Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Проблема применения антиоксидантов в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких
ГЛАВА 2. Материалы и методы 40
2.1. Оценка влияния эмоксипина на спонтанное переокисление липидов головного мозга крыс in vitro . 41
2.2. Организация клинико - фармакологического раздела исследования 43
2.2.1. Критерии отбора больных 43
2.2.2. Клиническая характеристика больных и их распределение по изучаемым группам 44
2.3. Методы исследования 47
2.3.1. Методы квантифицированной оценки рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких 47
2.3.2. Методы оценки аффективного статуса 50
2.3.3. Клинико-гематологические методы исследования 51
2.3.4. Клинико-иммунологическое исследование 51
2.3.5. Клинико-биохимическое исследование 52
2.3.6. Оценка выделения M.tuberculosis с мокротой 53
2.3.7. Методы статистической обработки 53
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 5 5
3.1. Изучение влияния эмоксипина на интенсивность липидной пероксидации in vitro
3.2. Разработка и валидизация ординальных шкал оценки рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких
3.3. Динамика квантифицированных показателей рентгенологической и клинической симптоматики инфильтративного туберкулеза легких под действием эмоксипина 68
3.4. Влияние эмоксипина на динамику эрадикации mycobacterium tuberculosis и сопутствующие изменения показателей системного ответа на воспаление 77
3.5. Влияние эмоксипина на исходы инфильтративного туберкулеза легких по окончании стандартного 12 месячного курса консервативного лечения
ГЛАВА 4. Заключение 88
Выводы 99
Практические рекомендации 100
Список литературы 101
- Оценка влияния эмоксипина на спонтанное переокисление липидов головного мозга крыс in vitro
- Методы квантифицированной оценки рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких
- Разработка и валидизация ординальных шкал оценки рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких
- Влияние эмоксипина на динамику эрадикации mycobacterium tuberculosis и сопутствующие изменения показателей системного ответа на воспаление
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема лечения туберкулеза в настоящее время приобрела особую актуальность в связи с ухудшением эпидемиологической ситуации по туберкулезу во всех странах мира, включая Россию (Хоменко А.Г., 1997; Пунга В.В., 1999; Шилова М.В., 2001, 2007; Скачкова Е.И. и др., 2009; Corbett E. L. et al., 2003; Catherine D. et al., 2005; Oliveira J.S. et al., 2007). Ухудшение фтизиоэпидемиологической обстановки в Российской Федерации сопровождается увеличением числа тяжелых деструктивных форм туберкулеза, снижением эффективности противотуберкулезной терапии, увеличением потребности во фтизиохирургическом лечении и повышением смертности от данного заболевания (Урсов И.Г., 1998; Мишин В.Ю., 2000; Шилова М.В., Хрулева Т.С., 2005).
Лидирующее положение в структуре заболеваемости занимает инфильтративный туберкулез легких (ИТЛ) – (А15. и А16. по МКБ-10), который регистрируется у 65-75% среди впервые заболевших легочным туберкулезом (Бубочкин Б.П. и др., 2000; Шилова М.В., 2007). Невзирая на относительно высокую курабельность туберкулеза легких, результаты стандартной этиотропной химиотерапии этого заболевания в 30% случаев являются неудовлетворительными (Шилова М.В., Хрулева Т.С., 2005; Мишин В.Ю. и др., 2006). Снижение эффективности консервативной терапии ИТЛ сопровождается увеличением числа больных с торпидным и хроническим течением туберкулеза легких (Шилова М.В., Хрулева Т.С., 2005).
