Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 8
1.1. Патогенез системной склеродермии 8
1.2. Структурные изменения микроциркуляторных сосудов при системной склеродермии 12
1.3. Нарушения микроциркуляции при системной склеродермии 20
1.4. Эндотелиальная дисфункция при системной склеродермии 28
1.4.1. Фактор фон Виллебранда 28
1.4.2. Ангиотензин-превращающий фермент 32
1.4.3. Молекулы адгезии 35
1.5. Реологические изменения крови при системной склеродермии...48
1.6. Морфологические изменения кожи при системной склеродермии.54
2. Клинический материал и методы исследования 61
2.1. Клиническая характеристика больных 62
2.2. Методы исследования 67
2.2.1. Видео капилляроскопия ногтевого ложа 67
2.2.2. Лазер Допплер-флоуметрия 69
2.2.3. Серологические маркеры зндотелиальной активации 71
2.2.4. Исследование макро- и микрореологических свойств крови 75
2.2.5. Морфологические исследования кожи 76
3. Результаты исследования 78
3.1. Капилляроскопическая характеристика сосудов микроциркуляции в норме, при синдроме Рейно и системной склеродермии 78
3.1.1. Капилляроскопическая картина в норме 78
3.1.2. Капилляроскопические изменения при синдроме Рейно 82
3.1.3. Капилляроскопические изменения при системной склеродермии 87
3.1.4. Клинические корреляции капилляроскопических изменений при системной склеродермии ... 92
3.1.5. Типы капилляроскопических изменений 100
3.2. Динамика капилляроскопических параметров у больных системной склеродермией 107
3.1.1. Динамика капилляроскопических параметров через 1 месяц 107
3.1.2. Динамика капилляроскопических параметров через 1 год 113
3.1.3. Динамика капилляроскопических параметров через 2 года 120
3.1.4. Динамика капилляроскопических параметров через 25 и более месяцев 126
3.1.5. Динамика капилляроскопических параметров у больных синдромом Рейно 132
3.1.6. Обсуждение к главе 3.1. и 3.2 133
3.2. Функциональное состояние сосудов микроциркуляции при системной склеродермии 141
3.2.1. Корреляции ЛДФ и капилляроскопических параметров 146
3.2.2. Обсуждение 148
3.3. Активации сосудистого эндотелия при системной склеродермии 150
3.3.1. Антиген фактора фон Виллебранда 150
3.3.2. Ангиотензин-превращающий фермент 153
3.3.3. Молекулы адгезии 157
3.3.4. Корреляции растворимых клеточных молекул адгезии с капилляроскопическими параметрами 162
3.3.5. Обсуждение... 162
3.4. Изменения макро- и микрореологических свойств крови у больных системной склеродермией 171
3.4.1. Клинические и лабораторные ассоциации гемореологических нарушений 177
3.4.2. Динамика гемореологических параметров 180
3.4.3. Связь гемореологических нарушений с функциональными и структурными изменениями сосудов микроциркуляции 183
3.4.4. Оценка тяжести гемореологических нарушений при системной склеродермии 185
3.5.1. Обсуждение 186
3.6. Морфологические изменения кожи при системной склеродермии 190
3.6.1. Корреляция морфологических и капилляроскопических изменений при системной склеродермии 197
3.6.2. Обсуждение 199
3.7. Классификация склеродермическои ангиопатии 206
4. Заключение 210
Выводы 218
Практические рекомендации 221
Список литературы 222
- Структурные изменения микроциркуляторных сосудов при системной склеродермии
- Серологические маркеры зндотелиальной активации
- Клинические корреляции капилляроскопических изменений при системной склеродермии
- Изменения макро- и микрореологических свойств крови у больных системной склеродермией
Введение к работе
Системная склеродермия (ССД) - хроническое аутоиммунное заболевание соединительной ткани с неясной этиологией и малоизученным патогенезом. Основные клинические проявления болезни связаны с распространенными ишемическими нарушениями и фиброзом кожи и внутренних органов. Морфологические признаки ССД достаточно характерны и включают структурные изменения малых сосудов, периваскулярную мононуклеарную инфильтрацию и фиброзную трансформацию внеклеточного матрикса [55, 198, 217]. Исследования патологии ССД привели к выделению трех ключевых звеньев патогенеза: аутоиммунные нарушения, генерализованное поражение сосудов микроциркуляции, повышенная продукция и депонирование компонентов внеклеточного матрикса [12, 55, 213]. Конечный результат патологических процессов - замещение соединительной ткани фиброзной, является результатом нарушенного взаимодействия эндотелиальных клеток (ЭК), мононуклеарных клеток (лимфоцитов и моноцитов) и фибробластов в условиях сосудистой гиперреактивности и тканевой гипоксии [176, 336]. Взаимосвязь этих факторов подтверждается результатами многочисленных клинических и экспериментальных исследований. В частности, серия работ C.P.Denton и соавт. [102, 315], проведенные ex vivo, показали, что ЭК участвуют в формировании склеродерма-специфического фенотипа фибробластов.
