируемых соединений подтверждена по ретроспективным данным. Прогноз и эксперимент совпадает на 88% для группы гербицидов, для группы фунгицидов на 92%, Решающий набор признаков модели распознавания и прогноза активности при сопоставлении биоизостеров, обладающих фунгицидным и инсектицидным действием включает 17 признаков фунгицидной активности (положительное значение) и 17 признаков инсектицидной активности (отрицательное значение) (табл.3.17), Апробация математических моделей фунгицид- иой/ипсектицидпой активности Достоверность сформированных моделей оценена на серии из 330 соединений (300 - структуры обучения, 30 (15 фунгицидов/15 инсектициды) -прогнозируемые соединения). Достоверность моделей на обучении составляет для группы фунгицидов по алгоритму «геометрия» 85%, для группы инсектицидов 79%; по алгоритму «голосование» для группы фунгицидов 75%, для инсектицидов 77% (табл.3.17, рис.3,3). Активность прогнозируемых соединений подтверждена по ретроспективным данным. Прогноз и эксперимент совпадает на 98% для группы инсектицидов, для группы фунгицидов на 84% . В данной главе представлены результаты анализа влияния структурных характеристик на пестицидные свойства. Исследования проведены с использованием системы «SARD». Исследовались 3 типа активности: гербицидная, фунгицидная и инсектицидная (табл,4.1). Для выявления параметров, наиболее вероятно влияющих на проявление исследуемого свойства, сгенерированно и оценено множество субструктурных дескрипторов. Они подразделяются на два типа: 1) Фрагментарные признаки: фрагменты структур в виде отдельных атомов, функциональных групп, циклических систем и других, более крупных химически связанных элементов строения. Чтобы учесть взаимовлияние рассматриваемых фрагментарных признаков, на основе «исходных» фрагментов сгенерированы сложные признаки с вовлечением двух и трех исходных, т.е. дескрипторы второго и третьего окружения, Таким образом, более простые фрагментарные признаки «вложены» в более сложные и характер влияния их может совершенно меняться в зависимости от окружения. 2) Логические признаки: логические сочетания фрагментарных признаков в виде математических конъюнкций и дизъюнкций этих признаков. Конъюнкции отражают наличие в структурной формуле соединения нескольких фрагментарных признаков, но они между собой не связаны химической связью.
Дизъюнкцию можно трактовать как взаимозаменяемость или некое обобщение физико-химических свойств, отраженных во фрагментах, вовлеченных в дизъюнкцию. Для анализа влияния структурных признаков на проявление герби-цидной активности выбрана математическая модель активности М-1, чей решающий набор содержит 8 активных (характеризующих гербицидную активность) и 6 неактивных признаков (с отрицательными значениями коэффициента информативности) (табл, 3.1). Расхождение полученных данных с данными, полученными ранее другими исследователями объясняется тем, что массив состоит из соединений различных классов - биоизосте-ров, которые ранее не исследовались . При анализе признакового пространства выделено 2003 признаков, из них 893 признак имеет положительные значения информативности, 1110 - отрицательные. Среди них отобраны 160 признаков, характеризующих гербицидную активность, с коэффициентом информативности R от 0,102 для признака (-(-CH2het)4 C=0)-(-NH-) до 0,578 для фрагмента (-0-)-( ОС ) и 133 признаков, не характеризующих гербицидную активность, с коэффициентом информативности г от -0,103 для структурного признака (-NH-)-( C=0)-( C=C ) до -0,349 для структурного признака (-NH-) (табл. 4.1). Среди них выделены наиболее характерные фрагментарные сочетания функциональных групп (рис.4.1- 4.6). При исследовании признакового пространства выяснили, что положительное влияние (характеризующее гербип&дную активность) индивидуально и в рашиниых cetera шлях оказывают 2,, 4,6 зам. пиримидин ( значение коэффициента информативности R; j,!5), 3,5,6- и 3,б-замлиридин (R";-0,297 й 0,)6), и 3,7-зш.бензопиримидин (RHU48) (соответственно 108, І 79, 297 н 257 циклы) (табл. 4,2). Присутствие 2,4,6-зам.пиримидина характеризует гербицидную активность и двойных и гройньгх сочетаниях с карбонильной ИЛИ оксагруппами. Неактивных признаков с отрицательными значениями коэффициента нвформативЕюсти с данными фрагментами не выявлено. Влияние 2,4.6-зам.триазина (150 цикл) зависит от характера ею окружения. В сочетании 2,4,6-зам.триазина я карбонильной группы R 0,129, Сочетание 2,4,6-зам. фиазнна с карбонильной н метилено&ой (при гетероатоме) группой также характеризует гербмцидную актизнюеть (рис. 4J).
