Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Нестероидные противовоспалительные препараты при остеоартрозе у пожилых пациентов - обоснование применершя, генерические формы препаратов, клинико-экономические исследования 11
1.1 Проблема остеоартроза в гериатрии 11
1.2 Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартроза 14
1.3 Проблема генерических препаратов 17
1.4 Критерии оценки эффективности в клинических и клинико-экономических исследованиях 22
1.5 Современные методы клинико-экономического анализа 24
1.6 Фармакоэкономические исследования в ревматологии 27
ГЛАВА 2. Материалы и методы 32
2.1 Общая характеристика пациентов 32
2.2 Методы клинической оценки, применявшиеся в исследовании 35
2.3 Метода сбора информации 39
2.4 Общая характеристика исследования 40
2.5 Методика проведения сравнительного клинико-экономического анализа 44
2.6 Методы статистической обработки данных 45
ГЛАВА 3. Выбор критериев эффективности короткого курса нестероидных противовоспалительных препаратов при остеоартрозе у пожилых пациентов 47
3.1 Анализ методов оценки состояния пациента и эффективности терапии при остеоартрозе 47
3.2 Общая характеристика обследуемых групп 54
3.3 Определение возможности использования опросника EQ-5D для оценки качества жизни пациентов с остеоартрозом 59
3.4 Выбор критериев оценки эффективности препаратов 64
3.4.1 Динамика боли по шкале WOMAC 64
3.4.2 Динамика болевого синдрома по шкале ВАШ 66
3.4.3 Динамика боли в покое на фоне терапии 67
3.4.4 Динамика качества жизни, определяемого по опроснику EQ-5D 69
3.4.5 Динамика функции суставов 71
3.5 Выбор критериев оценки эффективности короткого курса эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов для проведения клинико-экономического анализа 74
3.6 Анализ побочных эффектов 82
ГЛАВА 4. Сравнительная экономическая оценка эффективности препаратов 87
4.1 Соотношение "затраты - эффективность" 87
4.2 Анализ ABC, VEN и частотный анализ на лекарства 94
ГЛАВА 5. Сравнительная клинико-экономическая характеристика терапии остеоартроза у пожилых пациентов с использованием различных НПВП 110
Выводы 122
Практические рекомендации 124
Список работ, опубликованных по теме диссертации 125
Список литературы 127
- Критерии оценки эффективности в клинических и клинико-экономических исследованиях
- Методы клинической оценки, применявшиеся в исследовании
- Определение возможности использования опросника EQ-5D для оценки качества жизни пациентов с остеоартрозом
- Выбор критериев оценки эффективности короткого курса эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов для проведения клинико-экономического анализа
Введение к работе
Ревматические болезни, объединенные в XIII класс МКБ-10 (болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани), рассматриваются во всем мире как одна из наиболее распространенных патологий [31, 41]. Всего к разряду ревматических болезней относится более 80 нозологических форм [41]. Остеоартроз — самое частое хроническое ревматическое заболевание суставов, особенно в гериатрической практике, характеризующееся дегенерацией суставного хряща, структурными изменениями субхондральной кости и явно или скрыто протекающим синовитом [92]. Остеоартроз представляет серьезную медико-биологическую и социально-экономическую проблему, резко ухудшает качество жизни пациентов и нередко приводит к ранней инвалидизации больных [40].
Ведущим клиническим синдромом при остеоартрозе является боль в суставах при нагрузке, постепенно возникают и нарастают ограничение движений [68]. Основные задачи лечения сводятся к уменьшению симптомов заболевания, медицинской и социальной реабилитации больных [43, 52]. Значительно уменьшить выраженность болевого синдрома позволяет применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В настоящее время имеется большое количество НПВП, наиболее распространенными среди которых в нашей стране является диклофенак и мелоксикам.
Современная медицина оценивает препараты не только с позиции их клинической эффективности, но и экономической доступности. Это направление - оценка стоимости эффекта — получила название клинико-экономический анализ, а в применении к лекарствам - фармакоэкономика. Представляется важной клинико-экономическая сравнительная оценка НПВП как препаратов — синонимических аналогов, так и терапевтически эквивалентных. Однако методически подобные подходы не разработаны, так как оценка эффективности НПВП при остеоартрозе осуществляется обычно
7 через длительный срок от начала терапии. Трудно представить себе подобное сравнительное многоцентровое исследование при сравнении между собой генерических форм диклофенака.
Указанные вопросы определили цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: разработка методических подходов к клинико-
экономическому сравнительному анализу нестероидных
противовоспалительных препаратов у лиц пожилого возраста, страдающих остеоартрозом.
Задачи исследования:
Провести научный анализ методов оценки эффективности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов пожилого и старческого возраста с остеоартрозом
Научно обосновать выбор критериев эффективности для сравнительного анализа нестероидных противовоспалительных препаратов, использующихся при остеоартрозе у пациентов пожилого и старческого возраста.
Провести сравнительный анализа клинической эффективности четырех генериков диклофенака и Мовалиса по выбранным критериям оценки эффективности.
Провести анализ затрат на стационарном этапе ведения больных пожилого и старческого возраста с остеоартрозом.
Провести клинико-экономические сопоставления эффективности четырех генериков диклофенака и Мовалиса у больных с остеоартрозом пожилого и старческого возраста по методу "затраты-эффективность".