Поражение микроциркуляторных сосудов с нарушением микроциркуляции является одним из ранних и наиболее постоянных признаков ССД [215]. Повреждение эндотелия, изменения микрососудов по типу облитерирующей микроангиопатии и утолщение сосудистой стенки при ССД наблюдаются во всех вовлеченных органах [177]. В настоящее время увеличиваются доказательства того, что инициальными звеньями
патогенеза ССД являются дисфункция и последующая активация/повреждение сосудистого эндотелия. В частности, дисфункция эндотелия сосудов легких выявляется на ранних стадиях ССД независимо от наличия фиброза легких или легочной гипертензии [263]. Распространенность поражения и дисфункция сосудистого эндотелия отражается изменениями уровня циркулирующих эндотелиальных маркеров. У значительной части больных ССД наблюдается повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда, тромбомодулина, ассоциированных с ЭК молекул адгезии и снижение активности ангиотензин-превращающего фермента.
Важной составляющей патологии сосудов являются нарушения функций сосудов, проявляющиеся склонностью к частым и продолжительным вазоспастическим реакциям, снижением кровотока и повышением адгезивности эндотелия. С помощью новой микроиньекционной техники продемонстрировано нарушение эндотелий-зависимой регуляции кровотока и вазомоторных реакций капилляров ногтевого ложа у больных ССД [302]. Поражение сосудов при ССД сопровождается выраженными изменениями и внутрисосудистых факторов: нарушением баланса коагуляции и фибринолиза [42, 226], нарушением реологических свойств крови [267], изменением механических и адгезивных параметров клеток крови [321]. Патология сосудов приводит к изменениям архитектоники микроциркуляторной системы, которая является следствием двух разнонаправленных процессов - редукции и/или новообразования капилляров. Характер перестройки микроциркуляторной системы, по-видимому, определяется соотношением ангиостатических и ангиогенных факторов, дисбаланс которых выявляется у большинства больных ССД [152].
Таким образом, результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют об основополагающей роли в развитии ССД
з поражения сосудов, которое включает большой спектр морфологических и функциональных изменений и дисбаланс внутрисосудистых факторов.
Несмотря на многочисленные исследования механизмов поражения сосудов при ССД, большинство работ посвящено изучению отдельных аспектов патологии сосудов и носят фрагментарный характер. В единичных работах оценивалась динамика изучаемых параметров. Отсутствуют данные о соотношении морфологических, функциональных и серологических проявлений склеродермической ангиопатии. Чрезвычайно актуальной и пока еще далекой от разрешения остается проблема обьективной идентификации стадии и активности ССД [343].
Изучение взаимосвязей отдельных составляющих, их обобщение и систематизация разных проявлений сосудистой патологии представляет значительный научный и практический интерес, так как улучшит понимание механизмов развития склеродермической ангиопатии и болезни в целом, позволит выделить обьективные маркеры активности болезни и может служить основой для разработки оптимальных направлений лечения.
Цель исследования:
Патогенетическая характеристика и систематизация поражений сосудов при ССД на основе комбинированного исследования клинико-функциональных, морфологических, серологических и гемореологических нарушений при длительном наблюдении больных.
Задачи исследования:
Изучить характер и эволюцию структурных изменений микроциркуляторных сосудов in vivo при ССД.
Выявить наиболее характерные функциональные нарушения микроциркуляции, их динамику и корреляцию со структурными изменениями сосудов у больных ССД.
Исследовать серологические показатели активации сосудистого эндотелия и их связь с клиническими параметрами и морфологическими изменениями сосудов.
Изучить изменения макро- и микрореологических свойств крови и их роль в развитии ишемических повреждений при ССД.