Отдельного рассмотрения заслуживает проблема использования во фтизиопульмонологии лекарственных средств, обладающих антиоксидантным и антигипоксическим действием, применяемым в дополнение к стандартной химиотерапии туберкулеза легких. Такая постановка вопроса связана с тем, что гипоксия и сопутствующий ей оксидативный стресс являются типовыми патологическими процессами, лежащими в основе поражения различных органов и систем, как при самом туберкулезном процессе, так и в результате побочных эффектов этиотропной терапии (Хышихтуев Б.С., Байке Е.Е., 2004; Краснов В.А. и др., 2005; Меньщикова Е.Б. и др., 2006, 2008; Eminzade S. et al., 2008). Продемонстрировано, что применение антиоксидантов во фтизиопульмонологии ускоряет темп эрадикации Мycobacterium tuberculosis, сокращает сроки закрытия полостей распада и улучшает переносимость химиотерапии (Александрова А.Е. и др., 1989; Савула М.М. и др., 1993). Практику применения антиоксидантов во фтизиатрии нельзя считать безукоризненной в связи с обширным массивом данных, иллюстрирующих недостаточную клиническую эффективность и нежелательные побочные реакции соответствующих лекарственных средств (Громова О.А., 2003; Шовкун Л.А., 2008; Miller III, E.R. et al., 2005; Bjelakovic G. et al., 2008).
Безопасной альтернативой использования известных антиоксидантов можно считать применение оригинального отечественного производного 3-оксипиридина – эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида). Этот водорастворимый антиоксидант не склонен к материальной кумуляции и не оказывает клинически значимых нежелательных побочных действий. Эмоксипин используется в комплексном лечении разнородных заболеваний в офтальмологической, кардиологической, эндокринологической, хирургической, психиатрической, стоматологической и неврологической практике (Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2001; Голиков А.П. и др., 2003; Капелько В.И., 2003; Горбачева Ф.Е. и др., 2004; Карякина Т.Н., 2004; Ланкин В.З. и др., 2004; Новиков В.Е., Лосенкова С.О., 2004; Волчегорский И.А. и др., 2005; Чащина Е.Н., 2005; Местер Н.В., 2007; Алексеев М.Н., 2009). Имеются данные о клинической эффективности, безопасности и хорошей переносимости местного применения эмоксипина во фтизиоофтальмологии (Александрова Т.Е., 2008). В доступной литературе отсутствуют сообщения об использовании эмоксипина в комплексном лечении туберкулеза органов дыхания. Вместе с тем имеются все основания полагать, что расширение современных стандартов лечения ИТЛ за счет введения в схемы комплексной терапии эмоксипина может существенно повысить результативность этиотропной химиотерапии. Это свидетельствует об актуальности рассматриваемой проблемы и определяет цель проведенного исследования.
Цель исследования
Изучить влияние эмоксипина на динамику рентгенологических, клинических и клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить ниже перечисленные задачи.
Задачи работы
-
Разработать шкалы ординальной (порядковой) квантификации рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких и изучить их валидность.
-
Оценить влияние применения десятидневного курса эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) на начальных этапах фазы интенсивной терапии инфильтративного туберкулеза легких на динамику квантифицированных показателей рентгенологической и клинической симптоматики этого заболевания в течение первых 4-х месяцев противотуберкулезной терапии.
-
Проанализировать влияние эмоксипина на динамику эрадикации M.tuberculosis, сроки закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и характер исходов инфильтративного туберкулеза легких в процессе 12-месячного курса комплексного лечения.
-
Изучить взаимосвязь между действием эмоксипина на липидную пероксидацию и его влиянием на течение инфильтративного туберкулеза легких.
Научная новизна
Впервые установлено, что десятидневное курсовое применение эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) на начальных этапах комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легких.
Впервые показано, что дополнительное применение эмоксипина на начальных этапах комплексной противотуберкулезной терапии инфильтративного туберкулеза легких приводит к ускорению эрадикации М.tuberculosis, сокращению сроков закрытия полостей распада в зонах туберкулезного воспаления и снижению потребности во фтизиохирургических вмешательствах.
Практическая значимость работы
Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности включения десятидневного курса применения эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) в схему комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких. Применение эмоксипина в течение первых десяти дней курса комплексной химиотерапии позволит рассчитывать на ускорение эрадикации микобактерий туберкулеза, увеличение темпа закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижение потребности в хирургическом лечении туберкулеза легких.
Разработанные в процессе исследования оригинальные шкалы ординальной оценки рентгенологической и клинической симптоматики инфильтративного туберкулеза легких характеризуются высокой валидностью, достаточной для практического применения во фтизиопульмонологии. Предлагаемые шкалы ординальной квантификации рентгенологических и клинических симптомов туберкулеза легких могут быть использованы для оценки эффективности комплексного лечения этого заболевания в динамике терапии, а также в рамках клинических испытаний новых препаратов этиотропной и патогенетической терапии туберкулеза легких.
