Применение оральных антикоагулянтов и антиагрегантов в терапии антифосфолипидного синдрома [Электронный ресурс] Кондратьева Любовь Валерьевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы 12

1.1. Варфарин: фармакокинетика, фармакодинамика, мониторинг терапии 13

1.2. Варфарин в терапии АФС 22

1.3. Аспирин: механизм антитромботического действия и фармакокинетические параметры 27

1.4. Аспирин при АФС 31

1.5. Резистентность к аспирину 40

Глава 2. Материал и методы исследования 43

2.1. Общая характеристика обследованных больных 43

2.2. Оценка традиционных факторов риска тромбозов 54

2.3. Оценка эффективности и безопасности терапии 55

2.4. Лабораторные методы исследования 56

2.4.1. Определение антифосфолипидных антител 56

2.4.2. Исследование MHO,Пи VH факторов свертывания 57

2.4.3. Исследование генетических мутаций G20210А в гене протромбина, мутации G1691А в гене V фактора свертывания (Leiden) и С677Т в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) 58

2.4.4. Исследование генетических вариантов цитохрома Р450 (CYP2C9) 58

2.5. Инструментальные методы обследования 60

2.6. Статистическая обработка материала 61

Глава 3. Результаты собственных исследований 62

3.1. Частота тромботических и геморрагических осложнений 62

3.2. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином 69

3.2.1. Влияние пола, возраста и различных проявлений АФС

на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином 69

3.2.2. Влияние СКВ на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином 74

3.2.3. Влияние аКЛ в крови на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином 78

3.2.4. Влияние аПТ в крови на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином 82

3.2.5. Проспективный анализ влияния предшествующей антикоагулянтной терапии и сопутствующей лекарственной терапии на рецидивы тромбозов и кровотечения на фоне приема варфарина 84

3.2.6. Влияние традиционных факторов риска тромботических осложнений на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином 87

3.2.7. Влияние генетических вариантов CYP2C9 на эффективность и безопасность терапии варфарином у пациентов с АФС 92

3.3. Лабораторный контроль эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии во время исследования 96

3.4. Факторы свертывания и MHO у пациентов с АФС 104

Глава 4. Обсуждение результатов 110

4.1. Частота тромботических и геморрагических осложнений 111

4.2. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином 117

4.3. Лабораторный контроль эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии во время исследования 134

4.4.Факторы свертывания и MHO у пациентов с АФС 136

Выводы 139

Положения, выносимые на защиту 140

Практические рекомендации 141

Список литературы

• Аспирин: механизм антитромботического действия и фармакокинетические параметры
• Лабораторные методы исследования
• Влияние СКВ на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином
• Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином

Введение к работе

Актуальность проблемы

Тромбозы, затрагивающие как венозное, так и артериальное русло - одно из основных проявлений антифосфолипидного синдрома (АФС). Частота их рецидивов у пациентов с АФС составляет по разным данным 19-29 % в год [1-3], что значительно вьппе по сравнению с так называемыми идиопатическими тромбозами [4,5].

Причина и механизмы развития АФС остаются до конца не ясными, что затрудняет разработку этиологического лечения заболевания, поэтому терапия АФС сводится в основном к профилактике повторных тромбозов, для чего используются две основные группы препаратов: оральные антикоагулянты (OAK) и антиагреганты.

Среди препаратов первой группы наибольшее распространение получил варфарин - производное кумарина, механизм антикоагулянтного действия которого заключается в конкурентном блокировании образования витамин К — зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), при этом также прекращается продукция белка Z, необходимого для взаимодействия тромбина с фос-фолипидными мембранами, и двух естественных антикоагулянтов (протеина С и S) [6,7]. Мониторинг терапии ОА, в том числе варфарином, осуществляется по протромбиновому времени, которое по рекомендации ВОЗ 1983 г. выражается международным нормализованным отношением (MHO). Индивидуальную дозу варфарина подбирают по уровню MHO. Терапию, при которой MHO находится пределах 1,5-2,0, принято называть «низкоинтенсивной», 2,0-3,0 -«среднеинтенсивной» или «стандартной», более 3,0 — «высокоинтенсивной» [8-10].