Научная новизна:
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных препаратов - генерических форм диклофенака между собой и с препаратом мелоксикам (мовалис)
Разработаны критерии оценки эффективности короткого курса нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с остеоартрозом пожилого и старческого возраста. Показано, что в качестве критерия эффективности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами пациентов с остеоартрозом представляется целесообразным использовать оценку состояния здоровья по шкале "термометра" опросника качества жизни EQ-5D.
С помощью разработанных критериев проведен комплексный анализ экономической эффективности различных генериков диклофенака и мелоксикама.
Проведен анализ структуры затрат на лечение пожилых больных с остеоартрозом, принимавших генерики диклофенака и мелоксикам.
Практическая значимость работы.
Выработаны рекомендации по методике проведения клинико-экономического анализа генерических форм нестероидных противовоспалительных препаратов.
Показано, что при применении нестероидных противовоспалительных препаратов экономическая эффективность препаратов напрямую не зависит от их стоимости.
Среди исследованных генерических форм диклофенака выявлены препараты с максимальным и минимальным коэффициентом "затраты/эффективность", что важно учитывать при закупках препаратов.
Показано, что в экономический анализ нестероидных противовоспалительных препаратов необходимо включать полный спектр затрат на проводимое лечение, включая затраты на всю сопутствующую терапию и на проведение обследований.
9 Положения, выносимые на защиту:
В качестве критерия оценки эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов для целей клинико-экономического анализа у пациентов с остеоартрозом пожилого и старческого возраста целесообразно использовать медиану разницы определения качества жизни по опроснику EQ-5D.
Проведенный сравнительный анализ клинической эффективности Мовалиса и четырех генериков диклофенака показал, что динамика показателей качества жизни по визуальной аналоговой шкале опросника EQ-5D статистически достоверно отличается между собой.
При терапии пожилых пациентов с остеоартрозом нестероидными противовоспалительными препаратами затраты на единицу достигнутого эффекта существенно не зависят от цены самого препарата, то есть при лечении более дорогими препаратами на единицу эффективности может приходиться меньше затрат, что обусловлено затратами на сопутствующую терапию и на проводимые обследования.
4. Различные генерические формы диклофенака статистически
достоверно различаются при экономической оценке их
эффективности по результатам анализа "затраты-эффективность".
Публикации: Результаты проведенного исследования отражены в 10 научных публикациях.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы были представлены на научно-практической конференции "Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ" — Москва —
г., XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" -Москва - 2005 г., Юбилейной X Международной научно-практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни" - Москва - 2005 г., научно-практической конференции "Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ" - Москва -
г., научно-практической конференции "Боль как междисциплинарная проблема" в клинической больнице №83 - Москва - 2006 г, Первичная экспертиза диссертации проведена на совместном заседании кафедры гематологии и гериатрии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова с отделом стандартизации в здравоохранении НИИ общественного здоровья и управления здравоохранением 5 марта 2006 г.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 85 отечественных и 95 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами, 21 рисунками и 3-мя клиническими примерами.
11 . Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ, ГЕНЕРИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРЕПАРАТОВ, КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 1.1. Проблема остеоартроза в гериатрии
Патология костно-мышечного аппарата стоит в ряду наиболее значимых медицинских проблем, характеризуясь выраженным влиянием на экономику общества, здоровье и качество жизни отдельных индивидуумов и их семей [66]. Снижение, а затем и потеря не только возможности трудиться, но и выполнения обычных повседневных действий ставит сложные проблемы как перед самим больным и его семьей, так и обществом в целом [9, 76]. Наиболее широко распространенным заболеванием синовиальных суставов является остеоартроз [31]. Современная ревматология рассматривает остеоартроз как "гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящим к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц [72, 73].
Распространенность остеоартроза в популяции коррелирует с возрастом. Остеоартрозом в 2 раза чаще страдают женщины, более 40% лиц пожилого возраста имеют остеоартроз, до 80% больных остеоартрозом испытывают ограничение подвижности разной степени, а 25% - не могут выполнять обычную повседневную домашнюю работу [6, 42, 43].
Постоянное увеличение числа обращающихся за медицинской помощью больных с остеоартрозом является, скорее всего, следствием демографических процессов, происходящих во всех развитых странах мира и в России и характеризующихся постарением популяции с накоплением в ней лиц старшего возраста [66]. Именно для лиц пожилого возраста свойственно
12 развитие и прогрессирование дегенеративно-метаболических заболеваний костей и суставов [41]. Прирост заболеваемости по остеоартрозу по регионам России за 2001 - 2002 гг. составил от 6,1% до 17,3% [66].
Остеоартроз характеризуется болями в суставах, чувствительностью при пальпации, ограничением подвижности и крепитацией при пассивных движениях, у ряда больных выпотом и признаками воспаления различной степени, не сопровождающегося системными эффектами (Workshop consensus, 1995). Следовательно, остеоартроз - это манифестная болезнь, а не только и не столько рентгенологическая находка, хотя значение остеофитоза как рентгенологического диагностического признака и проявления нарушения метаболизма в субхондральной кости трудно переоценить [66].
Сложность патогенеза остеоартроза определяется особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения [72]. Гиалиновый суставной хрящ состоит из соединительнотканного матрикса и клеточных элементов - хондроцитов, которым отводится ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами [161]. При возникновении остеоартроза баланс нарушается в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими. Значительную роль при этом играют "провоспалительные" цитокины, прежде всего интерлейкин-1, под воздействием которого хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов [144]. О важной роли воспаления в развитии остеоартроза свидетельствуют наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, неотличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов, определенная связь между стойким повышением уровня СРБ и прогрессированием остеоартроза [52, 72]
Болевой синдром — главный признак остеоартроза. Она может быть обусловлена различными причинами.