Анализ влияния структурных характеристик на проявление фунгицидной активности
Для анализа влияния структурных признаков на проявление индивидуальной фунгицидной активности выбрана математическая модель активности М-3, чей решающий набор содержит 34 активных (характеризующих фунгицидную активность) и 5 неактивных признаков (с отрицательными значениями коэффициента информативности) (табл. 3.5). При анализе исходного признакового пространства выделено 2151 признаков, из них 1216 признаков имеет положительные значения информативности, 935 — отрицательные. Среди них отобраны 211 признаков, характеризующих фунгицидную активность, с коэффициентом информативности R от 0,101 для признака (-NH-)-( C=0)-( OC ) до 0,308 для фрагмента N- и 207 признаков, не характеризующих фунгицидную активность, с коэффициентом информативности г от -0,101 для циклического структурного признака (код 180) до -0,613 для структурного признака (-О-) - ( С=С ) (табл. 4.1). Среди них выделены наиболее характерные фрагментарные сочетания функциональных групп. Вяштие ароматических, worn- и кисяородсоЖржащих цик/мні Положительное влияние (характеризующее фунгнциднук» активность) индивидуально и в различных сочетаниях ок&швакн 2,3,4,5,5-ч.ам. 1.3- окса?.олидизї. І,5--зам, -1А-окса-зояндші, і--зам, пияеридви, 5- ау.. 1 -фуран, 1,3--, 1Д4,5 , 1 До- замЛг (216. 208, 160, 162, 187, 238, 217 циклы) (табл. 4.6, 4.7, рис.4.7). Неактивных признаков с отрицательными значениями коэффициента информативности с данньгмн фрагментами не ЙЬІЯВ- ІЄНО. 1,4-залиАг (циклический фрагмент с кодом 143) характеризует фунгицидную активность в сочетаниях с первичной аминогруппой, в присутствии метиленовой (при гетероатоме) группы, в присутствии четвертичного углерода ( С ). Нехарактерны для проявления фунгицидной активности сочетания 1,4-зам Аг с оксагруппой (табл. 4.8, 4.9). 1,2,4-зам.Аг (циклический фрагмент с кодом 121) характеризует фунгицидную активность в присутствии третичного ( СН-) или четвертичного углерода ( С ), или в сочетаниях с 2,2,4-зам.1,3-диоксоланом (353 цикл). Присутствие галогенсодержащих фрагментов или непосредственное соседство 1,2,4-зам.Аг с оксагруппой не характеризует фунгицидную активность (табл. 4.8, 4.10). 1,2-зам.Аг (циклический фрагмент с кодом 122) характеризует фунгицидную активность в присутствии четвертичного углерода ( С ) (но в отсутствии 1,4-зам.Аг - 143 цикла), или в тройных сочетаниях с вторичной аминогруппой и карбамишюй группой, с карбонильной и вторичной аминогруппой.