Оценить характер гистоморфологических изменений кожи и сосудов при ССД.
Изучить взаимосвязь клинических, функциональных, морфологических и серологических признаков поражения сосудов при ССД.
Выделить наиболее объективные и специфичные признаки поражения сосудов при ССД.
Научная новизна.
На основании комплексных клинико-морфологических, функциональных, серологических и гемореологических исследований дана детальная характеристика сосудистой патологии при ССД на большом клиническом материале. Выделены основные факторы патогенеза и показана их взаимосвязь в развитии склеродермической ангиопатии. На основании результатов повторных исследований и длительного наблюдения больных описана эволюция структурных изменений микроциркуляторных сосудов. Показана связь характера структурной перестройки капиллярной сети с течением и активностью заболевания. Выявлена ассоциация морфологических изменений микрососудов с активацией сосудистого эндотелия. Установлено, что эндотелиальная дисфункция выявляется у большинства больных, а степень активации/повреждения эндотелия коррелирует с клиническими параметрами активности ССД. Показана тесная корреляция серологических маркеров эндотелиальной дисфункции и микрореологических нарушений крови с показателями воспаления, которая указывает на взаимосвязь основных патофизиологических процессов в
развитии склеродермической ангиопатии. На основании установленных клинико-морфологических ассоциаций и характерной эволюции структурных изменений капиллярной сети представлена классификация склеродермической ангиопатии. Предложенная классификация позволяет дифференцировать стадии и фазы активности склеродермической ангиопатии, согласующиеся с клиническими характеристиками течения и активности заболевания.
Практическая значимость.
На основании подробного анализа результатов клинико-функциональных, морфологических, серологических и гемореологических исследований выделены наиболее объективные параметры склеродермической ангиопатии.
Показано, что нарушения микроциркуляции при ССД являются результатом комбинированных функциональных и структурных изменений сосудов, в сочетании с гемореологическими нарушениями. Структурные изменения микроциркуляторных сосудов, выявляемые при капилляроскопии ногтевого ложа, являются высокочувствительным признаком склеродермической ангиопатии и выявляются на ранних этапах заболевания. Отсутствие характерных для ССД капилляроскопических изменений требует дальнейшего диагностического поиска. Повторные капилляроскопические исследования позволяют объективно оценить течение склеродермической ангиопатии и заболевания в целом.
Для более полной характеристики активности склеродермической ангиопатии рекомендуется исследовать серологические маркеры активации и повреждения эндотелиальных клеток: антиген фактора фон Виллебранда, ангиотензин-превращающий фермент, растворимые молекулы адгезии.
Гемореологические нарушения являются характерным проявлением склеродермической ангиопатии и обосновывают применение антиагрегационных препаратов как составной части "базисной" терапии.
б Выраженность и активность склеродерм ической ангиопатии
ассоциируется с клиническими проявлениями ишемических и висцеральных
осложнений ССД.
Основные положения, выносимые на защиту:
Склеродермическая ангиопатия характеризуется структурными и функциональными изменениями микроциркуляторных сосудов в сочетании с эндотелиальной дисфункцией, и сопровождается гемореологическими нарушениями.
Склеродермическая ангиопатия выявляется на ранних стадиях ССД, в большинстве случаев имеет прогрессирующее течение, ассоциируется с выраженной висцеральной патологией и определяет прогноз болезни
Ранний, переходный и поздний капилляроскопические типы склеродерм ической ангиопатии отражают выраженность сосудистой патологии и соответствуют клинической стадии ССД.
Гемореологические нарушения при ССД коррелируют с клинической активностью- болезни и требуют самостоятельной терапевтической коррекции.
Морфологические признаки васкулита при отсутствии клинических признаков активности свидетельствуют о латентной прогрессии заболевания.
Апробация работы.
Результаты исследований представлены в 23 печатных работах.
Основные положения диссертации доложены на Ежегодной конференции "Системные васкулиты и васкулопатии при ревматических заболеваниях" (Москва, 1997 г.); Второй международной конференции "Микроциркуляция и гемореология" (Ярославль - Москва, 1999 г.); Заседании Ученого совета Института ревматологии РАМН от 20 апреля 2000г.; Ревматологической секции Московского терапевтического общества (Москва, 2002 г.); Третьей международной конференции "Микроциркуляция
и гемореология" (Ярославль - Москва, 2003 г.); Заседании Ученого совета Института ревматологии РАМН от 31 марта 2004г.