Положения, выносимые на защиту
-
Десятидневное курсовое применение эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легкого через 4 месяца от начала комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких.
-
Включение эмоксипина в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза легких приводит к уменьшению клинических проявлений заболевания в течение первых 2-х месяцев лечения.
-
Использование эмоксипина в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких способствует уменьшению сроков закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижению потребности во фтизиохирургической помощи.
-
Клиническая эффективность эмоксипина во фтизиопульмонологической практике связана с ускорением эрадикации M.tuberculosis в процессе комплексной этиотропной терапии туберкулеза легких.
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА (Пермь, 2004); научно-практической конференции, посвященной 70-летию Областного противотуберкулезного диспансера «Проблемы туберкулеза в Челябинской области» (Челябинск, 2006); конференции профессорско-преподавательского состава ЧелГМА, посвященной 65-летию медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009).
Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии с привлечением сотрудников кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО, врачей фтизиатров и клинических фармакологов ГУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер».
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер», ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер №6» г. Челябинска.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (из них 4 - в перечне рецензируемых научных журналов, определенных ВАК).
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 130 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 1 рисунком и 19 таблицами. Список литературы содержит 278 источников, из которых 212 опубликовано в отечественной литературе и 66 - в зарубежных изданиях.
Оценка влияния эмоксипина на спонтанное переокисление липидов головного мозга крыс in vitro
Вместе с тем, нельзя игнорировать риски связанные с применением аскорбиновой кислоты во фтизиатрической практике. Эти риски обусловлены супероптимальным нарастанием проявлений оксидативного стресса, который может вызвать развитие некрозов в очагах туберкулезного воспаления с последующей диссеминацией туберкулезной инфекции [Fratazzi С. et al., 1999; Kornfeld Н. et al., 1999; Bryk R. et al., 2000].
К числу антигипоксантов, применяемых во фтизиатрии, относят олифен -натриевую соль полиоксифторениловой детиосерной кислоты. Это лекарственное средство оптимизирует митохондриальное дыхание и за счет этого оказывает выраженное антигипоксическое действие [Машковский М.Д., 2005; Регистр лекарственных средств России, 2007]. Важно отметить, что наличие в структуре олифена тиосульфатной группы обусловливает его антирадикальное действие. Показанием к назначению олифена во фтизиатрии являются впервые выявленные формы туберкулеза, сопровождающиеся интоксикационным синдромом, нарушениями газового состава и повышением уровня продуктов свободнорадикального окисления липидов крови [Иванова Л.А. и др. 1994; Левашов Ю.Н., Репин Ю.М., 2006].
Еще одним антигипоксантом, используемым во фтизиатрии, является рибоксин, который обладает анаболической, антифиброзирующей и иммуностимулирующей активностью [Машковский М.Д., 2005]. Клинически доказано, что применение рибоксина на начальном этапе лечения больных инфильтративным туберкулезом легких способствует устранению симптомов интоксикации, ускоряет процесс закрытия полостей распада и ускоряет темп эрадикации М. tuberculosis, а также способствует формированию малых остаточных изменений в легочной ткани [Александрова А.Е. и др., 1989].
В последние годы во фтизиопульмонологии большой интерес вызывает использование сукцинатсодержащего препарата реамберина в качестве средства, устраняющего интоксикационный синдром, снижающего побочные токсические реакции от приема противотуберкулезных средств [Деркач B.C., 1983; Малюк В.И., Сокирко Т.А., 1996; Романцов М.Г., Коваленко А.Л., 2004]. Включение соли янтарной кислоты в состав раствора определяет его основополагающие свойства метаболического и энергетического корректора [Регистр лекарственных средств, 2007], поскольку окисление сукцината является узловым звеном цикла трикарбоновых кислот [Усенко Л.В. и др., 2004].