Уровень MHO не всегда соответствует степени подавления коагуляции [7,11-14]. При АФС некоторые антифосфолипидные антитела (аФЛ), взаимодействуя с протромбином, могут «завышать» показатель [15-19]. В этой связи

8 более оправданным для контроля терапии представляется определение VII и П

факторов свертывания, подавление синтеза которых при приеме варфарина

происходит соответственно в первую и в последнюю очередь.

До сих пор нет четких рекомендаций о выборе режима терапии варфари-ном у пациентов с АФС. Главная проблема заключается в оценке соотношения эффективности и безопасности этих лекарственных препаратов. Известно, что частота серьезных кровотечений при поддержании MHO в интервале 2,0-3,0 составляет 2% год [20] и при повышении уровня MHO на каждую единицу увеличивается на 42% [21]. В 2-х ретроспективных работах М. A. Khamashta и соавт. [3] и R.H.W.M.Derksen и соавт. [22] было показано, что у пациентов с АФС для предупреждения рецидивов как артериальных, так и венозных тромбозов наиболее эффективна высокоинтенсивная антикоагуляция. Однако в связи с опасностью побочных действий большинство интернистов отдают предпочтение «стандартной» схеме (MHO 2,0-3,0), эффективность которой смогли подтвердить дальнейшие ретроспективные [1,2] и проспективные исследования [23-25].

Ни в одной из проспективных работ не анализировалась возможность сочетания варфарина с аспирином при АФС, несмотря на то, что в кардиологической и неврологической практике аспирин остается препаратом выбора для профилактики повторных артериальных тромбозов. Более того, в исследовании WARSS частота рецидивов ишемических инсультов у аФЛ-позитивных больных, получающих варфарин и аспирин, оказалась сходной [26-28]. Возможно, для профилактики ретромбозов целесообразнее использовать сочетание двух групп антитромботических препаратов, хотя возникает проблема потенцирования их побочных действий.

Открытым остается вопрос о причинах неэффективности варфарина у отдельных пациентов с АФС, о влиянии на нее других лекарственных препаратов, в частности применяемых при системной красной волчанке (СКВ), на фоне которой часто развивается АФС, а также о роли традиционных факторов риска тромбозов. С другой стороны не менее значимой является проблема безопасно-

сти антикоагулянтной терапии, и поиск возможностей предсказывать вероятность геморрагических осложнений до ее начала.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы

Оценить эффективность и безопасность среднеинтенсивной терапии оральными антикоагулянтами с и без антиагрегантов при АФС.

Задачи исследования

1. Ретроспективно установить частоту рецидивов тромботических осложнений при АФС до подбора индивидуальной дозы варфарина, поддерживающей MHO на средних и низких уровнях.

2. Оценить частоту тромбозов и преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК) на фоне терапии варфарином и его сочетания с аспирином при поддержании MHO на средних и низких уровнях для профилактики тромбозов у пациентов с АФС при проспективном наблюдении.

3. Определить факторы, влияющие на эффективность и безопасность антитромботической терапии, при первичном АФС и СКВ с АФС.

4. Исследовать частоту носительства различных генотипов изомера CYP2C9 цитохрома Р450 у больных АФС и их влияние на антикоагулянтную терапию.

5. Выявить наиболее значимый показатель эффективности варфарина (MHO, уровень VII или II факторов свертывания) при АФС.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике определена частота тромбозов и кровотечений у пациентов с АФС на фоне среднеинтенсивной антикоагулянтной терапии с и без низких доз аспирина.

Проспективно проанализированы факторы, влияющие на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии при первичном и вторичном АФС.

10 Впервые в России исследована частота мутантных форм изомера CYP2C9

(CYP2C9*3 и CYP2C9*2) цитохрома Р450 и продемонстрирована значимость полиморфизма его гена для терапии варфарином у больных АФС.

Изучено значение различных лабораторных показателей свертывания крови в зависимости от наличия и продолжительности антикоагулянтной терапии и их связь с эффективностью профилактики тромбозов у пациентов с АФС. Практическая значимость

6. Определена эффективность и безопасность профилактики тромбо-тических осложнений у больных АФС с помощью среднеинтенсивной терапии варфарином с и без аспирина.