Внедрение результатов исследования в практику.
Метод широкопольной капилляроскопии ногтевого ложа внедрен в практику клинических подразделений ГУ Института ревматологии РАМН, лечебных учреждений г. Москвы и других регионов РФ.
Разработанная классификация склеродермической ангиопатии используется в практической работе для оценки клинической активности ССД.
Материалы работы используются в лекциях для слушателей кафедр ревматологии факультета последипломного образования Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова и Российской медицинской академии последипломного образования.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста и состоит из введения и 4-х глав: обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, результатов исследований и их обсуждения, заключения, а также выводов и праткических рекомендаций. Список литературы включает 368 источника. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 17 рисунками.
Работа выполнена в ГУ Институт ревматологии (директор - член-корр. РАМН, проф. Е.Л. Насонов) РАМН.
Структурные изменения микроциркуляторных сосудов при системной склеродермии
В 1928г Brown G.E. и O Leary Р.А. впервые описали изменения капилляров при диффузной склеродермии в виде их расширения и уменьшения количества. В настоящее время изменения размеров капилляров считаются наиболее ярким проявлением поражения микроциркуляторных сосудов при ССД, а капилляроскопия признана обьективным методом визуального исследования структурных и функциональных изменений капилляров in vivo. В начале 70-х годов был разработан и предложен для клинического применения модифицированный метод микроскопии - широкопольная капилляроскопия ногтевого ложа [232, 235]. Суть модификации заключалась в исследовании капилляров при небольшом, от 12 до 40-кратного, увеличении микроскопа. Объектом наблюдения при широкопольной капилляроскопии являются капилляры ногтевого ложа, а точнее, нутритивные капилляры папиллярной дермы, покрывающей корень ногтевой пластинки. Выбор этой локализации объясняется характерным только для ногтевого ложа параллельным поверхности кожи расположением сосочков дермы, что дает возможность визуализации капилляров в продольном сечении. Небольшое увеличение значительно расширяет поле зрения и делает возможным исследование не только отдельных капилляров, но и оценку морфологических и функциональных изменений микроциркуляторного русла в целом. Преимуществом широкопольной капилляроскопии также являются: удобство расположения исследуемого пальца под объективом микроскопа, вовлечение пальцев кистей в патологический процесс при многих ревматических заболеваниях, возможность динамического наблюдения изменений капилляров в строго определенном участке кожи и, главное, характерное строение капиллярной сети ногтевого ложа у здоровых людей, не зависящее от пола и возраста [157].
В норме капилляры ногтевого ложа характеризуются упорядоченным, параллельным друг другу расположением одинаковых по размерам и форме капилляров, особенно хорошо видимых в дистальном ряде. Основными капилляроскопическими признаками поражения микроциркуляторных сосудов являются изменения размеров и количества капилляров [1, 74,136]. Наиболее часто изменения размеров проявляются в виде увеличения калибра капилляров и диаметра капиллярной петли разной степени выраженности. Диаметр капилляров наиболее точно отражает изменения размеров. Определение длины капилляров для сравнительной оценки может представлять некоторые затруднения из-за возможных индивидуальных различий между отдельными людьми. Результатом повреждения капилляров становится редукция капиллярной сети, то есть уменьшение числа капилляров на определенной площади. Снижение числа капилляров может быть выражено в разной степени, вплоть до формирования лишенных капилляров, так называемых аваскулярных участков. Другим важным признаком поражения микроциркуляторных сосудов являются изменения формы капиллярной петли. Патологически измененные капилляры могут принимать кустовидную, спиралевидную или иные формы.
В результате повреждения и нарушения целостности капиллярной стенки происходит выход эритроцитов в периваскулярное пространство. Эти экстравазаты при капилляроскопии видны как ряд последовательно расположенных точек между верхушкой капилляров и краем ногтевой пластинки. Гораздо реже экстравазаты представлены большими сливными очагами, которые состоят из нескольких мелких геморрагии.
Количественное измерение параметров капилляров является трудоемким процессом и занимает много времени. Для упрощения исследования в клинической практике оценка выявляемых изменений проводится полуколичественным методом, по общепринятой для каждого вида изменений бальной шкале, которая достоверно отражает количественные параметры [231].
