Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным си-новитом и частым системным поражением внутренних органов (В.А. Насонова, 1988). Это заболевание характеризуется неуклонным прогрессирующим течением и приводит к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни пациентов. Поэтому лечение РА является очень актуальной проблемой клинической медицины.
В настоящее время особое внимание уделяется терапии раннего РА, поскольку на данной стадии болезни еще не полностью сформировался аутоиммунный процесс, нет тяжелых нарушений функции суставов, костной деструкции, серьезных висцеральных поражений. В связи с этим за последние годы стала общепринятой концепция раннего и агрессивного лечения PA /Combe В. et al., 2006; Finckh A. et al., 2006/.
Отмечено, что назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в раннем периоде болезни не только приводит к выраженному клиническому эффекту и торможению деструкции суставов /Lard L.R. et al., 2001/, но и предупреждает увеличение смертности, свойственное больным PA /Peltomaa R. et al., 2002/. Теоретическое представление о начальном периоде РА как об "окне возможностей" для наиболее успешного лечения болезни подтверждается достоверно большей частотой ремиссий при раннем назначении терапии /Mottonen Т. et al., 1999; Nell V. et al., 2004/.
При этом среди классических БПВП на первый план выходят метотрексат и лефлуномид, высокая эффективность которых была подтверждена в двойных слепых исследованиях /Strand V. et al., 1999; Emery P. et al., 2000/. В то же время ряд вопросов терапии раннего РА окончательно не решены. Прежде всего, остается неясной сравнительная эффективность метотрексата и лефлуномида у этих больных /Smolen J. et al., 1999/. Неясно, существуют ли патогенетически обоснованные предикторы эффективности БПВП и какова в этом отношении роль общего эпитопа (SE) антигенов гистосовместимости II класса. Нет окончательного мнения о целесообразности комбинирования глюкокортикоидов (ГК) с этими препаратами на ранних стадиях РА
/Hickling P. et al., 1998; Jarret S. et al., 2003/, хотя отдельные авторы указывают на более высокий результат такого сочетания /van Everdinger W. et al., 2002; Jacobs W. et al., 2006/. Поэтому, несмотря на заметные успехи, достигнутые в лечении РА за последние годы, пока отсутствуют подробно разработанные рекомендации по лечению раннего ревматоидного артрита в клинической практике. В рекомендациях EULAR подчеркивается, что прямых доказательств преимущества метотрексата перед другими БПВП в терапии раннего РА нет, но в то же время лефлуномид считается его лучшей альтернативой (В. Combe et al., 2007). Аналогичным образом, не проводились прямые исследования системного назначения ГК у больных ранним РА.
Настоящая работа проводилась для поиска ответов на эти вопросы. Мы сравнили в контролируемом рандомизированном исследовании терапевтический потенциал метотрексата, лефлуномида и комбинации метотрексата и ГК у больных ранним РА. При этом в качестве отдельной задачи оценивалось влияние предварительного активного подавления воспаления высокой дозой метилпреднизолона на последующие результаты лечения. Данная работа проводилась в рамках программы "РАДИКАЛ".
Цель работы
Расширить возможности базисной противовоспалительной терапии раннего ревматоидного артрита.
Задачи исследования
Оценить клиническую эффективность и переносимость 4 схем терапии раннего РА: монотерапия метотрексатом (МТХ) и лефлуно-мидом (ЛЕФ) и комбинация метотрексата с малыми дозами ГК, в том числе с начальным однократным введением высокой дозы метилпреднизолона.
Оценить антидеструктивный эффект используемых схем терапии при раннем РА.
Оценить влияние общего эпитопа SE на эффективность лечения и темпы прогрессирования деструкции суставов при монотерапии метотрексатом.
Сопоставить наличие аутоантител к циклическому цитруллини-рованному пептиду (АЦЦП) с темпами рентгенологического прогрес-сирования раннего РА.
На основании полученных результатов дать сравнительную оценку клинической эффективности, переносимости и антидеструктивного эффекта исследуемых схем терапии.
Научная новизна
Впервые в рандомизированном исследовании проведена прямая оценка сравнительной эффективности и переносимости 4 схем лечения раннего РА. Его результаты позволили не только сопоставить терапевтический эффект основных современных иммунодепрес-сивных антиметаболических препаратов, но также оценить целесообразность одновременного активного подавления воспаления благодаря включению в терапию раннего РА двух разных режимов назначения глюкокортикоидов.
Результаты назначения больным ранним РА метотрексата и лефлуномида, тормозящих синтез соответственно пуринов и пирими-динов, не обнаружили достоверных различий.
Установлено, что комбинированное назначение МТХ и ГК по сравнению с монотерапией МТХ и ЛЕФ приводит к более выраженному терапевтическому эффекту, в том числе к более частому развитию ремиссий РА. Этот эффект проявляется уже через 3 месяца после начала лечения и сохраняется до окончания 12-месячного исследования. Включение в лечебный комплекс пульс-терапии ГК улучшило результат только в течение первых 3 месяцев лечения.
Присоединение глюкокортикоидов к монотерапии МТХ тормозит прогрессирование суставной деструкции. Позитивность по АЦЦП оказывается предиктором более выраженного рентгенологического прогрессирования при монотерапии ЛЕФ.
Наличие SE может рассматриваться как фактор, предрасполагающий к большей лекарственной резистентности больных РА по отношению к МТХ.
Практическая значимость
Установлено, что как монотерапия МТХ и ЛЕФ, так и комбинирование МТХ с малыми дозами ГК могут с успехом применяться у больных ранним РА. При этом не только наблюдается выраженный лечебный эффект с реальной возможностью достижения ремиссии уже к 3-му месяцу терапии, но также тормозится рентгенологическое прогрессирование более чем у 75% больных. У большинства больных достоверное улучшение сохраняется в течение всего 12-месячного периода наблюдения.
Показано, что сочетание МТХ с малыми дозами ГК приводит к более высоким результатам, в том числе к более частому развитию ремиссий, и не увеличивает количество нежелательных явлений.
Переносимость всех использованных схем терапии вполне удовлетворительная; несколько чаще побочные эффекты встречались при назначении ЛЕФ.
Положения, выносимые на защиту
Современные иммунодепрессанты-антиметаболиты МТХ и ЛЕФ в качестве монотерапии обладают достоверным терапевтическим эффектом при раннем РА, приводя к существенному клиническому улучшению и торможению суставной деструкции.
При включении в лечение раннего РА малых доз ГК, в том числе с начальным назначением высокой дозы метилпреднизолона, терапевтический эффект, торможение суставной деструкции и частота ремиссий оказываются достоверно выше, чем при монотерапии МТХ и ЛЕФ.
У больных ранним РА с наличием общего эпитопа лечебный эффект МТХ оказался менее выраженным.
Переносимость всех четырех исследуемых схем вполне удовлетворительная. Включение малых доз ГК в терапию раннего РА не привело к учащению нежелательных явлений.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику выбора тактики лечения больных.
Внедрение в практику
Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики терапии у пациентов с ранним РА, находящихся на лечении в Учреждении РАМН Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 3 тезисов.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции НИИ ревматологии РАМН «Многообразие артритов: диагностика и лечение» в 2007г. и на Европейских конгрессах «EULAR 2008» (Париж, Франция) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания).
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 3 ноября 2009 года.
