Введение к работе
Актуальность темы
Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся пролиферацией синовиальной оболочки, образованием паннуса и эрозией суставов, приводящее к постепенной их деструкции, а в ряде случаев к характерным внесуставным поражениям (Bresnihan В , 1999)
Главной причиной ревматоидной деструкции является разрушающее действие агрессивно растущего паннуса и продуцируемых им протеолитических металлопротеиназ, особенно коллагеназы Одним из необходимых условий опухолеподобного роста паннуса и его инвазии в хрящевую и костную ткань при РА считается ангиогенез (АГ), т.е. развитие в его ткани новых кровеносных сосудов (Koch А Е., 2000). Если в физиологических условиях АГ является регулируемым и склонным к ограничению процессом, то при РА наблюдается дисбаланс между стимуляторами и ингибиторами неоваскуляризации.
В последнее время большое значение придается наиболее изученному на сегодняшний день стимулятору АГ при РА -сосудистому эндотелиальному фактору роста (СЭФР) Помимо того, что СЭФР стимулирует АГ и, вероятно, может считаться маркером суставной деструкции у пациентов с PA (Taylor P., Miotla JM, 2000, Latour F., Zabraniecki L., 2001; Ballara S., Taylor P.C., 2001), он также увеличивает проницаемость сосудов, т.е. действует провоспалительно (Paleolog Е.М ,1998)
Одной из основных задач фармакотерапии РА является поиск
препаратов, способных быстро и стойко подавить воспаление в
суставах и предотвратить дальнейшее прогрессирование
заболевания. Терапия РА заключается в сочетанном применении
двух классов лекарственных средств: противовоспалительных и
базисных антиревматоидных препаратов. Одним из основных
базисных препаратов является метотрексат (МТХ), у которого
противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты
развиваются через несколько месяцев. Лечебное действие
глюкокортикоидов (ГК) проявляется в быстром
противовоспалительном эффекте. Длительное применение низких
доз ГК оказывает также иммунодепрессивное, т.е. патогенетическое, действие, что вызывает предположение о наличии у данной группы препаратов базисного эффекта (MRC, 1959; West HF, 1967, Million R, 1984; Kirwan J, 1995; van Schaardenburg D., 1995; Гусев ДЕ., Сигидин Я.А., 1996; Boers M , 1997; Zeidler H, 1998; Rau R., 2000; Супоницкая ЕВ, 2003; Виноградова Н.А., 2004).
Хорошо известно, что ГК тормозят рост паннуса. Это может быть объяснено, в частности, торможением ими активности СЭФР, что приводит к подавлению АГ и, соответственно, развития паннуса. Возможно, это объясняет способность ГК тормозить ревматоидную деструкцию суставов (Гусев Д.Е., Сигидин Я.А, Лукина Г.В., 1996,2000).
Данные литературы, посвященные изучению влияния МТХ и ГК на костно-хрящевую деструкцию суставов, немногочисленны и противоречивы (Wright V. и соавт.,1980; Million R. и соавт.,1984, Крель А.А., 1992; Alarcon G.S., 1992, Rau R., 1994, Kirwan JR, 1995; Гусев Д.Е. и соавт., 1997).
Представления об антидеструктивном эффекте ГК также часто искажены данными об их влиянии на минеральную плотность костной ткани.
Все это, наряду с происходящей теперь переоценкой способностей классических базисных антиревматоидных средств модифицировать течение РА, привело нас к выводу о необходимости проведения специального исследования по изучению возможностей монотерапии МТХ и низкими дозами ГК, а также их комбинации влиять на прогрессирование данного заболевания.
Цель работы
Анализ и сопоставление клинического, антидеструктивного и антиангиогенного эффектов длительной комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите.
Задачи исследования
1. Оценить эффективность и переносимость МТХ и низких доз ПС при монотерапии и комбинированном назначении.
-
Оценить влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ПС на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов при РА
-
Оценить влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ПС на минеральную плотность костной ткани при РА
-
Сопоставить клинический лечебный эффект рассматриваемой терапии и ее влияние на прогрессирование суставной деструкции.
-
Оценить взаимосвязь сосудистого эндотелиального фактора роста с клинико-лабораторными показателями активности и прогрессированием деструкции суставов при комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ПС.
Научная новизна
Впервые проведено 24-месячное проспективное исследование эффективности комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ПС в сопоставлении с монотерапией МТХ и низкими дозами ПС. При длительной терапии МТХ в сочетании с низкими дозами ПС отмечено торможение, а в некоторых случаях и регрессия суставной деструкции при РА Установлено, что в группе сочетанной терапии МТХ и низкими дозами ПС снижение уровня сывороточного СЭФР коррелировало не только с клинико-лабораторными показателями активности заболевания, но и с меньшей скоростью прогрессирования рентгенологических показателей РА через 12 и 24 месяцев исследования. Показано, что уровень СЭФР можно считать одним из факторов, влияюпщх на
костно-хрящевую деструкцию суставов при РА Установлено, что -присоединение низких доз ПС (до 10 мг/сутки) к МТХ усиливает общий базисный эффект терапии.
Практическая значимость
Результаты работы позволяют рекомендовать присоединение низких доз ПС (до 10 мг/сутки) к МТХ при лечении больных РА со средней и высокой степенью активности РА независимо от стадии заболевания Большая длительность заболевания не является противопоказанием к назначению ПС, поскольку и при многолетнем течении РА они проявляют антидеструктивный эффект Особенно обосновано назначение низких доз ПС в сочетании с МТХ при длительности РА до 2-х лет, когда следует ожидать более выраженного торможения суставной деструкции.
Внедрение в практику
Результаты работы используется в клинической практике ГУ Института ревматологии РАМН.
Апробация диссертации
Материалы работы были доложены на конференции Института ревматологии РАМН (2 ноября 2004г.) и представлены на конгрессе EULAR (Вена, 11 июня 2005г.) Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Государственного учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук (Москва, 29 мая 2007 г)
Структура и объем работы