Отдельные капилляроскопические признаки и их сочетания характерны для определенных нозологических форм. Среди системных заболеваний соединительной ткани наибольшая чувствительность и специфичность капилляроскопических изменений наблюдается при ССД. Характерными для ССД капилляроскопическими признаками являются расширения капилляров и петель разной степени выраженности, снижение числа капилляров с формированием аваскулярных полей, экстравазаты, часто ассоциированные с мегакапиллярами.
В зависимости от преобладания тех или иных капилляроскопических признаков выделяют два варианта склеродермического типа изменений — активный и неактивный [74, 65]. Активный склеродермический тип изменений характеризуется значительным снижением числа капилляров с формированием бессосудистых полей, а расширение капилляров выражено умеренно. Такая картина чаще встречается у больных с диффузным поражением кожи и быстро прогрессирующим течением болезни. Неактивный, или медленный склеродермический тип изменений характеризуется большим количеством значительно расширенных капилляров, аваскулярные участки отсутствуют или минимально выражены. Часто выявляются точечные экстравазаты с характерным расположением. Описанные изменения встречаются преимущественно у больных с хроническим течением болезни.
В последние годы наблюдается тенденция к пересмотру взглядов на клиническую интерпретацию капилляроскопических изменений при ССД. Повторно проводимая капилляроскопия через определенные интервалы времени показала, что капилляры в процессе развития ССД претерпевают ряд последовательных изменений [221]. Для ранней стадии болезни характерно расширение капилляров, тогда как на поздней стадии болезни преобадают бессосудистые участки.
Являясь отражением и частью текущего патологического процесса, капилляроскопические изменения коррелируют с клиническими, морфологическими и лабораторными характеристиками болезни. В оригинальном исследовании von Bierbrauer А. и соавт. [349] было показано, что капилляроскопическим изменениям соответствуют гистологические изменения кожи ногтевого ложа в виде расширения и расщепления базальной мембраны, увеличения объема соединительной ткани, периваскулярного отека с большим числом фибробластов и тучных клеток. Интересно, что у больных СКВ частота морфологических изменений сосудов, аналогично капилляроскопическим изменениям, была существенно ниже, чем при ССД и СЗСТ.
Серологические маркеры зндотелиальной активации
Расширенными считались капилляры, диаметр которых в 2 и более раз превышал диаметр неизмененных капилляров. Степень расширения капилляров оценивалась по 3-х балльной системе: 1 степень - диаметр капилляра в 2-4 раза превышает диаметр нормального капилляра; 2 степень - диаметр капилляра в 5-7 раз превышает диаметр нормального капилляра; 3 степень - диаметр капилляра в 8 и более раз превышает диаметр нормального капилляра. Капилляры, диаметр которых в 10 и более раз превышал диаметр нормальных капилляров, обозначались как мегакапилляры. В тех случаях, когда диаметр капилляра представлялся расширенным, но не достигал более чем двукратного увеличения диаметра, использовался термин «погранично расширенные» капилляры. Аваскулярными считались участки дистального ряда капилляров, в которых не визуализировались капиллярные петли. В зависимости от размеров, выделяли 3 степени выраженности аваскулярных участков: 1 степень - аваскулярные участки соответствуют выпадению 2-4 капилляров; 2 степень - аваскулярные участки соответствуют выпадению 5-7 капилляров; 3 степень - аваскулярные участки соответствуют выпадению 8 и более капилляров. Для объективизации степени редукции капилляров использовали такой показатель как общая площадь аваскулярных участков, который представляет произведение количества и степени выраженности аваскулярных участков.
Кустовидные капилляры представляют собой несколько капиллярных петель соединенных в основании и напоминающих, по терминологии англоязычных авторов, «букет цветов». В некоторых случаях кустовидные капилляры приобретают вид клубочков, в которых невозможно идентифицировать отдельные капиллярные петли. Выделение кустовидных капилляров связано с тем, что у здоровых людей они не встречаются.
Помимо расширенных и кустовидных капилляров отдельно оценивались измененные капилляры, которые характеризуются отличающимися от нормальных капилляров формами (извитые, спиралевидные, развернутые петли и др.), но с обычным диаметром.
Геморрагии представляют собой скопления эритроцитов расположенных в периваскулярной ткани и свидетельствуют о нарушении целостности стенки капилляра. В отличие от геморрагии травматического генеза, при ССД геморрагии имеют характерный вид последовательно расположенных точечных экстравазатов, направленных от верхушки капиллярной петли к краю ногтевого ложа и описываемых некоторыми авторами как «нити жемчуга». В случае значительных повреждений капиллярной стенки, геморрагии имеют вид крупноочаговых конгломератов нескольких экстравазатов.