Боли, обусловленные капсулитом, характеризуются поражением фиброзной части капсулы сустава и проявляются симптомами ее повышенного натяжения и спазмом, в результате чего объем полости сустава может уменьшаться. Спастическая болезненность ограничивает подвижность в суставах и, как правило, имеет тенденцию к усилению [74, 140] .
Боли в периартикулярных тканях обусловлены воспалением и дегенеративно-дистрофическими процессами в местах прикрепления их к костям сухожилий и связок — энтезопатиями [74, 140].
Нередко при остеоартрозе в процесс вовлекаются околосуставные мышцы. Это может приводить к функциональным контрактурам; при этом раздражение механорецепторов обусловливает отраженные или иррадиационные боли. С вовлечением в процесс мышц боли становятся хроническими и тупыми [78, 159].
Боль при ревматических заболеваниях включает как периферический, так и центральный компоненты [49]. Лучше всего изучен периферический механизм боли, связанный с активацией неинкапсулированных нервных окончаний (ноцицепторов) "провоспалительными" медиаторами (цитокины, простагландины, оксид азота и др.) [52]. При остеоартрозе о наличии "воспалительного" компонента свидетельствует внезапное усиление болей в отсутствии провоцирующих факторов, "ночные" боли, скованность в суставах (ощущение "геля"), припухание суставов [51]. В последние годы все большее внимание уделяется простагландинам, накопление которых коррелирует с развитием интенсивности воспаления и гипералгезией синовиальной оболочки [46]. Провоспалительные простагландины образуются в процессе превращения арахидоновой кислоты с помощью фермента ЦОГ-2 [6, 178]. Показано, что продукция ЦОГ-2 тРНК может индуцироваться в спинном мозге после развития периферического воспаления, т.е. ЦОГ-2 относится к естественным ферментам,
14 экспрессируемым в ЦНС [111, 178]. При экспериментальном артрите непосредственное воздействие на поясничный отдел спинного мозга селективными ингибиторами ЦОГ-2 предотвращало воспалительную гипералгезию [7, 45]. Показано, что ЦОГ-2 является естественным (конститутивным) ферментом, экспрессируемым в ЦНС и в спинном мозге [111, 178]. Очевидно, что НПВП, которые ранее считались анальгетиками периферического действия, могут оказывать свой эффект и в ЦНС [7].
Боль при остеоартрозе варьирует от небольшой (ощущение дискомфорта), до выраженной и очень выраженной [49]. Пациенты испытывают боль в среднем 80% времени, а сильную боль — 31% [6]. Длительное течение заболевания приводит к тому, что хроническая боль становится патогенным фактором, нарушая адаптивные способности организма. По теории Г.Н.Крыжановского, при хроническом болевом синдроме на фоне длительной ноцицептивной импульсации из поврежденных тканей происходит формирование новых патологических взаимоотношений измененных нейронов - так называемый генератор патологически усиленного возбуждения, а на системном уровне -патологическая алгическая система (ПАС). Гиперактивное состояние этой системы поддерживается за счет продолжающегося раздражения периферических болевых рецепторов, при этом природа патогенного агента, вызывающего болевой синдром, не имеет существенного значения [6, 7].
1.2. Нестероидные противовоспалительные препараты в
лечении остеоартроза.
Боль представляет собой самый частый синдром при остеоартрозе,
поэтому современные методы лечения остеоартроза направлены, главным
образом, на 1) уменьшение боли и 2) улучшение функции сустава с
использованием неспецифических симптоматических средств [2, 177]. В
первую очередь это анальгетические и нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП), способные быстро уменьшить
15 боль, припухлость, скованность и улучшать функцию суставов [3]. Уменьшение выраженности боли по стандартизированным критериям отмечается примерно у 60 - 70% пациентов с остеоартрозом [51]. Общепринятая концепция механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффект препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 - изоформ ЦОГ, регулирующих "провоспалительные" и "цитопротективные" простагландины [72, 73, 99]. Данная концепция послужила основой для разработки нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2, позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2 [53].
В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП: подавление функции нейтрофилов и взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибиция провоспалительных цитокинов; образование супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С; фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, центральные антиноцециптивные или даже опиоидоподобные эффекты, что служит дополнительным обоснованием применения НПВП при остеоартрозе [51, 72].
Особое внимание привлечено к НПВП как к возможным регуляторам апоптоза (программированная гибель) клеток. Полагают, что поскольку простагландины тормозят апоптоз клеток, то ингибиция их синтеза НПВП может способствовать нормализации жизненного цикла клеток в зоне воспаления [51].
Обосновано предположение, что препараты со "сбалансированной" ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (так называемые
16 коксибы), поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвуют не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, образовании простациклина (PG12) клетками сосудистого эндотелия (снижение антитромботического эффекта) [45, 72, 73].
Имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением синтеза простагландинов. Например, ацетаминофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ [50].
При применении нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения остеоартроза необходимо учитывать возможное их негативное влияние на хрящ [147]. В клинических исследованиях отрицательное влияние на течение остеоартроза подтверждено только для индометацина, в связи с чем он не показан для терапии данного заболевания [72, 73].