Другим сукцинатсодержащим препаратом, используемым во фтизиатрии, является цитофлавин, который отличается от реамберина многокомпонентным составом. Цитофлавин представляет собой сбалансированный энергетический комплекс на основе янтарной кислоты, содержащий также рибоксин, рибофлавин и никотинамид [Регистр Лекарственных средств, 2007], то есть все компоненты, которые изолированно применяются для решения отдельных задач патогенетической терапии во фтизиопульмонологии: борьбы с нежелательными побочными действиями противотуберкулезных средств и для дезинтоксикации [Лазаренко Л. и др., 2007; Суханов Д.С., 2008]. Недавно было доказано, что включение цитофлавина в комплексную терапию туберкулеза легких у детей и подростков увеличивает темп регресса экссудативно-деструктивных проявлений заболевания и способствует увеличению темпа закрытия полостей распада в зонах туберкулезного поражения [Волчегорский И.А. и др., 2009]. Интересно заметить, что позитивные клинические эффекты цитофлавина были связаны с увеличением фагоцитарной емкости крови и не сопровождались изменениями темпа эрадикации M.tuberculosis. Важной особенностью фармакодинамики цитофлавина следует считать его прооксидантное действие [Волчегорский И.А. и др., 2009а].
Известно, что многие средства антибактериальной защиты обладают неспецифическим антирадикальным действием. К числу таких лекарственных средств относятся некоторые противотуберкулезные препараты: изониазид, рифампицин, аминогликозиды [Labro М-Т., 2000]. Показано, что антирадикальное действие подобных химиотерапевтических средств снижает продукцию цитопатогенных факторов фагоцитирующими клетками [Labro М-Т., 2000]. Не удивительно, что некоторые антибиотики способны оказать выраженное противовоспалительное действие на моделях асептического воспаления [Тренина Е.А., 2004; Волчегорский И.А., Тренина Е.А., 2006]. Не исключено, что антиоксидантное действие отдельных противотуберкулезных препаратов вносит определенный дополнительный вклад в развитие позитивного клинического эффекта, то есть редукции экссудативно-деструктивных изменений вторичного туберкулеза. Такая возможность заставляет обратить особое внимание на применение антиоксидантов в комплексной терапии ИТЛ.
Совершенно очевидно, что безопасные антиоксиданты не должны иметь склонности к материальной кумуляции, оказывать гепато-, нейро- и нефротоксическое действие, а также должны обладать достаточной ценовой доступностью на фармацевтическом рынке России. Отмеченные характеристики соблюдаются для оригинального Российского производного 3-оксипиридина - эмоксипина.
Оригинальный отечественный лекарственный препарат — производное 3-оксипиридина - эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид) является гетероциклическим антиоксидантом фенольного типа, обладает высокой антирадикальной активностью [Клебанов Г.И. и др., 2001], при этом является водорастворимым веществом, что снижает риск его материальной кумуляции. Фармакологическое действие эмоксипина не ограничивается только антиоксидантным действием. Он может проявлять себя как антиагрегант, ангиопротектор и корректор микроциркуляции [Регистр лекарственных средств, 2007].