7. Проведен сравнительный анализ использования двух схем терапии для профилактики рецидивов тромбозов при АФС: монотерапи варфарином (MHO 2,0-3,0) и комбинированной терапии варфарином (MHO 2,0-3,0) и аспирином.

8. Выявлены факторы, способствующие неэффективности среднеинтенсивной терапии варфарином с и без аспирина у пациентов с АФС: инфаркты миокарда и ишемические инсульты в анамнезе, наличие порока сердца, высокая активность СКВ (>20 баллов по SLEDAI), высокие уровни IgG и IgM анти-кардиолипиновых антител (аКЛ) или антипротромбиновых антител (аПТ) в крови, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП).

9. Установлены факторы, влияющие на развитие при АФС геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии (MHO 2,0-3,0) с и без аспирина: пол, наличие СКВ, продолжительность постгромботического периода, длительность приема антикоагулянтов, рецидивирование тромбозов на фоне терапии OAK в анамнезе, проведение хирургических операций и серьезные травмы.

5. Показана связь определенных видов кровотечений на фоне анти-коагулянтной терапии и поддерживающей дозы варфарина с генотипами CYP2C9*3 и CYP2C9*2 у больных АФС.

6. Определен лабораторный показатель эффективности варфарина при длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с АФС (уровень II фактора).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Конгрессе ревматологов России (Казань, 2005), на научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 13 июня 2006 года.

Внедрение в практику

Основные результаты работы используются в клинике ГУ Института ревматологии РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материал и методы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 35 отечественных и 204 зарубежных источника. Приведено 2 клинических примера. Диссертация содержит 56 таблиц, 17 рисунков.

Аспирин: механизм антитромботического действия и фармакокинетические параметры

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является одним из препаратов, наиболее часто используемых как в общей терапевтической практике, так и в ревматологии. В качестве лекарственного средства она известна с 1899 года. Под тор говым названием «Аспирин», АСК была изготовлена химиком-фармакологом F. Hoffmann во время его работы в компании «Bayer AG» [68].

Первоначально были открыты противовоспалительное, жаропонижающее и аналгетическое действия АСК, и лишь в 1967 году H.J.Weiss и L.M.Aledort [69] установили, что аспирин в дозе 1000 мг/сут ингибирует агрегацию тромбоцитов. В дальнейшем бьшо показано, что при использовании значительно меньших доз аспирина (175 мг/сут) также возможно угнетение функции тромбоцитов. Однако механизм антитромбоцитарного действия аспирина стал понятен лишь после высказанного J.R.Vane [70] в 1971 году предположения о том, что аспирин блокирует синтез простагландинов. В том же году J.H.Smith и A.L.Willis [71] описали механизм действия аспирина, связанный с циклоокси-геназой кровяных пластинок.

Арахидоновая кислота, находящаяся в фосфолипидах цитоплазматиче-ских мембран, высвобождается под действием фосфолипазы Аг и служит субстратом для синтеза простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов. Пути ме таболизма арахидоната различны и зависят от ферментов - липооксигеназы или циклооксигеназы. Аспирин вызывает устойчивый функциональный дефект тромбоцитов, клинически ассоциированный с удлинением времени кровотечения, по-видимому, за счет необратимой инактивации простагландин-G/H-синтетазы (циклооксигеназы), которая катализирует первую ступень каскада реакций - превращение арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (рис. 3).

Известно два изоэнзима фермента [72-74]. Первый тип - циклооксигена-за-1 (ЦОГ-1) - присутствует во всех тканях организма, в том числе в тромбоцитах, и отвечает за образование простагландинов и тромбоксана, которые регулируют взаимодействие между клетками крови и эндотелием [75]. Тромбоксан Аг синтезируется в ответ на различные стимулы (например, коллаген, тромбин, АДФ). Он индуцирует необратимую агрегацию тромбоцитов. Для развития клинически значимого эффекта необходимо практически полное (80-90%) подавление синтеза тромбоксана.