Лазер Допплер-флоуметрия (ЛДФ) является неинвазивным методом исследования кожного кровотока в системе микроциркуляции. Применение различных стандартизованных функциональных тестов дает возможность изучения локальных и центральных механизмов регуляции микроциркуляции. Принцип метода исследования состоит в изменении частоты световой волны гелионеонового лазера малой мощности (2 mW), отражающегося от потока движущихся эритроцитов, и обладающих небольшой проникающей способностью на глубину менее 1 мм с радиусом охвата 1-1,5 мм. Отраженный луч с измененной частотой (эффект Допплера) по световоспринимающим световодам передается через преобразователь на выход прибора и измеряется в вольтах, что дает возможность количественной оценки кровотока. Таким образом, в поле исследования попадают все участки микроциркуляторного русла, включая артерио-венозные анастомозы [17, 32]. В исследовании использовался лазерный Допплеровский флоуметр "Periflux" ("Perimed", Швеция), последовательно соединенный с одноканальним самописцем "ВВС (Австрия).
Измерение кровотока проводилось на кончике 3-го пальца левой кисти, расположенной на уровне сердца. Использовали частоту сигнала 12 МГц. Постоянная времени измерения составляла 3 сек"1, что позволяет избежать влияния на величину сигнала пульсовых колебаний кровотока, дыхания и других артефактов. Величина кровотока оценивалась параллельно по шкале прибора и показателям самописца. Исследование проводили при комнатной температуре, в положении больного сидя, после 30-минутного покоя. Датчик со встроенным термостатом фиксировали на кончике пальца и проводили запись исходного (базального) кровотока в течение 3-5 минут, после которого применялись следующие функциональные тесты: задержка дыхания на высоте вдоха в течение 15 сек, гидростатическую пробу и локальное нагревание.
Проба с задержкой дыхания на высоте вдоха вызывает симпатическую стимуляцию и, как следствие, вазоконстрикцию и снижение кровотока, что дает возможность оценить состояние центральных регуляторных механизмов. Для проведения гидростатической пробы исследуемую руку больного опускали на 40-50 см ниже уровня сердца.
Повышение гидростатического давления в норме вызывает временное снижение кровотока и отражает состояние локальной регуляции микроциркуляции. Тест с локальным нагреванием выполнялся путем нагревания исследуемого участка кожи до +40С в течение 3-х минут при помощи встроенного в датчик термостата. Проба дает возможность оценить вазодилятационный потенциал микроциркуляторных сосудов. Каждую функциональную пробу проводили после восстановления базального кровотока. Для унификации результатов функциональных тестов, изменения кровотока оценивали в процентах по отношению к базальному кровотоку.
Клинические корреляции капилляроскопических изменений при системной склеродермии
Сравнительный анализ капилляроскопических показателей у больных лимитированной и диффузной Формами ССД выявил количественные различия, многие из которых были статистически значимыми (табл. 3.4). У больных дССД количество капилляров уменьшалось в большей степени, и было достоверно меньше, чем у больных лССД (р 0,0001). Как следствие этого, при дССД было больше количество и площадь аваскулярных участков (р 0,0001), абсолютное и процентное содержание кустовидных капилляров (р=0,003 и р=0,001, соответственно). При лССД, в свою очередь, абсолютное и относительное количество расширенных капилляров были достоверно выше, чем у больных дССД (р 0,0001).
Корреляционные взаимосвязи капилляроскопических показателей как при лССД, так и дССД, в большинстве случаев были аналогичными корреляциям, наблюдаемым во всей группе больных ССД (табл. 3.5). Среди большого числа связей обращает внимание обратная корреляция числа расширенных капилляров с количеством, выраженностью и площадью аваскулярных участков, наблюдаемая в обеих подгруппах больных ССД. При этом, у больных дССД связь между расширенными капиллярами и аваскулярными участками выражена в большей степени, чем у больных лССД. В обеих подгруппах больных наблюдалось обратное соотношение между количеством расширенных и кустовидных капилляров. У больных дССД, в отличие от лССД, количество расширенных капилляров коррелировало с общим количеством капилляров.