Одним из наиболее популярных НПВП является диклофенак натрия, который стал "золотым стандартом" в ревматологии по соотношению "польза/риск", по-видимому, в связи с особенностями механизма действия -равноценным влиянием на оба изофермента циклооксигеназы [40]. В одном из исследований диклофенака (50 мг 3 р/сутки) и целекоксиба (100 мг 2 р/сутки) у больных остеоартрозом отмечен эквивалентный положительный эффект в отношении сроков начала анальгетического эффекта и его продолжительности, но анализ функциональной активности со стороны суставов по критериям WOMAC был лучше в группе диклофенака [45].
Развитие побочных эффектов при приеме диклофенака натрия, как правило, наблюдается чаще, чем у селективных НПВП в условиях клинических исследований [133]. Однако по информации Комитета по безопасности лекарств Великобритании (1994) по частоте серьезных, в том числе смертельных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и других систем, на 1 млн. рецептов в первые 5 лет широких продаж вольтарен
17 занимал второе (после ибупрофена) место по безопасности [122]. Аналогичные данные получены и при мета-анализе 12 публикаций уже к концу XX века [45].
При подавлении активности обеих ЦОГ метаболизм арахидоновой кислоты через 5-липооксигеназный путь может увеличиться с естественным повышением продукции противовоспалительных простагландинов и гастротоксических лейкотриенов. Следовательно, не только простагландины, но и леикотриены являются важными медиаторами, которые определяют гиперальгезию и воспаление при ревматических заболеваниях [53]. Диклофенак не только подавляет активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но и моделирует липооксигеназный путь, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты и соответственно лейкотриенов. Таким образом, диклофенак натрия обладает, по-видимому, многосторонней активностью в отношении метаболизма арахидоновой кислоты, подавляя в значительной мере ЦОГ-2 и простагландин Е-2, связанные с гипералгезией и воспалением [45].
Новые исследования по ингибированию простагландина Е-2 — противовоспалительного простагландина, вовлеченного в развитие гипералгезии и воспаления, показали, что диклофенак в дозе 150 мг в сутки ингибирует до 93,9% ГТГЕ-2 в сгустке крови человека, превышая более чем на 20% аналогичную эффективность ингибирования таких НГГВП, как ибупрофен, целекоксиб и др. [45].
Более чем 30-летний опыт применения диклофенака натрия при ревматических заболеваниях, сопровождающихся болями различной локализации и интенсивности, показал, что препарат обладает более высокой анальгетической активностью по сравнению с другими НПВП, включая селективные [45].
1.3. Проблема генерических препаратов
На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлено большое количество лекарственных препаратов. Все они могут быть
Критерии оценки эффективности в клинических и клинико-экономических исследованиях
Критериями эффективности в проведении любых исследований в медицине являются конечные точки исследования.
Конечная точка - это мера результата, исхода, используемая в оценке эффективности медицинского (диагностического, лечебного или иного вмешательства): выживаемость, смертность, частота осложнений, улучшение качества или увеличение продолжительности жизни, облегчение клинических симптомов (разрешение патологического процесса, восстановление нарушенных структур, функций), выздоровление, смерть
Точки оценки результата могут быть жесткими, когда результат проведенного лечения оценивают на основании уровня смертности, и суррогатными, когда результатом лечения является изменение клинических или функциональных характеристик больного. Суррогатные точки используют как предикторы риска развития осложнений болезни и смерти в тех случаях, когда требуется сокращение времени апробации препарата [36].
Определение "суррогатных" конечных точек было дано FDA как "любых лабораторных исследований или физикальыых данных, которые используются в качестве основы для клинического выражения конечной точки и определяются через самочувствие больного, функциональную активность и выживаемость. Изменения суррогатной точки под влиянием терапии отражают изменения в клиническом выражении конечной точки" [171]. Для определения адекватности суррогатной конечной точки при клинических исследованиях учитывают следующие требования: 1. Удобство для изучения (конечная точка должна быть проста и доступна для оценки и иметь большую частоту развития, чем реальная конечная точка); 2. Прямое отношение к патофизиологии заболевания (вероятность этой роли должна быть несомненной); 3. Наличие мощной и воспроизводимой взаимосвязи с жесткой конечной точкой в количественном и качественном отношении; Изменения суррогатной конечной точки должны иметь параллелизм и пропорционализм с жесткой конечной точкой так, что эти изменения могли быть предиктором клинического эффекта [155]. Для оценки жесткой конечной точки требуются большие популяционные исследования, включающие большое количество пациентов и длительный период времени. Именно поэтому в краткосрочных клинических исследованиях по оценке терапевтической эффективности препаратов используются суррогатные конечные точки. Клиническая метрология остеоартроза затруднена. Это связано с рядом факторов: - нередко с бессимптомностью болезни, - диссоциацией между рентгенологической картиной и клинической манифестацией, - частым несоответствием данных артроскопии и рентгенографии пораженных суставов, - отсутствием надежных биомаркеров хрящевого метаболизма, отражающих прогрессирование остеоартроза и имеющих прогностическое значение, - индивидуальными для каждой локализации остеоартроза (кисти, коленные, тазобедренные суставы и др.) критериями оценки [95]. 