Аспирин селективно ацетилирует гидроксильную группу серинового остатка в положении 529 полипептидной цепи тромбоцитарной ЦОГ-1, приводя к необратимой потери ферментом каталитической активности. Результатом этой реакции является блокирование пути для субстрата (арахидоновой кислоты), необходимого для образования тромбоксана.

В эндотелии сосудов также содержится ЦОГ-1, принимающая участие в выработке естественного антиагреганта и вазодилятатора, простациклина. Как и в тромбоцитах, в эндотелиальных клетках АСК необратимо ингибирует ЦОГ-1. Однако в эндотелии постоянно синтезируется новые молекулы ЦОГ-1, поэтому образование простациклина восстанавливается через 3-6 часов.

Вторая форма изоэнзима простагландин-О/Н-синтетазы - циклооксигена-за 2 (ЦОГ-2) - вырабатывается только после активации клетки факторами роста и медиаторами воспаления [73,76]. ЦОГ-2 сохраняет свою способность взаимодействовать с арахидоновой кислотой, несмотря на ацетилирование аспирином. При этом образуется не простагландин Нг, а 15-гидроксиэкозатетроеновая ки слота, участвующая в процессе подавления воспаления через нейтрофильные лейкоциты.

Возможно, снижение образования различных эйкозаноидов объясняет разнообразие фармакологических эффектов аспирина, показаний для его применения и побочных действий.

Другие механизмы действия аспирина приведены в табл. 3 [77-81]. Таблица 3 Механизмы действия аспирина, не связанные с ЦОГ 1. дозозависимое подавление образования тромбина; 2. влияние на образование фибрина (ацетилирует остаточный лизин в молекулах фибриногена, предотвращая их окисление, в результате чего фибриноген теряет способность образовывать «плотный» фибрин. Образование более крупных и пористых волокон фибрина способствует прохождению между ними активаторов плазминогена, запускающих фибринолиз); 3. влияние на фибринолиз (подавление фибринолиза за счет препятствия высвобождению из эндотелия профибринолитических факторов // стимуляция фибринолиза за счет антагонистической стимуляции тромбоцитов фибринолитиками и продуктами распада фибрина, что проявляется в си-нергическом действии с фибринолитиками); 4. стимуляция высвобождения тканевого активатора плазминогена; 5. уменьшение образования витамина К в печени; в мега-дозах (более 1,5г) ингибирование плазматической коагуляции за счет ацетилирования факторов свертывания; 6. подавление разобщения окислительного фосфорилирования, истощение запасов АТФ, увеличение продукции экстрацеллюлярного аденозина; 7. угнетение экспрессии и активности NO-синтетазы; 8. препятствие активации генов, кодирующих транскрипцию NF-kB; 9. супрессия продукции интерферона-гамма Т клетками; 10. стимуляция образования ферритина.

Лабораторные методы исследования

Эффективность терапии оценивалась по частоте и количеству рецидивов тромбозов и ПНМК, а безопасность - по частоте и числу кровотечений за время исследования.

Верификация тромбозов происходила только при инструментальном подтверждении (см. инструментальные методы обследования).

Геморрагии были разбиты на две основные категории: большие и малые. «Большие» кровотечения — это смертельные или опасные для жизни кровотечения (например, интракраниальные или ретроперитонеальные), или те кровотечения, которые приводят к снижению гемоглобина до уровня, требующего ге-мотрансфузии или госпитализации. «Малые» кровотечения - кровотечения, которые не требуют врачебного вмешательства (например, небольшие носовые или десневые кровотечения, микрогематурия, образование подкожных кровоизлияний).

Дополнительно регистрировались другие возможные осложнения терапии варфарином: выпадение волос, кашель и охриплость голоса, озноб, затруднение и болезненность мочеиспускания, зуд и появление на коже пузырей или болезненных язвочек (на бедрах, молочных железах, ягодицах), боль в пальцах стоп и их фиолетовая или синюшная окраска, отеки лица, стоп, нижних конечностей или внезапное резкое изменение количества мочи.