Методы квантифицированной оценки рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких
Исходя из цели и задач исследования, была проведена оценка влияния изучаемого лекарственного средства на интенсивность свободнорадикального (перекисного) окисления липидов in vitro. С этой целью использовался метод И.А.Волчегорского и др. (2000), основанный на анализе переокисления липидов стандартизованного препарата гомогенатов головного мозга крыс. Для детекции продуктов ПОЛ в среде инкубации использовался тест с 2-тиобарбитуровой кислотой. Стандартизованные 2% гомогенаты ткани головного мозга крыс получали от 5-7 животных. Гомогенаты готовили на среде выделения (0,04М Na-фосфатном буфере на 0,9% раствор NaCl, рН=7,4) в системе стекло-стекло. Затем гомогенаты центрифугировали в течение 10 минут со скоростью 3000 об/мин. Для исследования брали надосадочную жидкость и на каждое определение готовили две пробирки — опытную и контрольную. В каждую пробирку вносили 1,8 мл среды выделения и 0,2 мл исследуемого материала. В контрольные пробы добавляли 1 мл 28% трихлоруксусной кислоты (ТХУ), содержащей этилендитрихлоуксусную кислоту (ЭДТА) в концентрации 0,1%. Пробы инкубировали 1 час при температуре 37С. Затем в опытные пробы вносили 1мл 28% ТХУ, содержащей ЭДТА в концентрации 0,1%, и тщательно перемешивали стеклянной палочкой. Депротеинированные пробы центрифугировали при 3000 об/мин 10 минут. Далее 2 мл супернатанта смешивали с 1 мл 1% раствора тиобарбитуровой кислоты (ТБК), приготовленного на 50% уксусной кислоте, и инкубировали в течение 15 минут в кипящей водяной бане. Параллельно готовили оптический контроль, куда вместо гомогената нервной ткани вносили эквиобъемное количество среды выделения. Пробирки охлаждали и измеряли оптическую плотность проб при 532 нм, при толщине оптического слоя 1см, против оптического контроля. Показатель окисляемости выражали в процентах прироста содержания продуктов перекисного окисления по отношению к исходному уровню, расчет окисляемости липидов проводили по формуле: Ео где Е0 - значение оптической плотности на «нулевой» момент времени, Е6о - на момент окончания инкубации. Для оценки влияния эмоксипина на накопление продуктов перекисного окисления в процессе инкубации применялся эмоксипин в форме 1% раствора (ФГУП «Московский эндокринный завод»). Эмоксипин вносили в среду инкубации в объеме 0,03 мл, обеспечивая сохранение конечного объема инкубационной среды. С этой целью, перед внесением 0,03 мл раствора эмоксипина, из среды инкубации удаляли эквиобъемное количество буфера. Данный алгоритм приготовления среды инкубации обеспечивал конечную концентрацию эмоксипина равную 0,86 мМоль/л. Для изучения ПОЛ-модулирующего действия эмоксипина, в зависимости от концентрации, готовили ряд серийных разведений исходного 1% раствора в 10, 100, 1000, 10000, 100000 и 1000000 раз. Для приготовления этих серийных разведений применялся 0,04 М Na-фосфатный буфер, приготовленный на 0,9% растворе NaCl, рН=7,4. ПОЛ-модулирующее действие эмоксипина изучалось в каждом из полученных разведений, что позволяло оценить влияние данного лекарственного средства на ПОЛ в диапазоне от миллимолярной до наномолярной концентрации.
Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с клиническими критериями включения и исключения. Для исследования было отобрано 100 больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада (А15. и А16. по МКБ-10), поступивших для проведения интенсивной фазы химиотерапии в терапевтические отделения ГУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер» и ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер №6» г. Челябинска. От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. инфильтративный туберкулез легких в фазе распада (А 15. и А 16. по МКБ-10). II. Критерии исключения: отказ от лечения; непереносимость противотуберкулезных препаратов; рецидив или обострение туберкулеза с повторным развитием инфильтративного поражения легких; наличие внелегочных форм туберкулеза; наличие ВИЧ инфекции; сахарный диабет; онкологические и психические заболевания; острый коронарный синдром; острые нарушения церебрального кровообращения; острая воспалительная патология нетуберкулезного генеза. Большая часть пациентов, отобранных для исследования, характеризовалась наличием в легочной ткани туберкулезных инфильтратов средней интенсивности с размытыми контурами, которые преимущественно локализовались в 1-2 сегментах (табл.3). У всех больных было выявлено наличие распада в инфильтрате. Кроме того, регистрировалось наличие очагов отсева, а также вовлечение плевры и бронхов в туберкулезный процесс. Наиболее часто наблюдались односторонние туберкулезные поражения, несколько реже рентгенологические признаки заболевания обнаруживались в обоих легких. Наряду с рентгенологическими признаками ИТЛ у большей части больных (42 человека) было выявлено выделение M.tuberculosis, а в 12 случаях была зарегистрирована устойчивость к противотуберкулезным средствам. В большинстве случаев пациенты предъявляли жалобы неспецифического характера, связанные с такими симптомами как кашель, наличие крови в мокроте, одышка, боль в грудной клетке, снижение массы тела в течение последних 3-х месяцев, потливость и слабость. Результаты обследования 100 пациентов, страдающих ИТЛ в фазе распада, использовались для валидизации предлагаемых шкал ординальной квантификации рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ. С этой целью анализировались данные, полученные в момент госпитализации больных (до начала лечения). Собственно клинико - фармакологическая часть работы, посвященная изучению эффективности включения эмоксипина в схему лечения ИТЛ, выполнена на 67 пациентах. Для соблюдения принципа случайного отбора проводилась динамическая (альтернативная) рандомизация больных, включенных в исследование [Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985]. Использованная схема рандомизации обеспечивает случайный характер попадания больных в изучаемые группы, а также равенство выборок в группах на протяжении всего исследования. С помощью примененной процедуры рандомизации больные, включенные в исследование, были распределены на 2 группы (34 человека — группа «активная плацебо-терапия» и 33 человека — группа «эмоксипин»). Группы сопоставимы по возрасту, половому составу, методам выявления туберкулеза легких, клинико-рентгенологическим параметрам, частоте бактериовыделения, суммарному показателю чувствительности M.tuberculosis к противотуберкулезным препаратам, характеру базисной противотуберкулезной и патогенетической терапии (табл.3).
