Введение к работе
Актуальность проблемы.
Основой лечения ревматоидного артрита (РА) является лекарственная терапия, представляющая собой одновременное применение быстро действующих противовоспалительных препаратов нестероидного и стероидного рядов и медленно действующих базисных средств. Последние, оказывая влияние на иммунопатологические процессы, лежащие в основе заболевания, способны изменить его течение. Они обладают рядом общих свойств: медленным развитием лечебного действия, возможностью выраженного подавления клинических и лабораторных проявлений болезни, замедлением темпов суставной деструкции, сохранением признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата (Сигидин Я.А. и со-авт., 1988).
В настоящее время в качестве базисных средств используются несколько химически гетерогенных групп препаратов, имеющих различные механизмы действия при РА. Это аминохинолиновые производные, соли золота, Д-пеницилламин, сульфопрепараты, цитостатичес-кие имиунодепрессанты и другие. Среди перечисленных лекарственных средств наиболее эффективными считаются соли золота и имиунодепрессанты; Д-пеницилламин и сульфопрепараты уступают им по выраженности лечебного действия. Самыми слабыми являются аминохинолиновые производные (Сигидин Я.А. и соавт., 1994).
Лучшие из базисных средств приводят к клиническому улучшению у 60-80% больных и в части случаев позволяют добиться истинной ремиссии (Насонова В. А., Астапенко М.Г., 1989). Однако многолетняя терапия медленно действующими препаратами возможна далеко не у всех больных. Нередко их приходится отменять из-за плохой переносимости или неэффективности. Отмечено, например, что лучшие из базисных средств - соли золота для парентерального введения -
оказались наиболее токсичными, а аминохинолиновые производные, гораздо реже вызывающе побочные реакции, часто недостаточно активны (Felson D. и соавт., 1990).
Среди причин неэффективности базисной терапии при длительном ее применении многие авторы выделяют комплексность ревматоидного процесса, при котором использование единственного медленно действующего препарата не приводит к желаемым результатам (Насонова В.А., 1994; Brooks P.M., Schwarzer А. С.. 1991).
Поэтому, наряду с поиском новых лекарственных методов лечения РА, усовершенствование базисной терапии путем одновременного назначения препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза заболевания, остается актуальной задачей ревматологии.
Изучаемые в данной работе Д-пеницилламин и циклофосфамид являются классическими представителями группы базисных средств. Хотя механизм действия Д-пеницилламина до конца не ясен, одним из путей реализации его влияния на патогенез заболевания является подавление иммунных реакций: имеются данные об угнетении препаратом клеточного иммунитета (Махатадзе М.Е., 1990; Cash J.M., Kllppel J.H., 1994; Hunneyball I.M. и, соавт., 1978). Механизм действия циклофосфамида связан в первую очередь с торможением функции В-лимфоцитов (Насонова В.А., Сигидин Я.А.. 1985; Stevenson Н.С, Fauci A.S., 1980).
Приняв во внимание возможное преимущественное воздействие Д-пеницилламина на Т-лимфоциты и большее угнетающее влияние циклофосфамида на В-клетки, мы предположили, что комбинированное назначение упомянутых препаратов может оказаться более эффективным, нежели монотерапия каждым из них в отдельности. Нами использовались малые дозы обоих лекарств - как для уменьшения риска развития нежелательных эффектов, так и для принципиальной оценки
терапевтических возможностей этих нестандартных доз.
Целью настоящей работы явилась попытка усовершенствования базисной терапии РА за счет комбинированного применения препаратов с различным механизмом действия и уточнение некоторых биологических эффектов указанных средств.
Задачи исследования:
-
Изучить сравнительную терапевтическую эффективность малых доз Д-пеницилламина, циклофосфамида и их комбинации при РА.
-
Проанализировать сравнительную переносимость применяемых вариантов базисной терапии РА.
-
Исследовать влияние малых доз Д-пеницилламина и циклофосфамида, а также их комбинации на популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови.
-
Оценить изменение уровня гликозилирования Ig G у больных РА на фоне применения малых доз названных препаратов.
Научная новизна.
Впервые проведено исследование эффективности и переносимости комбинированной терапии малыми дозами Д-пеницилламина и циклофосфамида у больных РА в сравнении с монотерапией этими препаратами. Показано, что сочетание Д-пеницилламина и циклофосфамида не усиливает лечебный эффект монотерапии. При этом происходит суммирование побочных явлений двух препаратов. Впервые исследовано влияние базисной терапии на гликозилирование Ig G. Установлено, что у больных с хорошим эффектом лечения происходит достоверное увеличение содержания галактозы в Ig G независимо от вида лечения.
Практическое значение.
Показано, что базисный эффект Д-пеницилламина и циклофосфамида достигается при использовании малых доз указанных препаратов. Этот факт позволяет улучшить переносимость данных лекар-
ственных средств при их длительном назначении, что особенно важно для лечения циклофосфамидом. В практической деятельности врачей-ревматологов следует учитывать, что комбинация Д-пенициллами-на и циклофосфамида нецелесообразна.
Положения, выносимые на защиту.
Малые дозы Д-пеницилламина и циклофосфамида позволяют добиться положительного эффекта базисной терапии РА при меньшем риске развития побочных явлений. Комбинирование этих препаратов не обладает качественным терапевтическим синергизмом.
Внедрение в практику.
Методика лечения РА малыми дозами Д-пеницилламина и циклофосфамида используется в клиническом отделении Института ревматологии РАМН.
Публикации. Материалы диссертации отражены в четырех опубликованных работах.
Объем и структура диссертации.