1.6. Современные методы клинико-экономического анализа В последние годы возрос интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения различных заболеваний. Появление альтернативных методов терапии, большого количества новых дорогостоящих медицинских технологий, лекарственных препаратов, повышение стоимости медицинских услуг, а также нехватка финансовых ресурсов, связанная с ростом расходов на здравоохранение обусловливает постоянное развитие экономических методов в медицине [16]. В этой ситуации из большого числа лекарственных средств необходимо выбрать именно те препараты, которые обладают наиболее высокой эффективностью и лучше переносятся больными при относительно невысокой цене [8]. Современный подход в области лекарственного обеспечения состоит в оптимизации расходов, связанных с внедрением новых препаратов и других медицинских технологий, в рациональном использовании лекарственных средств, основанном на клинико-экономическом анализе [82]. Особое значение приобретают фармакоэкономические исследования в связи с проблемами профилактики и лечения широко распространенных заболеваний, ведущих к инвалидизации, утере трудоспособности, снижению качества жизни больного, увеличению расходов на медико-социальные и социальные мероприятия, выплаты и т.д. [59]. При проведении клинико-экономических исследований используются следующие методики: Анализ "затраты-эффективность" (СЕА - cost-effectiveness analysis) - тип экономического анализа, при котором производят сравнительную оценку затрат при двух и более вмешательствах, эффективность которых различна, а результаты которых измеряются в одних и тех же единицах (годы сохраненной жизни, число предотвращенных осложнений и т.п.). Анализ минимизации затрат (СМА - cost-miniminization analysis) -тип экономического анализа, при котором производят сравнительную оценку затрат при двух и более вмешательств, характеризующихся идентичным результатом, но разной стоимостью. Анализ "затраты-полезность (утилитарность)" (CUA - cost-utility analysis) - тип экономического анализа, при котором результаты вмешательства оцениваются в единицах "полезности", с точки зрения потребителя медицинской помощи. В качестве косвенного критерия полезности наиболее часто используют качество жизни пациента и "сохраненные годы жизни с поправкой на качество жизни (QALY)". Анализ "затраты-выгода (польза)" (СВА - cost-benefit analysis) - тип экономического анализа, который предполагает оценку как издержек, так и эффективности (выгоды, пользы) в денежном выражении. Это единственный вариант истинно экономического анализа "в чистом виде". Анализ "стоимости болезни" (COI - cost of illness) — относится к вспомогательным видам клинико-экономического анализа. Это метод изучения всех затрат, связанных с ведением больных с определенным заболеванием как на определенном этапе (отрезке времени), так и на всех этапах оказания медицинской помощи [1, 24, 83].
Анализ "затраты-эффективность" (СЕЛ) подразумевает соотнесение затрат с полученными результатами и сравнение двух и более альтернативных медицинских технологий по этому показателю. При этом результаты представляют в виде "натуральных" показателей клинической эффективности или числа лет сохраненной жизни, иных значимых для конкретной патологии объективных критериев [24, 114, 141].
Методы клинической оценки, применявшиеся в исследовании
При выборе препаратов для сравнительного исследования произведен анализ закупок таблетированных генерических форм диклофенака в 2002-2004гг. в ГКБ №4. За исследуемый период времени в стационаре проводились закупки следующих препаратов: Диклофенак-Акри 100 мг (Акрихин ХФК ОАО, Россия), Диклофенак 50 мг и 100 мг (Альтфарм, Россия), Диклофенак 50 мг и 100 мг (Хемофарм, Югославия), Юмеран 50 мг и 100 мг (Юмедика Лабораториз Лтд, Индия), Диклоген 100 мг (Аджио фармасьютикалз Лтд., Индия), Диклофенак ФПО 25 мг и 100 мг (ФЕЮ
Оболенское, Россия), Диклофенак 100 мг (Фармаприм, Молдова), Диклофенак 50 мг (Ипка лабораториз Лтд., Индия), Диклофенак 25, 50 и 100 мг (Биофарм, Индия), Диклонат П 25 мг, 50 мг и 100 мг (Плива, Хорватия), Диклофенак 50 мг (Промед экспорте. Индия), Диклофенак 50 мг и 100 мг (Ратиофарм, Германия), Диклофенак 25, 50 и 100 мг (Шрея Корпорэйшин, Индия), Наклофен 100 мг (КРКА, Словения), Диклоран 50 мг и 100 мг (Юник фармасьютикалз, Индия), Неодол 50 мг и 100 мг (Браун и Берк Фармасьютикалз Лимитед, Индия). Из ретардированных форм диклофенака по 100 мг наиболее часто за исследуемый период закупались следующие препараты: Диклофенак фирмы Шрея Корпорэйшин, Индия (583 упаковки), диклофенак фирмы Акрихин ХФК ОАО, Россия (594 упаковки), диклофенак Юмеран фирмы Юмедика Лабораториз Лтд, Индия (512 упаковок), диклофенак Неодол фирмы Браун и Берк Фармасьютикалз Лимитед, Индия (628 упаковок). Таким образом, именно эти формы наиболее часто закупаемые формы диклофенака были отобраны в исследование.