Разработка и валидизация ординальных шкал оценки рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких
Результаты корреляционного анализа продемонстрировали значимое соответствие между интегральными показателями выраженности рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ (rs=0,309; Р=0,002). При этом интегральный показатель рентгенологических проявлений прямо коррелировал с балльными оценками таких симптомов, как кашель (rs=0,304; Р=0,002), потливость (rs=0,242; Р=0,015) и характер температуры тела (rs=0,302; Р=0,002). Стоит добавить, что обобщенная порядковая оценка клинической симптоматики достоверно коррелировала с порядковыми рентгенологическими показателями числа инфильтратов (rs=0,278; Р=0,005), размера очагов деструкции (rs=0,312; Р=0,002), числа очагов отсева (rs=0,354; Р 0,001) и их интенсивности (rs=0,208; Р=0,038).
Валидность предлагаемой шкалы квантификации рентгенологических симптомов иллюстрируется также прямой корреляцией её суммарного показателя с объективными клинико - лабораторными проявлениями системной реакции на воспаление. Это иллюстрируется прямой корреляцией интегрального балла рентгенологической шкалы с абсолютными значениями температуры тела (iy=0,448; Р 0,001) и показателями СОЭ (rs=0,409; Р 0,001).
Отдельного обсуждения заслуживает выявление связи клинико-лабораторных показателей с порядковыми оценками отдельных рентгенологических симптомов. Прежде всего это касается абсолютных величин температуры тела, которая достоверно коррелировала с ординальными показателями размеров инфильтрата (rs=0,301; Р=0,002), характера полости распада (rs=0,220; Р=0,028), размеров распада (rs=0,407; Р 0,001), наличия очагов отсева (rs=0,446; Р 0,001) и их интенсивности (iy=0,314; Р=0,001).
Величины СОЭ прямо соответствовали (rs=0,203-0,393; Р 0,05) всем составляющим порядковой шкалы рентгенологических симптомов, за исключением поражения плевры, коррелировавшим только с уровнем первичных (диеновых конъюгатов) гептан-растворимых продуктов ПОЛ в сыворотке крови (rs=0,247; Р=0,018) и фагоцитарным индексом нейтрофильных гранулоцитов (rs=0,218; Р=0,037). Уровень вторичных (кетодиенов и сопряженных триенов) гептан-растворимых продуктов ПОЛ и процентная доля палочкоядерных нейтрофилов достоверно зависели от связи инфильтрата с корнем легкого (соответственно, rs=0,283; Р=0,006 и rs=0,264; Р=0,008). Кроме того, процентное содержание палочкоядерных нейтрофилов и общие значения лейкоцитоза прямо коррелировали с показателем характера полости распада в легком (соответственно, rs=0,281; Р=0,005 и rs=0,246; Р=0,014). Величина индекса Кальф-Калифа коррелировала лишь с характером полости распада (rs=0,253; Р=0,011), а содержание ЦИК зависело только от числа инфильтратов (rs=0,209; Р=0,045).