Иммунологическое исследование крови проводилось в лаборатории клинической иммунологии ГУ Института ревматологии (руководитель — д.м.н., проф. А.И.Сперанский). Определение АНФ осуществлялось методом непрямой иммунофлюоресценции по Кунсу (Ю.Ф.Кубица, 1966) на криостатных срезах печени. Оценку результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями А.ИСперанского (1977г.). Определение в сыворотке антител к нативной ДНК проводилось иммуноферментным методом.

Серологическими маркерами АФС были выявление в крови В А, аКЛ и аПТ. Определение ВА проводилось по удлинению времени свертывания в фосфолипид-зависимых коагуляционных тестах при использовании цитратной плазмы бедной тромбоцитами согласно рекомендациям международного комитета по стандартизации ВА [138,139] и З.С. Баркагана с соавт. [140]. Скринин-говыми тестами были активированное частичное тромбопластиновое время (АЧ1В), коалиновое время свертывания (KB С), тесты с разведенным ядом гадюки Рассела и разбавленным тромбопластином. Подтверждающими тестами была коррекция нарушений при добавлении фосфолипидов и сохранение удлинения времени свертывания при смешивании исследуемой и донорской плазмы.

Исследование IgG- и IgM-аКЛ осуществлялось количественным стандартизованным иммуноферментным методом в лаборатории клинических исследований и международных связей ГУ Института ревматологии РАМН к.м.н. Е.Н.Александровой и к.б.н. А.С.Новиковым. За верхнюю границу нормы принята концентрация аКЛ, превышающая среднее значение данного показателя у доноров на 5 стандартных отклонений, что составило 23 GPL для IgG-aKJI и 26 MPL для IgM-aKJI. При интерпритации результатов использовались не абсолютные значения в GPL и MPL, а уровни позитивности (для IgG-aKJI: 65GPL - высоко позитивный, 30-65 GPL - умеренно позитивный, 23-30 GPL — низко позитивный, 23 GPL - негативный; для IgM-aKJI: 45MPL - высоко позитивный, 35-45 MPL - умеренно позитивный, 26-35 MPL - низко позитивный, 26 MPL — негативный). Согласно международным предварительным критериям диагностическими считались высоко и умеренно позитивные результаты.

Уровни IgG- и IgM-аПТ определялись с помощью коммерческой тест-системы «Orgentec Diagnostica GmbH» (Германия) иммуноферментным методом, за «высокий» был принят уровень выше 10 Ед/мл.

Для определения MHO и факторов свертывания кровь брали из локтевой вены утром натощак (самотеком) в пробирку с 3,8% раствором цитрата натрия (в соотношении кровь : цитрат = 9:1). Стабилизированную кровь центрифугировали при 3000g в течение 15 минут.

Исследование уровня MHO осуществлялось на оптическом восьмика-нальном анализаторе свертывания крови АнСО8-01-«Васма» с помощью тром-бопластина с кальцием с аттестованным МИЧ (производство НПО «Ренам» Общества больных гемофилией ГНЦ РАМН). Измерение MHO проводилось не позднее чем через 2 часа после забора крови.

Для исследования содержания факторов свертывания полученная после центрифугирования образцов плазма хранилась при температуре -70С. Уровни II и VII факторов свертывания определяли коагулогическим методом (реактивы «Dade Behring Marburg GmbH», Германия) и представляли как % по отношению к содержанию факторов в нормальной плазме.

Влияние СКВ на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином

Средний срок наблюдения в группе монотерапии варфарином (группа I) составил 15,4 месяцев, в группе комбинированной терапии варфарином и низкими дозами АСК (группа II) - 16,7 месяцев. За этот период 12 тромботических исходов было зарегистрировано у 9 больных (у 4 больных в группе I и у 5 в группе И).

Исходы в группе I были следующими: 2 случая тромбозов, 1 эпизод ПНМК и 1 летальный исход (описание приведено ниже). В группе II набюда-лись 3 случая тромбозов и 5 - ПНМК. Случаи тромбозов в группе I представляли собой 1 повторный ИМ у пациентки с тромбозами поверхностных вен нижних конечностей, ИМ и ПНМК в анамнезе; 1 тромбоз большой подкожной вены у больной с предшествующими илео-феморальными тромбозами и ТЭЛА. Уровень MHO составлял 2,36-3,35 и 3,8 соответственно. Кроме того, 1 пациентка 43 лет в группе I умерла через месяц после включения в исследование. Мы приводим краткое описание данного случая.