Нехарактерны для проявления фунгицидной активности признаки двойного окружения (-ОН)-(122), (-CH2het-)-(122) и ( S02)-(122) как и вообще присутствие сульфонильной группы в дескрипторе или признак тройного окружения (-NH-)-( C=0)-(122) (табл.4.8,4.11). Ph (цикл 102) характеризует фунгицидную активность индивидуально (г=0,104) и в следующих сочетаниях: ( С )-(102), ( С=С )-(102), ( С=С )-( С=С КЮ2) г =0,107, ( OO)-(-NH-)-(102) г =0,122. Ph (цикл 102) характеризует нефунгицидную активность в следующих сочетаниях: і 1,2,3-зам.Аг (циклический фрагмент с кодом 192) характеризует фунгицидную активность в присутствии метальной группы и в признаках второго и третьего окружения с третичной аминогруппой. Не характеризует фунгицидную активность в присутствии оксагруппы или в случае сочетания второго порядка ( С=0)-(192) (табл. 4.8, 4.12). -NH- характеризует фунгицидную активность в двойных сочетаниях с ( СН-) или Ph (цикл 102)и в признаках третьего окружения, содержащих ( СН-)и ( С=0) (или СС1)-группы, ( СН-) и (-О-)-группы, ( С=0) и 1,2-зам.Аг (циклический фрагмент с кодом 122), ( С=0) и Ph (цикл 102). -NH-не характеризует фунгицидную активность в двойных сочетаниях с ( С=0) и в тройных сочетаниях с ( С-0) и ( S02), ( С=С ), ( СН-), (-О-), (-CH2het-) (табл. 4.13). Таблица 4.13. Влияние структурных признаков, содержащих вторичную ами- ногруппу, на проявление фунгицидной активности следующих сочетаниях: (( N-) r=0,383, (-CH2het-)-( N-) 1=0,253, ( CH-)-( N-) г=0,273, ( N-)-(-N=C ) r=0,292, ( N-)-(-S-) r=0,138, ( N-)-( S02) r=0,119, ( N-)-( C=C ) 1=0,171, ( N-)-(192) r=0,17), сочетания, нехарактерные для фунгицидной активности: ( N-)-(-0-), (-CH3)-( N-)-( C=C ), (-0-)-( N-)-( C=0) (г - -0,102), (-CH3)-( N-)-( C=0), ( N-)-(-CH2het-)-(332) (r = -0,118). -NH2 Первичная аминогруппа оказывает положительное влияние на фунгицидную активность только в сочетании с 1,4-Аг (цикл 143) г=0,119, все остальные сочетания нехарактерны для проявления фунгицидной активно- Значения информативности положительно сказывающихся на фунгицидной активности признаков, содержащих в своем составе оксагруппу, находятся в пределе от 0,114 до 0,155. Для нехарактерных признаков фунгицидной активности значения информативности находятся в пределе от 0,102 до 0,528.
Признак двойного окружения ( СН-)-(-0-) отрицательно влияет на фунгицидную активность, а признаки тройного окружения ( СН-)-зам.триазол положительно. Присутствие ( С ) совместно с окса- группой характеризует фунгицидную активность. Признак двойного окружения ( С=0)-(-0-) отрицательно влияет на фунгицидную активность, а признак тройного окружения ( N-)-( C=0)-(-0-) положительно (табл. 4.8, 4.15). Таким образом, выявлено влияние дескрипторов, характерных для структур с определенным уровнем фунгицидной активности. Оно является результатом взаимного фрагментарного окружения. Тем не менее, выявлены наиболее устойчивые и характерные признаки. Это может быть важно при дизайне. Итак, выявлены циклические признаки, оказывающие только положительное влияние на фунгицидную активность в любых сочетаниях: 2,3,4,5,5-зам.1,3-оксазолидин, 1,5-зам.-1,4-оксазолидин, 1-зам.пиперидин, 5-зам.І-фуран, 1,3-, 1,3,4,5-, 1,3,6-зам.Аг. Выявлены циклические структурные признаки, влияние которых зависит от характера их окружения: Ph, 1,2-, 1,4-, 1,2,4-, 1,2,3-зам.Аг. Влияние вторичной аминогруппы положительно в случае присутствия в сложном фрагменте Ph или СН- группы. Одновременное присутствие вторичной аминогруппы и карбонильной группы характерно для ФА только в присутствии третьей составляющей структурного признака: СН-, Ph, 1,2,3-зам.Аг. Первичная аминогруппа оказывает положительное влияние на фун-гицидную активность только в сочетании с 1,4-Аг. Влияние карбаминной группы положительно, кроме сочетаний с СН- или -S-группами или в признаке тройного окружения (-N )-(-N=C )-( О0). Кислородсодержащие структурные признаки оказывают разнонаправленное действие на проявление фунгицидной активности. 4.3. Анализ влияния структурных признаков на проявление инсектицидной активности Для анализа влияния структурных признаков на проявление индивидуальной инсектицидной активности выбрана математическая модель активности М-3, чей РНП содержит 13 активных (характеризующих инсектицидную активность) и 16 неактивных признаков (не характеризующих инсектицидную активность) (табл. 3.8). При анализе исходного признакового пространства выделены 2376 признаков, из них 986 признак имеет положительные значения информативности, 1390 — отрицательные. Среди них отобраны 128 признаков, характеризующих инсектицидную активность, с коэффициентом информативности R от 0,104 для признака (-NH-)-( C=0)-(-0-) до 0,383 для фрагмента - P=S (рис.4.8) и 155 признаков, не характеризующих инсектицидную активность, с коэффициентом информативности г от 0,1 для струк- шх выделены наиболее характерные фрагментарные ним функциональных групп (рис.4.8, 4.9). Расшифровка кодов циклі представлена на рисунке 4.3.3.