Не меньший интерес представляет анализ связей ординальных показателей клинической симптоматики туберкулеза с объективными клинико-лабораторными характеристиками больных. В первую очередь, это касается интегральной оценки клинических симптомов, которая прямо коррелировала с абсолютными значениями температуры тела (rs=0,719; Р 0,001), общим содержанием лейкоцитов в крови (iy=0,250; Р=0,012) и показателем СОЭ (rs=0,491; Р 0,001). Следует добавить, что абсолютные значения температуры тела прямо соответствовали (rs=0,215-0,874; Р 0,05) всем составляющим ординальной шкалы клинических симптомов, за исключением одышки, коррелировавшей с активностью индуцированного НСТ-теста (rs=0,260; Р=0,012), фагоцитарным числом (rs=0,238; Р=0,023) и уровнем ЦИК (rs=0,339; Р=0,001). Кроме того, содержание ЦИК в крови достоверно зависело от наличия жалоб на боль в грудной клетке (rs=0,236; Р=0,024), а общее содержание лейкоцитов в крови прямо коррелировало со снижением массы тела за 3 месяца (іу=0,243; Р=0,015). Отдельного внимания заслуживает рассмотрение связей ординальных показателей рентгенологических проявлений и клинической симптоматики ИТЛ с содержанием эритроцитов и гемоглобина в крови больных. Было установлено, что эти показатели отрицательно коррелируют с порядковыми величинами числа деструкции (іу=-0,269; Р=0,018 для эритроцитов и rs=-0,254; Р=0,011 для гемоглобина). Кроме того, концентрация гемоглобина снижалась по мере нарастания слабости (rs= -0,211; Р С ОЗЗ), а содержание эритроцитов отрицательно коррелировало с показателем боли в грудной клетке (rs=-0,271; Р=0,017). Выявленные связи хорошо соответствуют представлениям о депрессии эритропоэза при воспалительной патологии [Чиркин А.А. и др., 1993].
Особого внимания заслуживает рассмотрение динамики рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ в процессе стандартной химиотерапии данного заболевания (табл. 7). Эта часть исследования выполнена в группе «активная плацебо-терапия», состоящей из 34 больных. Как видно, уже через 2 месяца от начала стандартного лечения туберкулеза отмечалось достоверное снижение ординальных показателей размеров инфильтрата, контуров инфильтрата, количества очагов отсева и их интенсивности. Важно подчеркнуть, что интегральный показатель шкалы рентгенологических симптомов также снизился в течение 2 месяцев терапии. Положительная динамика рентгенологических проявлений инфильтративного туберкулеза легких была связана с выраженной редукцией ординальных показателей клинической симптоматики. В первую очередь, это проявилось более чем 4-х кратным уменьшением интегрального показателя шкалы клинических симптомов. Данный сдвиг явился результатом достоверного уменьшения ординальных оценок по всем клиническим проявлениям ИТЛ, за исключением наличия крови в мокроте, одышки и потливости.
Влияние эмоксипина на динамику эрадикации mycobacterium tuberculosis и сопутствующие изменения показателей системного ответа на воспаление
Через сутки после завершения 10-дневного курса лечения у больных группы «активная плацебо-терапия» было выявлено достоверное уменьшение показателей фагоцитарной реакции НГ и снижение их способности к «респираторному взрыву» в ответ на стимуляцию латексом in vitro (табл.14). Полученные данные являются косвенным отражением постепенного перехода от экссудативной к гранулематозно-пролиферативной стадии воспалительного процесса в туберкулезных инфильтратах легочной ткани [Маянский А.Н., 2001].