Случай №1 (и/б № 9619/2004). Больная Ч., 43 лет, поступила в 4 отделение Института ревматологии РАМН в декабре 2004 г. С 19 лет пациентка страдала СКВ (в анамнезе артриты, эпилептический припадок, анемия, лейкопения, иммунологические нарушения). Накануне госпитализации были впервые обнаружены высокие уровни IgG-aKJI 245,2 GPL и IgM-aKJI 86,3MPL. Схема анамнеза представлена на рис. 7. В стационаре у больной развился судорожный припадок, а затем ОНМК в бассейне средней мозговой артерии. При обследовании на МРТ головного мозга выявлены очаги постинсультных изменений в мозжечке. По данным ЭХОКГу пациентки обнаруживались утолщение и сепарация листков пери- и эпикарда, а также сочетанный митральный порок сердца (недостаточность 3 степени и выраженный стеноз).

Диагноз: Системная красная волчанка, хронического течения, активность 2, нефрит с минимальным мочевым синдромом, адгезивный перикардит, ладонные капилляриты, артралгии, иммунологические нарушения, АНФ-. Вторичный антифосфолипидный синдром: последствия перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения, эпилептический синдром, акушерская патология, тромбоцитопения, эндокардит с формированием сочетанного митрального порока сердца, положительные антифос-фолипидные антитела (положительные антикардиолипиновые антитела, лажноположителъная реакция Вассермана в анамнезе).

Доза преднизолона была повышена с 3,75 до 10 мг/сут, назначен плакве-нил, противосудорожные препараты. Учитывая наличие рецидивирующих артериальных тромбозов (в том числе на фоне терапии фраксипарином) и порока сердца для профилактики тромбозов рекомендован варфарин. В стационаре была подобрана доза 5 мг/сут. В дальнейшем контроль антикоагулянтной терапии осуществлялся амбулаторно. При последнем определении (за 2 дня до летального исхода) уровень МНО=2,11 находился в пределах целевого терапевтического интервала. Смерть наступила внезапно (через месяц после выписки), что позволяет заподозрить причину тромботического характера. Аутопсия не проводилась.

Среди тромбозов в группе II встречались: 1 случай ОНМК у пациентки с ранее перенесенным ОНМК (MHO 2,2) и 1 случай ИМ у больного с ОНМК, тромбозом глубоких вен голени и ТЭЛА (MHO 1,4). Еще у 1 больной из группы II развилась острая односторонняя нейро-сенсорная тугоухость (MHO 1,2), подтвержденная аудиометрией, что также может являться результатом ОНМК (МРТ не проводилась).

У 4 пациентов за время наблюдения отмечались ПНМК: у 1 больного в группе I и у 3 — в группе II. Пациент с ПНМК из I группы имел в анамнезе 3 ишемических инсульта. В II группе 1 из 3 больных перенес 1 эпизод и 2 пациентов (1 больная с ОНМК в анамнезе и 1 пациентка с 3 ишемическими инсультами, ПНМК, тромбозами височной артерии и вены, подключичной вены и глубоких вен нижних конечностей) - по 2 эпизода. У больного из II группы с 1 случаем ПНМК во время исследования развился также ИМ.

Была рассчитана частота неблагоприятных исходов по формуле V = (NcxlOO)/T, (3) где V - частота исходов, Nc - число случаев, Т - количество пациенто-лет наблюдения.

Частота ретромбозов (включая развитие тугоухости и смертельный исход) составила 6 случаев на 100 пациенто-лет в I группе и 10,2 случаев на 100 пациенто-лет во II группе, а ПНМК — 2 и 17,1 случая на 100 пациенто-лет соответственно (табл. 16). У 7 из 9 пациентов с рецидивами тромбозов и ПНМК (у 4 из I группы и у 3 из П группы) терапия варфарином была начата впервые. Оставшиеся 2 пациентки из группы II ранее получали OAK в минимальной фиксированной дозе (контроль MHO не проводился).