Исследование включало в себя несколько этапов: I этап — этап отбора. На этапе включения проводились сбор анамнеза, осмотр пациентов, измерение роста и веса, определялась рентгенологическая стадия остеоартроза, проводились ЭКГ и лабораторные анализы. Все данные заносились в индивидуальную карту пациента. Каждому пациенту был присвоен порядковый номер (от 1 до 150). В дальнейшем пациентам на 4 дня отменялись нестероидные противовоспалительные препараты. IT этап - этап включения. По истечении 4-х дневного срока пациенты были распределены в одну из пяти групп: в первой группе в качестве противовоспалительного препарата использовался Диклофенак фирмы Шрея Корпорэйшин, Индия, в дозе 100 мг в сутки (группа Д-1), во второй группе в качестве нестероидного противовоспалительного препарата пациенты принимали диклофенак фирмы Акрихин ХФК ОАО, Россия, в суточной дозе 100 мг (группа Д-2), в третьей группе - диклофенак Неодол фирмы Браун и Берк Фармасьютикалз Лимитед, Индия, в суточной дозе 100 мг, (группа Д 3)., в четвертой - диклофенак Юмеран фирмы Юмедика Лабораториз Лтд, Индия, в дозе 100 мг в сутки (группа Д-4). В пятой группе был назначен мелоксикам Мовалис фирмы Берингер Ингельхайм в дозе 15 мг в сутки (группа М). В каждую группу было отобрано 30 пациентов. Кроме нестероидных противовоспалительных препаратов, пациенты также получали весь Іспектр терапии, включающий сосудистые препараты, физиотерапевтическое лечение, лечебную физкультуру, а также лекарственные средства для лечения сопутствующих заболеваний. Препараты были централизованно получены ревматологическим отделением ГКБ №4 из аптеки стационара.
На этапе включения пациентов оценивались оценка выраженности болевого синдрома по ВАШ и WOMAC, оценка боли в покое по ВАШ, углы сгибания суставов, определение качества жизни по "термометру" EQ-5D. III этап - оценка результатов. После 10 дней терапии, кроме вышеперечисленных показателей, оценивались также наличие или отсутствие побочных эффектов в различных группах. Динамика индекса качества жизни по опроснику EQ-5D, динамика болевого синдрома в покое по шкале ВАШ, общего болевого синдрома по ВАШ, WOMAC, изменение подвижности суставов изучались в качестве критериев эффективности применения нестероидных противовоспалительных препаратов при остеоартрозе. В дальнейшем выбранные критерии использовались для экономической оценки результатов. С учетом того, что опросник EQ-5D является общим опросником для определения качества жизни и ранее не использовался при остеоартрозе, в рамках данного исследования было проведено дополнительное исследование, целью которого явилось изучение возможности использования опросника EQ-5D для изучения качества жизни пациентов с остеоартрозом. С этой целью у первых 51 рандомизированных пациента дополнительно проводилось определение боли по шкале WOMAC и качества жизни по опроснику EQ-5D в момент включения в исследование (то есть на 4 день) (Рисунок 4). Для экономической оценки результатов проводимого лечения был выполнен анализ по критерию "затраты-эффективность" (СЕА - cost-effectiveness analysis). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) медицинских вмешательств.
Анализ затрат. В ходе исследования в индивидуальную карту пациента заносились все услуги и лекарственные средства, получаемые больными за время пребывания в стационаре. По окончании сбора информации из заполненных карт были выкопированы абсолютные числовые данные, показывающие количество услуг, выполненных пациенту за анализируемый промежуток времени (в том числе консультации специалистов, физиотерапевтическое лечение и др.) Затем они умножались на соответственную стоимость каждой услуги. В итоге была получена картина общих затрат на медицинские услуги. При расчете затрат на лекарственные препараты учитывалась суточная доза препарата и способы его введения.
Общие медицинские затраты складываются из затрат на медицинские услуги и затрат на лекарства. Цены на услуги были взяты из "Прейскуранта цен на платные медицинские услуги в Городской клинической больнице №4" Департамента здравоохранения г. Москвы от 17.03.2005, созданном на основании Приказа ДЗ г. Москвы №446 от 29.09.2004. В стоимость услуг не входили стоимость услуг приемного отделения (так как пациенты включались в исследование не с момента госпитализации) и стоимость койко-дня (так как количество анализируемых койко-дней в исследовании было строго фиксировано — 10 дней), Цены на лекарственные препараты взяты из счетов фактуры городской клинической больницы №4 за 2004 -2005 гг. При расчете затрат на лекарства учитывались торговые наименования препаратов. Общая сумма расходов на лекарственное лечение для каждого пациента определялась дозой каждого конкретного препарата, кратностью его применения в сутки и длительностью применения.
Определение возможности использования опросника EQ-5D для оценки качества жизни пациентов с остеоартрозом
Магнитно-резонансная томография. Использование МРТ в контролируемых исследованиях при остеоартрозе ограничено высокой ценой и малой информативностью [77]. Более того, имеются данные о лишь частичной корреляции между повреждением суставного хряща, обнаруживаемых на МРТ и при артроскопии [31].
Сцинтиграфия. Для ранней диагностики патологических изменений в суставах, выявления реактивного воспаления может быть использована сцинтиграфия скелета с радиоактивным пирофосфатом технеция. Гиперфиксация с диффузным распределением радионуклида отмечается при наличии реактивного синовита. В гиповаскулярных участках эпифизов костей на сцинти граммах в зонах ишемии определяется снижение накопления радиофармпрепарата, тогда как в местах усиленного кровоснабжения, что соответствует участкам перестройки кости, накопление его равномерно повышено [77]. Однако роль сцинтиграфии в оценке динамики морфологических изменений в тканях пораженных суставов остается сомнительной [31].