Полученные результаты свидетельствуют об эффективности базисной противотуберкулезной терапии и могут расцениваться как следствие эрадикации M.tuberculosis под действием стандартного лечения ИТЛ. Справедливость этого положения иллюстрируется снижением частоты бактериовыделения с сопутствующим уменьшением СОЭ и общего содержания лейкоцитов крови, а также процентной доли моноцитов, палочко- и сегментоядерных НГ в группе «активная плацебо-терапия» через 4 месяца от начала исследования (табл.15). По-видимому, снижение уровня моноцитов в крови обусловлено их активным перераспределением в туберкулезные инфильтраты с последующей дифференцировкой в макрофаги, играющих важную роль в репарации очагов деструкции легочной ткани [Маянский А.Н., 2001]. Вместе с тем, качество репаративного процесса в условиях базисной противотуберкулезной терапии нельзя считать полностью удовлетворительным. Важной причиной относительно низкой результативности химиотерапии ИТЛ следует считать лекарственную устойчивость. Из 30 включенных в исследование больных, у которых выделение М. tuberculosis было обнаружено при посеве мокроты, 12 пациентов (40,0%) продемонстрировали наличие штаммов, устойчивых к противотуберкулезным средствам (глава 2, табл. 3). Следует добавить, что в 3 случаях (10,0%) отмечалась множественная лекарственная устойчивость. Это обстоятельство существенно затрудняет лечение ИТЛ и способствует его исходу в хроническое течение активных форм туберкулеза. Не исключено, что расстройства микроциркуляции в очаге воспаления [Маянский А.Н., Маянский Д.Н.,1989; Маянский А.Н., 2001; Davies P., Allison А.С., 1975, Redley М., et al.,1983] препятствуют проникновению средств химиотерапии в туберкулезные инфильтраты и за счет этого дополнительно снижают эффективность консервативного лечения ИТЛ. Об этом свидетельствует сохранение рентгенологически выявляемых полостей распада в туберкулезных инфильтратах у большинства больных группы «активная плацебо-терапия» к концу 4-го месяца лечения (табл.11).
Пациенты группы «эмоксипин» продемонстрировали статистически незначимую, но очевидную тенденцию к редукции сроков прекращения выделения М. tuberculosis с мокротой. Стоит добавить, что через 4 месяца после начала исследования у всех больных, получавших эмоксипин, прекратилось выделение М. tuberculosis с мокротой, в то время как почти у половины пациентов группы «активная плацебо-терапия» продолжалось бактериовыделение (табл.16). Известно, что эрадикация инфекта закономерно сопровождается снижением системного ответа на воспаление. В связи с этим заслуживает внимания динамика показателей иммунного статуса в процессе лечения ИТЛ (табл. 14). Как видно, в течение первых 10 дней лечения у больных группы «активная плацебо-терапия» наблюдалось достоверное уменьшение функционального резерва нейтрофильных гранулоцитов крови по показателям НСТ-теста. Одновременно наблюдается значимое снижение показателей фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа. Полученные данные соответствуют представлениям о снижении праймирования фагоцитирующих клеток крови в процессе эрадикации патогенных микроорганизмов при лечении инфекционных заболеваний [Маянский А.Н., 2001]. Как правило, такие сдвиги иммунного статуса сопровождаются редукцией воспалительных изменений клеточного состава периферической крови. Справедливость этого положения в случае ИТЛ иллюстрируется полученными нами данными. Как видно (табл. 15), в динамике противотуберкулезного лечения у больных группы «активная плацебо-терапия» уже через 2 месяца от начала лечения наблюдалось достоверное снижение лейкоцитоза, процентной доли палочкоядерных нейтрофилов и показателя СОЭ с одновременным нарастанием содержания лимфоцитов. Через 4 месяца эти сдвиги сохранялись, при этом сопровождались дополнительным снижением процентной доли сегментоядерных нейтрофилов и уменьшением моноцитов. Применение эмоксипина в составе комплексной терапии ИТЛ никак не повлияло на динамику показателей иммунного статуса и клеточный состав периферической крови. Заметное увеличение эффективности стандартной химиотерапии ИТЛ под действием эмоксипина может быть связано с его антиагрегантным действием, способствующим более интенсивному проникновению средств химиотерапии в туберкулезные инфильтраты. Эмоксипин значимо способствовал исчезновению полостей распада в туберкулезных инфильтратах к концу 4-го месяца лечения (раздел 3.2., табл.11). По-видимому, применение эмоксипина оказывает благоприятное влияние на течение ИТЛ за счет потенцирования действия средств базисной противотуберкулезной химиотерапии.