Молекулярное конструирование на основе гербицидно-активных соединений с одним и несколькими биоэффектами
Выбрана базовая структура (БС) фузилад - соединение 1-го ранга по расчетным рангам активности (РРА), определенное в рамках всех моделей распознавания гербицидной активности (рис, 6.1). Тривиальное название: флуазифопбутил, синонимы: онецид, фторази-фопбутил, фузилад. Химическое название: н-бутил-2-[4-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]пропионат. Воздействие на следующие культуры: зернобобовые, соя, клевер, капуста, картофель, лук, свекла сахарная, хлопчатник, рапс, арахис, плодовые, цитрусовые, виноградники, бананы, кофе, чай в количестве по действующему веществу 0,1 - 1,0 кг/га после появления всходов культуры по вегетирующим однолетним и многолетним злаковым сорнякам; LD оральная для крыс 3328 мг/кг. В таблицах 6.1 - 6.2 дана матрица, рассчитанная для БС фузилада (рис-б.Ы), на которой указаны предпочтительные места модификации из 22 по ГА и ФА, а на рисунке 6.2 - места модификации для всех фрагментов. Конструирование потенциальных пестицидов с одной функцией Для конструирования структур гербицидов наиболее вероятна замена пиридинового цикла (код 297) - 2 место замены по ГА (рис.6 Л, 6.2) - формально пустая замена (Г-1), с замещением -CF3 метильной группой (Г-2). Поскольку все элементы концевого алкильного фрагмента занимают 1-4 места (рис.6.1, 6.2), то возможны следующие варианты: 1) формально пустая замена -(СЬУг- (1 место) (Г-3); 2) замена всего алкильного фрагмента на специфические циклические фрагменты, характерные для проявления гербициднои активности, как циклы с кодами 332, 257 (Г-4, 5) (табл.6.3). Конструирование потенциальных пестицидов с комплексом свойств Для модификации БС фузилада с целью получения гербицидной и фунгицидной функций (код ГФ - табл.6.4, рис.6.3) по расчетным данным (табл.6.2) желательна замена 1) одного пиридинового цикла (код 297) или совместно с заместителем CF3 (2/2 и 5/3 место замены, рис.6.1, 6.2), возможно разрушение пиридинового цикла (замена связи -N=C ), 2) группы -СІІ2-(при гетероатоме) (4/5место), 3) возможна замена С=0 (8/7место), если максимальная оценка лучших мест 0,578, то у этого фрагмента 0,429; в качестве заместителей при цикле может использоватся «нейтральная» метильная группа. В качестве заменяющих фрагментов использованы селективные структурные признаки, характеризующие фунгицидную активность. Для молекулярного конструирования выбраны два препарата с герби-цидной активностью: дикамба и клопиралид (табл- 6.6). Днкамба (банвел, банвел Д, банекс, браш-бастер, велзикол, вигуни, дианат, дизурган, мебан и др.). Химическое название; 2-Метокси-3,6-дихлорбензойная кислота. Сорняки, чувствительные к гербициду - однолетние и многолетние двудольные; древесные.