Течение болезни, прогрессирующее или хроническое, также оказывало влияние на капилляроскопические показатели больных ССД (табл. 3.6). У больных с хроническим течением болезни общее количество капилляров и количество расширенных капилляров были достоверно выше, чем у больных с прогрессирующим течением. Количество и площадь аваскулярных участков, а также количество и доля кустовидных капилляров у больных с прогрессирующим течением, наоборот, превышали эти показатели у больных с хроническим течением ССД.
Капилляроскопические параметры не коррелировали с возрастом больных, возрастом дебюта и длительностью синдрома Рейно или ССД. Вместе с тем, у больных с длительностью болезни до 5 лет количество кустовидных капилляров было достоверно больше, чем у больных с длительностью болезни более 5 лет (1,42±1,71 и 0,99±1,43 соответственно, р=0,018). Этот результат, вероятно, обусловлен большим числом больных с активным течением болезни среди больных с длительностью болезни до 5 лет. Капилляроскопические показатели не различались между больными с длительностью синдрома Рейно до 10 лет и более 10 лет.
Анализ связи капилляроскопических показателей с кожным счетом выявил обратную корреляцию кожного счета с общим количеством капилляров (R—0,34; р 0,0001) и количеством расширенных капилляров (R=-0,23; р 0,0001). Наблюдалась прямая корреляция кожного счета с числом аваскулярных участков (R=0,34; р 0,0001), их выраженностью (R=0,38; р 0,0001) и суммарной площадью (R=0,37; р 0,0001). Кожный счет коррелировал с количеством и процентным содержанием кустовидных капилляров (R=0,17; р=0,003 и R=0,18; р=0,001, соответственно).
Выявлены значительные различия капилляроскопических параметров между больными с клинически манифестными формами висцеральной патологии и больными без этих осложнений (табл. 3.7).
У больных с поражением сердца (очаговый кардиосклероз или стойкая очаговая ишемия по данным ЭКГ и аритмия, требующая применения антиаритмиков) количество капилляров было достоверно меньше, а количество и площадь аваскулярных участков - больше, чем у больных без поражения сердца.
Поражение легких также ассоциировалось с разного характера капилляроскопическими изменениями. У больных с ФЖЕЛ 60% количество капилляров было меньше, а количество аваскулярных участков и кустовидных капилляров больше, чем у больных с ФЖЕЛ 60% (табл. 3.7). Выявлена положительная корреляция ФЖЕЛ с количеством капилляров (R=38; р 0,0001) и количеством расширенных капилляров (R=0,28; р 0,0001), и обратная связь - с количеством и площадью аваскулярных участков (R=-0,38; р 0,0001 и R— 0,45; р 0,0001, соответственно), а также с количеством и процентным содержанием кустовидных капилляров (R=-0,29; р 0,0001 и R=-0,30; р 0,0001, соответственно).
Изменения макро- и микрореологических свойств крови у больных системной склеродермией
В то же время, выявлены корреляиии типов изменений КИП с клиническими параметрами (табл. 3.11). Типы изменений достоверно коррелировали с кожным счетом (R=0,32; р=0,0074). Первый тип изменений наблюдался преимущественно у больных с лимитированной формой ССД и достоверно чаще, чем при диффузной форме (р=0,0003). Второй тип изменений одинаково часто наблюдался при обеих формах ССД. Третий тип изменений, наоборот, являлся доминирующим у больных дССД, при которой наблюдался значительно чаще, чем у больных лССД (р=0,0008).
Наблюдалась достаточно тесная связь типов изменений с течением ССД (R=0,40; р 0,0001). У всех больных с первым типом капилляроскопических изменений наблюдалось хроническое течение ССД, за исключением одной больной с прогрессирующим течением болезни (р 0,0001). Второй тип изменений при прогрессирующем течении ССД наблюдался чаще, чем при хроническом течении, однако эти различия не были статистически значимы. Третий тип изменений наблюдался у большинства больных с прогрессирующим течением болезни и достоверно чаще, чем у больных с хроническим течением ССД (р=0,009).
Соотношение частоты типов изменений капилляров при прогрессирующем течении ССД было в виде Ш 11 1 и противоположным при хроническом течении - 1 11=Ш.