Из 12 случаев тромбозов и ПНМК 6 произошло в течение первого полугода от момента включения в исследование, в 4 из них MHO было выше 2,0. Оставшиеся 6 эпизодов тромботических осложнений имели место в более поздние сроки (от 11 до 22 месяца наблюдения), в 3 из них MHO также укладывалось в терапевтический интервал. Наибольшая частота случаев тромбозов и ПНМК (4 эпизода (33%)) приходилась на 1 месяц от включения в исследование.

Таким образом, антитромботическая терапия за время нашего наблюдения была не эффективна у 4 (10,3%) пациентов в группе I и у 5 (23,8%) пациентов в группе II (р=0,25). Частота неблагоприятных исходов (тромбозов и ПНМК) составила 8 случаев и 27,3 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее опасными в плане тромботических осложнений оказались первые месяцев и особенно 1 месяц терапии варфарином — за этот период произошло соответственно 50% и 33% тромбозов и ПНМК.

Был проведен сравнительный анализ полученных результатов с частотой рецидивов тромбозов (без ПНМК) у пациентов до начала контролируемой ан-тикоагулянтной терапии. Последняя величина была рассчитана исходя из данных анамнеза о дате первого тромбоза и числе рецидивов до момента включения в исследование. Количество тромбозов, пациенто-лет наблюдения и частота рецидивов представлены в табл. 17.

Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином

Одним из важнейших аспектов в профилактике тромбозов при АФС является стратификация пациентов по риску неблагоприятных исходов. Особый интерес представляют случаи, когда, несмотря на использование OAK, рецидивируют тромботические осложнения. В настоящее время усилия исследователей сконцентрировались на поиске предикторов неэффективности варфарина. Их знание позволило бы предсказать, кто из пациентов нуждается в более интенсивной, чем стандартная терапия, а кто - не требует назначения антикоагулянтов.

С другой стороны, у пациентов АФС некоторые классические факторы риска кровотечений встречаются чаще, чем в общей популяции [64]. Например, недавно опубликованные сведения о европейской когорте продемонстрировали, что у 29,6% больных с АФС за время болезни хотя бы раз отмечается снижение уровня тромбоцитов 100х109/л, а среди клинических признаков, с которых дебютирует АФС, тромбоцитопения занимает второе место, уступая лишь тромбозу глубоких вен [92]. Согласно этому же источнику почти 20% пациентов с АФС переносят ОНМК, в то время как в ряде работ показано, что инсульт увеличивает частоту развития интракраниальных гематом во время терапии OAK [62,63]. Кроме того, у трети больных с АФС наблюдается АГ [155-157]. Все это диктует необходимость взвешенного подхода к назначению антитромботиче-ской терапии и оценки соотношения пользы и риска приема OAK у каждого отдельного пациента. Чтобы выяснить, какие факторы влияют на частоту тромбозов и кровотечений на фоне терапии варфарином, мы рассчитали относительный риск исходов в зависимости от различных параметров, характеризующих пациентов в начале исследования.

Для пожилых характерно увеличение частоты тромбозов любой локализации [158-160]. Мы не видели рецидивов ни у кого из 18 больных в возрасте от 15 до 30 лет, в то время как у пациентов старше 30 лет тромбозы и ПНМК встречались в 21,4% случаев (р=0,047). Однако возраст не являлся предиктором тромбозов у больных с АФС на фоне постоянного приема варфарина. Наши результаты согласуются с данными еще трех работ, посвященных АФС [25,66,161]. Вероятно, причиной послужило то, что средний возраст в описанных когортах колебался от 38 до 43 лет и был меньше, чем в популяционных исследованиях факторов риска тромботических осложнений.

Предполагают, что определенную пользу в предсказании вероятности тромбоза имеют клинические данные (количество перенесенных тромбозов, их тяжесть, локализация, наличие спонтанных рецидивов) [162]. В нашем исследовании частота тромботических осложнений возрастала у больных с ИМ и инсультами в анамнезе, а также наличием клапанных пороков сердца.

