Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время накоплено немало материалов, показывающих метаморфозу ревматоидного артрита (РА) из болезни инвалиди-зирующей, но не угрожающей жизни, в прогностически неблагоприятное для жизни заболевание (Насонова В.А., 1996 г.). В связи с этим, вопрос агрессивной терапии РА встает со всей актуальностью, не смотря на многообразие противоревматических средств и существующих методов лечения.
Определенное место в лечении РА до последнего времени занимала глюкокортикоидная терапия. Применение экзогенных глюкортикоидов даже по строгим показаниям (Дормидонтов Е.Н., 1981 г., Насонова В.А., Сигидин Я.Я., 1985 г., Астапенко М.Г., 1989 г., Hart. 1986 г., Woodland, 1990 г.) не предотвращает развития инвалидизирующих и смертельных осложнений.
Одной из основных проблем, связанной с длительным применением глю-кокортикоидных (ГК) гормонов, является развитие кортизолозависимости (КЗ). Проблема кортизолозависимости особенно важна при РА, когда не смотря на стабилизацию ревматоидного воспаления, отмена или снижение дозы глюко-кортикостероидов сопровождается развитием либо «рибаунд» синдрома, либо рядом патологических синдромов, не связанных с активностью процесса. В настоящее время кортиэолозависимссть представлена как феномен обусловленный двумя уровнями: периферическим (гипофункция коры надпочечников) и центральным (гипоталамо-гипофизарным) (Давлетшин РА, 1985 г., Фондис Г.С, 1992 г.). Однако, в последнее время в литературе среди причин, лежащих в основе синдрома отмены, указывают и на изменение клеточной чувствительности. Известно, что регуляция биохимических процессов и функций клетки осуществляется посредством универсальных внутриклеточных гормонов - циклических аденозин - 3,5 - монофосфата (цАМФ) и гуанозин - 3,5 - монофосфата (цГМФ). Хотя доказано, что для глюкокортикостероидов характерен ядерный тип рецепции без участия в реализации гормонального эффекта внутриклеточных" посредников, научные достижения последних десятилетий позволяют предполагать вовлечение в механизмы действия глюкокортикоидных гормонов системы циклических нуклеотидов (ЦН). Исходя из выше изложенного изучение системы «циклические нуклеотиды - кора надпочечников» открывает новые
перспективы для решения вопросов диагностики и лечения кортизолозависимо-сти, поскольку позволяет более глубоко раскрыть механизмы формирования синдрома при РА и воздействовать на них.
Целью настоящей работы является углубленное изучение состояния клеточного звена патогенеза кортизолозавйсимости (К3)и определение роли ЦН в процессе терапии и отмены ГК.
В работе были поставлены следующие конкретные задачи:
-
Исследовать содержание ЦН и эндогенного кортизола при РА с корти-золозависимостью;
-
Для сравнительного анализа изучить содержание ЦН у больных РА, не принимавших глкжокортикоидного лечения когда-либо;
3. Исследовать взаимосвязь изменения содержания циклического аде-
нозин-3,5,-монофосфата (цАМФ) и циклического гуанозин-ЗД-монофосфата
(цГМФ) в лимфоцитах и плазме крови в процессе лечения и отмены глюкокор-
тикоидов;
4. Провести сопоставление суточной динамики циклических нуклеотидов
и эндогенного кортизола при кортизолозавйсимости.
Научная новизна. Впервые в ревматологии на основании собственных исследований определено принципиально новое научное направление в изучении патогенеза синдрома кортизолозавйсимости при ревматоидном артрите. Кортизолозависимссть при РА представлена как феномен, развивающийся в результате дефекта в системе «циклические нуклеотиды в лимфоцитах» и в системе «кора надпочечников». Клинические особенности кортизолозавйсимости при РА зависят от характера реакции систем «кора надпочечников - циклические нуклеотиды». Дефект системы ЦН в лимфоцитах при КЗ определяется недостаточным уровнем индукции цАМФ In vitro в присутствии кортизола.
Практическая ценность работы. Низкое содержание цАМФ, повышенное цГМФ в лимфоцитах и нарушение их суточного ритма при системной форме РА является патогенетическим показателем риска развития кортикостероидной 'зависимости. Впервые разработан и внедрен в клиническую практику принципиально новый способ диагностики кортизолозавйсимости основанный на опреде-лении индекса цАМФ/цГМФ.,
Положения выносимые на зашиту:
-
Одним из звеньев в развитии КЗ при РА является первичное измене-, ние содержания циклических нуклеотидов в лимфоцитах;
-
Наиболее выраженный дефект в системе циклических нуклеотидов при РА проявляется в результате длительного лечения глкжокортикоидами;
-
Снижение индекса цАМФ/цГМФ ниже 2,2 у больных ревматоидным артритом, длительно принимавших глюкокортикостероиды является одним из критериев формирования кортизолозависимости.
-
Снижение индекса цАМФ/цГМФ ниже 3,0 у больных системной формой ревматоидного артрита, не получавших глюкокортикоидную терапию, является критерием тяжести заболевания и патогенетическим показателем риска развития кортизолозависимости.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научной конференции молодых ученых, Уфа 1996 г., конференции посвященной 10-летнему юбилею кафедры поликлинической терапии, Уфа 1996 г., 61-й конференции молодых ученых БГМУ, Уфа, 1996 г., научных конференциях кафедры внутренних болезней №2, с курсом иммунологии, Уфа, 1996-97 гг., на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней №1, факультета усовершенствования врачей, поликлинической терапии, Уфа, 1997 г.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 листах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 14 рисунками, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 127 наименований.
Во введении показаны актуальность работы, цель и задачи исследования, научная новизна и практическая ценность работы, положения выносимые на защиту. В главе I представлен литературный обзор, излагающий современные представления на этиологию и патогенез РА, на роль циклических нуклеотидов и гормонов в развитии и течении РА.
В главе II изложена клиническая характеристика больных и методы исследования. Главы III, IV посвящены собственным исследованиям о состоянии
системы «циклические нуклеотиды» в лимфоцитах, плазме периферической крови и системы « кора надпочечников» у больных РА.
В главе V дано обсуждение результатов исследований, приведены выводы и даны практические рекомендации.
![Апоптоз лимфоцитов при ревматоидном артрите [Электронный ресурс]](/i/i/4505/190488.png "Апоптоз лимфоцитов при ревматоидном артрите [Электронный ресурс] Рябов Вадим Александрович")
![Клинико-патогенетическое значение исследования активности ксантиноксидазы, ксантиндегидрогеназы, пуриннуклеозидфосфорилазы и 5'-нуклеотидазы в лизатах лимфоцитов, эритроцитов и плазме крови больных ревматоидным артритом [Электронный ресурс]](/i/i/4391/194221.png "Клинико-патогенетическое значение исследования активности ксантиноксидазы, ксантиндегидрогеназы, пуриннуклеозидфосфорилазы и 5'-нуклеотидазы в лизатах лимфоцитов, эритроцитов и плазме крови больных ревматоидным артритом [Электронный ресурс] Агафонова Наталья Львовна")