Ульразвуковое исследование суставов S. Myers и соавторы (1995) in vitro продемонстрировали, что высокочастотное УЗИ обеспечивает точное измерение толщины суставного хряща человека, а также воспроизводит точное изображение его поверхности. Однако возможность определять динамику состояния сустава на фоне терапии пациентов с остеоартрозом не доказана [31].
Артроскопия. Артроскопию выполняют чаще с целью выяснения причин, приведших к остеоартрозу, как например, для диагностики повреждения внутрисуставных структур, а также для определения состояния суставного хряща и синовиальной оболочки на ранних стадиях остеоартроза [31]. Высокая инвазивность метода резко ограничивает его использование в клинических исследованиях.
Биологические маркеры. Клинический анализ крови при ОА остается практически без изменений, и только при наличии выраженного вторичного синовита может быть ускорена скорость оседания эритроцитов до 20 — 25 мм в час и увеличение концентрации белков острой фазы воспаления [31].
По литературным данным, к маркерам воспаления при ОА относятся уровень СРБ и гиалуроновой кислоты. Повышение уровня СРБ является предиктором рентгенологической прогрессии длительно текущего остеоартроза коленных суставов. Мало того, было показано, что у женщин с минимальной или средней выраженностью остеоартроза коленных суставов небольшое повышение уровня СРБ имело предсказательный характер для оценки возможности прогрессирования заболевания [163]. Уровень гиалуроновой кислоты также повышается при остеоартрозе пропорционально функциональному статусу суставов. Было показано, что концентрация гиалуроновой кислоты в сыворотке крови у пациентов с остеоартрозом коленных суставов в начале исследования свидетельствует о прогрессировании гонартроза в течение 5 лет наблюдения [169].
T.D.Spector и соавторы (1997) обнаружили небольшое повышение уровня СРБ в сыворотке крови больных с ранним остеоартрозом и сообщили, что СРБ может служить предиктором прогрессирования остеоартроза. В данном случае повышение уровня СРБ отражает процессы повреждения тканей суставов и может быть связано с повышением уровня гиалуроновой кислоты, также свидетельствовавшем о прогрессировании болезни [169]. Не исключено, что синовиальная оболочка ответственна за большую часть гиалуроновой кислоты, определяемой в сыворотке крови, что свидетельствует о наличии слабого синовита [31]. Динамика биомаркеров при остеоартрозе обычно мало отражает эффективность терапии [31]. В данном исследовании, с учетом краткости курса терапии (10 дней) можно оценивать влияние терапии нестероидными противовоспалительными препаратами только на степень выраженности болевого синдрома и качество жизни пациентов. Динамика лабораторных показателей (СОЭ, СРБ) не оценивались по двум причинам. Во-первых, как уже было отмечено выше, повышение их уровня не характерно для пациентов с остеоартрозом (так, в классификационные критерии остеоартроза коленного сустава АКР Altman и соавт., 1986, входит уровень СОЭ менее 40мм/час по Вестергрену). Во-вторых, исходные значения этих показателей у пациентов оказались в пределах нормальных (средний уровень СОЭ - 11,51±5,97мм, средний уровень СРБ - 6,18±4,04). Термографические, ультразвуковые методы годятся для оценки воспалительного процесса, а не болевого синдрома, и используются в долгосрочных исследованиях. Рентгенологическое исследование применимо в долгосрочных исследованиях для оценки степени прогрессирования остеоартроза. Также мало пригодна для анализа эффективности короткого курса НПВС обобщенная характеристика функционального состояния больного и опросники качества жизни, основанные на способности пациента выполнять стандартный комплекс упражнений.
Таким образом, после анализа различных методов оценки состояния пациентов и эффективности терапии при остеоартрозе, с учетом краткости курса терапии (10 дней), для оценки влияния терапии нестероидными противовоспалительными препаратами были выбраны изменение степени выраженности болевого синдрома, объема движений и динамика качества жизни пациентов.