Известно, что больные, перенесшие ИМ и инсульт, относятся к группе высокого риска рецидивов. В крупном мета-анализе Antithrombotic Trialists Collaboration [152] суммированы результаты лечения 19288 больных с острым ИМ и 18788 - с ИМ в анамнезе. В течение 1 месяца после ИМ повторный нефатальный ИМ развивался у 2,3% пациентов, нефатальный инсульт — у 0,6%, смерть от сердечно-сосудистых причин - у 11,4%, при увеличении периода на блюдения до 2 лет данные осложнения наблюдались у 6,5%, 1,4% и 9,4% больных соответственно. ИМ относится к редким проявлениям АФС, среди 1000 европейских пациентов он был выявлен у 5,5% [92]. До включения в наше исследование ИМ перенесли 6,7% (4 из 60) больных. У половины из них, несмотря на лечение, во время наблюдения развились тромботические осложнения (рецидив ИМ и ПНМК). Столь высокая частота, возможно, связана с малым числом больных с ИМ, так как кардиологами показано, что при применении варфарина конечной точки в виде повторного ИМ, ОНМК, смерти достигали в течение года 5% пациентов (WARIS-2), а за 4 года - 16,7% при монотерапии и 15% при сочетании варфарина с низкими дозами АСК (ASPECT-2) [163,164]. С другой стороны, все наши пациенты (3 женщины и 1 мужчина) с ИМ страдали СКВ, а проспективное исследование М.М. Ward и соавт. [165] выявило у молодых пациентов с СКВ (от 18 до 45 лет) увеличение относительного риска ИМ в 8,5 раз, а цереб-роваскулярной патологии в 8,7 раз. В работе J.M. Esdale и соавт. [166] истинное число нефатальных ИМ и инсультов при СКВ оказалось в 2,8-3 раза больше по сравнению с рассчитанным на основании Фремингемских факторов риска (возраста, пола, артериальной гипертонии, гипергликемии, гиперлипидемии, курения, гипертрофии левого желудочка).

В нашем исследовании обращает на себя внимание тот факт, что активность СКВ как по В.А. Насоновой, так и по шкалам SLEDAI, ECLAM в момент включения была выше у тех пациентов с ИМ, у кого в дальнейшем произошли тромботические осложнения. Такая тенденция прослеживалась во всем исследовании - возможность развития рецидивов у больных АФС на фоне антитром-ботической терапии увеличивалась при активности СКВ 20 баллов по шкале SLEDAI (ОР=5,75, 95%ДИ 1,02-32,5). Подобная ассоциация описана в работе М. Petri [167].

Похожие диссертации на Применение оральных антикоагулянтов и антиагрегантов в терапии антифосфолипидного синдрома [Электронный ресурс]

Оптимизация терапии непрямыми антикоагулянтами и рационализация лабораторного контроля за их применением у больных острым коронарным синдромомЛопухина Мария Вадимовна

Применение цитофлавина при комплексной терапии синдрома диабетической стопы, осложненного трофическими язвамиМаркевич, Павел Сергеевич

Возможности клинического применения персонифицированной симбионтной терапии при синдроме раздраженной толстой кишкиСундукова, Зарина Руслановна

Применение вазоактивной терапии в коррекции гипоменструального синдрома у женщин репродуктивного возрастаКасиева Мадина Бисултановна

Клиническая динамика алкогольного абстинентного синдрома (ААС) при комплексной терапии с применением экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови (ЭУФОК)Дронова Татьяна Григорьевна

Применение компьютерной электроакупунктуры в комплексной терапии больных синдромом раздраженного кишечника.Климова Наталья Николаевна

Эффективность перорального применения унитиола в комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома (клинико-биохимическое исследование)Белозеров Борис Геннадьевич

Применение эндоскопической сорбционной терапии у больных с синдромом Меллори-ВейсаБаткаев Альберт Рястямович

Сравнительная эффективность и безопасность применения тромболитической терапии у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в старших возрастных группахЗаречнева, Валентина Васильевна

Оценка эффективности применения немедикаментозных методов терапии в комплексном лечении метаболического синдромаМанова Елена Александровна