У больных с поражением сердца первый тип изменений встречался только в одном случае (4%) и значительно меньше, чем у больных без поражения сердца (р=0,0006). Второй тип изменений выявлялся с одинаковой частотой в обеих группах больных - 32 и 24% соответственно (различия не достоверны). Третий тип изменений наблюдался у большинства больных с поражением сердца и достоверно чаще, чем у больных без поражения сердца - 64 и 36 % соответственно (р=0,012). Фиброз легких ассоциировался с третьим типом изменений капилляров, который в этой группе больных встречался более чем в половине случаев и достоверно чаще, чем у больных без пневмофиброза (р=0,030). Второй тип изменений наблюдался с одинаковой частотой в обеих подгруппах больных. Первый тип наблюдался у единичных больных ССД с фиброзом легких, в отличие от больных без пневмофиброза, у которых этот тип изменений наблюдался в 44% случаев. В среднем по подгруппам тип изменений капилляров у больных с фиброзом легких был достоверно выше, чем у больных без пневмофиброза - 2,22±0,76 и 1,77±0,93 соответственно (р 0,0001).
У больных с легочной гипертензией наблюдались 2 и 3 типы изменений — в 27% и 73% случаев соответственно (р=0,017). Степень изменений капилляров у больных с легочной гипертензией была достоверно большей, чем у больных без легочной гипертензии - 2,40±0,73 и 1,84+0,93, соответственно (р=0,0001), но частота отдельных типов изменений не различалась между больными с легочной гипертензией и больными без легочной гипертензии.
Анализ корреляционных связей типа изменений и лабораторных показателей воспалительной активности показал прямую корреляцию с СОЭ (R=0,29; р=0,008), серомукоидом (R=0,41; р=0,0001) и а-2 фракцией глобулинов (R=0,39; р=0,0006). Наблюдалась обратная корреляция между типом изменений и содержанием гемоглобина (R=-0,23; р=0,033).
За время наблюдения 54 больным ССД были проведены повторные КНЛ в разные сроки после первого исследования (табл. 3.12). Капилляроскопическая динамика оценивалась по изменению следующих параметров: количество капилляров, количество и доля расширенных капилляров, количество и площадь бессосудистых участков, количество и доля кустовидных капилляров. Сравнивались изменения каждого из перечисленных показателей, как на отдельных пальцах, так и средние значения показателей у больного. Также проводился раздельный анализ динамики параметров у больных с разными типами капилляроскопических изменений.
Повторная КНЛ в сроки 12 до 56 дней (в среднем 24,3±11,9 дней) была проведена у 30 больных. По сравнению с исходными данными, анализируемые показатели через 1 месяц не претерпевали значительных изменений (табл. 3.13).
Количество капилляров через 1 месяц оставалось без изменений или изменялось не более чем на ±2 капилляра на 76% повторно осмотренных пальцев. На 13% пальцев наблюдалось уменьшение числа капилляров на 3-7 капилляров, и только на 11 % пальцев количество капилляров увеличилось на 3-5 капилляров. Из 30 больных у 25 (83%) среднее число капилляров/палец оставалось без изменений или не превышало ±2 капилляра. У 4 больных (13%) среднее число капилляров уменьшилось на 2,5-2,8 капилляров. Только у 1 больного (3%) наблюдалось увеличение среднего числа капилляров на 5 единиц. Изменения среднего числа капилляров по сравнению с исходными данными составляли от -21% до +55%. При этом у 26 больных (87%) изменения числа капилляров от их исходного количества не превышало ±15%. Количество расширенных капилляров через 1 месяц оставалось прежним или изменение их числа не превышало ±2 капилляра на 81% осмотренных пальцев. На 10% пальцев наблюдалось уменьшение числа расширенных капилляров на 3-6 единиц. Приблизительно на таком же количестве пальцев - на 9%, число расширенных капилляров увеличилось на 3-5 капилляра. Среднее число расширенных капилляров оставалось без изменений или не превышало ±2 капилляра у 26 больных из 30 (87%). Только у двух больных среднее число расширенных капилляров уменьшилось на 2,4 и 4,9 капилляра соответственно. У 2 других больных наблюдалось повышение этого показателя соответственно на 2,2 и 2,6 расширенных капилляров. Относительное количество расширенных капилляров на отдельных пальцах варьировало от 0 до 100%, и в среднем равнялось 27,03±20,49% от общего числа капилляров. По сравнению с исходными данными, относительное количество расширенных капилляров на отдельных пальцах через 1 месяц изменилось от -35% до +45%.