Выбор критериев оценки эффективности короткого курса эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов для проведения клинико-экономического анализа
За период активной терапии исследуемыми препаратами у пациентов наблюдались следующие побочные эффекты: В группе диклофенака 1 у двоих пациентов повысилось артериальное давление, у одной пациентки появились боли в эпигастрии. В группе диклофенака 2 1 пациентка отмечала боли в эпигастрии, двое пациентов жаловались на головокружения. В группе диклофенака 3 боли в эпигастрии беспокоили двоих пациентов, повышение артериального давления отмечали также двое пациентов. Одна пациентка отмечала головокружение и головные боли. В группе диклофенака 4 двое пациентов жаловались на боли в эпигастрии. Одна пациентка отмечала тяжесть в правом подреберье, одну пациентку беспокоило головокружение. В группе мелоксикама одна пациентка отмечала боли в эпигастрии, одна - ощущение тяжести в правом подреберье и чувство "переполнения в животе", у одной пациентки повысилось артериальное давление. Отмены препаратов из-за побочных эффектов не проводилось, однако возникновение побочных эффектов во всех случаях потребовало назначения дополнительных препаратов и обследований. За 10-дневный период наблюдения пациентов мы увидели лишь небольшой спектр побочных явлений, причем во всех 5 исследуемых группах количество нежелательных явлений было примерно одинаковым. Таким образом, количество побочных эффектов при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами при коротком курсе их назначения не может служить одним из критериев эффективности проводимой терапии. Тем не менее, регистрация их необходима, так как наличие их приводит к удорожанию лечения больных, что продемонстрировано в следующих клинических примерах: Диагноз: Полиостеоартроз с преимущественным поражением коленных, тазобедренных суставов, мелких суставов кистей, узелковая форма. НФ II ст. Распространенный остеохондроз позвоночника. Гипертоническая болезнь II ст., высокая степень риска. Варикозная болезнь нижних конечностей. Рост 155 см. Вес 75 кг. Диагноз остеоартроза установлен около 20 лет. Рентгенологическая стадия остеоратроза III. Анализ крови - гемоглобин 136 г/л, лейкоциты 5,2, нейтрофилы палочкоядерые 1 %, сегментоядерные 68%, эозинофилы 2%, лимфоциты 29%, моноциты 6%, СОЭ 24мм/час. Анализ мочи - удельный вес 1018, реакция кислая, белка нет, глюкозы нет, лейкоциты 2-3 в поле зрения, эритроциты - 0, цилиндры - 0. Биохимический анализ крови - общий белок - 78 г/л, ACT - 24 МЕд/л, АЛТ - 31МЕд/л, билирубин - 19,6 мкмоль/л, мочевина - 8,7ммоль/л, креатинин - 91 мкмоль/л, холестерин - 6,1 ммоль/л, глюкоза крови - 5,8 ммоль/л, СРБ - 8,0 мг/л, РФ 1:20. ЭКГ - ритм синусовый. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Умеренные диффузные изменения миокарда. Получала: Д-2, атенолол 25 мг х 2 раза в день, энап 10 мг х 2 раза, пентоксифиллин 100 мг х 3 раза в день, мидокалм 50 мг х 3 раза в день, массаж позвоночника. На 5-й день приема диклофенака появились головокружение, головная боль, осмотрена неврологом, проведено УЗДГ магистральных артерий, выявлены признаки вертебробазилярной недостаточности. По рекомендации невролога к терапии добавлены ницерголин 2 мл внутримышечно (за исследуемый период получила 5 инъекций), пирацетам внутривенно струйно (за исследуемый период также получила 5 инъекций). На фоне проводимой терапии интенсивность головокружений уменьшилась, однако полностью данный симптом купирован не был. Стоимость дополнительного обследования составила 500 руб. (УЗДГ). Стоимость дополнительной терапии — ницерголин 176 руб. 66 коп., пирацетам - 3 руб. 87 коп. Итого стоимость 10-дневного пребывания пациента в стационаре увеличилась на 680 руб. 53 коп. Пациентка Т., 61 год. Даты пребывания в стационаре - 22.01.2004 -13.02.2003 Диагноз: Полиостеоартроз с преимущественным поражением коленных суставов. НФ II ст. Остеохондроз шейного и пояснично-крестцового отделов позвоночника. Гипертоническая болезнь II ст., умеренная степень риска. Хронический гастродуоденит. Желчнокаменная болезнь. Варикозная болезнь нижних конечностей. Рост 168 см. Вес 82 кг. Давность остеоартроза около 7 лет. Рентгенологическая стадия - III. Анализ крови — гемоглобин 139 г/л, лейкоциты 4,3, нейтрофилы палочкоядерные 2%, сегментоядерные 55%, эозинофилы 3%, лимфоциты 36%, моноциты 4%, СОЭ 22 мм/час. Анализ мочи - удельный вес 1012, кислая, белок 0,033%о, глюкозы нет, лейкоциты 1 — 2 в поле зрения, эритроцитов и цилиндров нет. Биохимический анализ крови - общий белок 64 г/л, мочевина 9,3 ммоль/л, креатинин 80 мкмоль/л, билирубин 11 мкмоль/л, АЛТ 16 МЕд/л, ACT 17 МЕд/л, холестерин 5,19 ммоль/л, глюкоза 5,1 ммоль/л, РФ отр, СРБ 16,1 мг/л. ЭКГ - ритм синусовый. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Гипертрофия миокарда левого желудочка с его перегрузкой.
Проводимая терапия - Д-2 - 100 мг в сутки, атенолол 25 мг х 2 раза, гипотиазид 25 мг утро, мидокалм 50 мг х 3 раза, моно-мак 20 мг х 2 раза, мезим 1 др х 3 раза. На 4-й день терапии появились боли в эпигастрии, произведено ЭГДС — хронический гастродуоденит. УЗИ брюшной полости — желчнокаменная болезнь, холецистолитиаз, уплотнение поджелудочной железы. К терапии добавлен омепразол 20 мг х 2 раза в день (получала в течении 3 дней наблюдения) с хорошим эффектом - боли в эпигастрии купированы через 3 дня. Доза омепразола снижена до 20 мг в сутки, препарат пациентка продолжала получать в течение 4-х дней наблюдения и далее после окончания исследуемого периода.
Стоимость дополнительных обследований составила в данном случае составила: ЭГДС - 666 руб. 21 коп., УЗИ брюшной полости - 286 руб. 68 коп. Стоимость дополнительной терапии омепразолом - 9 руб. 80 коп. Итого стоимость пребывания пациентки в стационаре увеличилась на 962 руб. 69 коп.
При оценке стоимости лечения пациентов, терапия которых сопровождалась нежелательными явлениями, учитывалась как стоимость исследуемого препарата, так и всех препаратов и исследований, назначенных в связи с проявлением нежелательного явления.