В таблице 6,7 дана матрица, рассчитанная для гербицидно-активных препаратов дикамба и клопиралид, в которой указаны предпочтительные места модификации для всех фрагментов, составляющих эти структуры, по гербицидной активности. Одним из направлений дизайна является комплексное конструирование с одной пестицидной функцией с учетом типа биообъекта (спектр), механизма и доз. Так, совместной модификацией 3,6-дихлорпиколиновой (БС2) и 2-метокси-3,6-дихлорбензойной кислоты (БСЗ) получены структуры Г-6, Г-7-В обеих базовых структурах наиболее вероятными местами замены являются элементы карбоксильной группы и атомы хлора. Удалением карбоксильной группы в БСЗ и атома водорода гидроксигруппы в БС2 и удалением карбоксильных групп в обеих базовых структурах и совмещением оставшихся субструктур образованы соответственно структуры Г-6 и Г-7 (табл. 6.8). Дополнительной заменой в сконструированных структурах атомов хлора на метальные группы образованы структуры Г-8..Г-12. Г-10 имеет структурное сходство с известным гербицидом норфлуразоном. Объединением двух молекул через кислородный мостик сконструированы структуры Г-13.. Г-15 (табл. 6.8). Целью конструирования по этому направлению является создание препарата, обладающего двумя видами биоэффекта, с использованием для модификации общих для проявления фунгицидной-гербицидной и фунги-цидной-инсектицидной активности структурных признаков, В качестве базовой структуры использована амино-(2,6-диметилфенил-(изоксазол)-оксиметил)этановая кислота (БС4), Это соединение выделено в качестве активного фунгицида в результате анализа по всем моделям фунги-цидной активности: фунгициды/гербициды, фунгициды/инсектициды и имеет первый-третий РРА (из 69) по разным моделям. Для структуры БС4 на основе критериев теории игр определены относительные вклады фрагментов в их активность с учетом взаимного окружения, определены фрагменты, подлежащие замене в первую очередь (рис, 6.4, 6.5,табл, 6.9). Конструирование потенциальных пестицидов с комплексом фунгицыд-ных и гербицидных свойств Для моделирования новой структуры произведена формально пустая замена циклического фрагмента, подлежащего замене в третью очередь, с образованием двойной связи фрагмента -N=C , «общего» для двух видов биологической активности (табл. 5Л). Концевая метильная группа (2 место) с кислородом (1 место), заменяться не будет, т.к. входит в состав фрагмента ( С=0)-(-О-)-(-СНЗ), характеризующего одновременно гербицидную и фун-гицидную активность по моделям первого и второго типа (рис. 6.4).
Сконструированное соединение прогнозируется как обладающее комплексной фунгицидной и гербицидной активностью. Конструирование потенциальных пестицидов с комплексом фунгицид-ных и инсектицидных свойств Для моделирования новых структур произведена замена соответствующих фрагментов на признаки, общие для проявления фунгицидной и инсектицидной активности (рис, 6.5, табл. 53). Таблица 6.9, Матрица обоснования направлений дизайна и целенаправленно- Сформированные комплексы моделей использованы для прогноза гербицидной, фунгицидной, инсектицидной активности, В случае расхождения результатов по разным моделям предпочтение отдастся данным модели с более высоким коэффициентом надежности. Коэффициенты надежности 1,0 для моделей гербицидной активности М-3,4,5,7 и 0,9 для М-1,2,6 (табл.7.1); для моделей фунгицидной активности Кн-0,7 для М-1..М-2, для М-3 К]Е-1,0 (табл-7.2); для моделей инсектицидной активности Кн=0,9 для М-1..М-2, для М-3 КГ[=0,8 (табл.7,3). 6.4.1. Прогноз гербицидной активности Прогноз гербицидной активности выполнен для 24 соединений (в соответствии с критерием разделения 14-активных, 10 неактивных), используемых на практике (табл.6.10). Модели второго типа были апробированы на тех же соединениях, что и модели первого типа- Достоверность (правильное распознавание соединений, не входящих в обучающую выборку) составляет от 92 до 100%. Прогноз инсектицидной активности выполнен для 25 соединений (в соответствии с критерием разделения 15-активных, 10 неактивных), используемых на практике (табл.6-11). Модели второго типа были апробированы на тех же соединениях, что и модели первого типа. Достоверность (правильное распознавание соединений, не входящих в обучающую выборку) составляет от 84 до 100 %. Таблица 6Л 1 Для прогноза фунгицидной активности потенциальных антисептиков для древесины использован комплекс моделей первого (M-L.M-3) и второго типа (М-4..М-6) (табл.6,15). После прогноза исследуемые соединения были синтезированы и определены их реальные фунгицидные свойства (табл. 6.15). Соответствие прогнозируемых и экспериментальных данных по фунгицидной активности: для семи из девяти синтезированных соединений 100%, для двух из девяти по данным всех моделей первого типа и одной модели второго типа прогнозируется как активное, а по двум моделям второго типа получен отказ от распознавания. Таким образом вторичные, третичные амины и четвертичные соли аммония на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана возможно использовать в качестве антисептиков для древесины. Наиболее пораженными образцами являются контрольные образцы древесины, т.е. без пропитки.
