Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Клинико-патогенетические аспекты течения повторных тонзиллитов .11
1.2. Современные представления об эндотоксикозе 21
1.3. Антиоксидантная терапия с использованием эмоксипина и мексидола ...29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 33
2.1. Характеристика клинического материала 33
2.2. Методы исследований 36
2.3. Статистическая обработка данных 40
ГЛАВА 3. Динамика клинических проявлений и показателей эндогенной интоксикации у больных повторными тонзиллитами на фоне базисной терапии 41
3.1. Исследование патофизиологической роли синдрома эндогенной интоксикации в клинических проявлениях повторных тонзиллитов 41
3.2. Исследование некоторых показателей синдрома эндогенной интоксикации при повторных тонзиллитах 46
3.3 Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при повторных тонзиллитах 52
3.4. Исследование некоторых иммунологических показателей при повторных тонзиллитах 55
ГЛАВА 4. Исследование влияния эмоксипина на динамику клинико-биохимических показателей синдрома эндогенной интоксикации при повторных тонзиллитах 63
4.1. Влияние дополнительного применения эмоксипина на клиническое течение повторных тонзиллитов 63
4.2. Влияние дополнительного применения эмоксипина на некоторые показатели эндотоксикоза при повторных тонзиллитах 66
4.3. Влияние дополнительного применения эмоксипина на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при повторных тонзиллитах 70
4.4. Влияние дополнительного применения эмоксипина на некоторые иммунологические показатели при повторных тонзиллитах 73
ГЛАВА 5. Исследование влияния мексидола на динамику клинико-биохимических показателей синдрома эндогенной интоксикации при повторных тонзиллитах 78
5.1. Влияние дополнительного применения мексидола на клиническое течение повторных тонзиллитов 78
5.2. Влияние дополнительного применения мексидола на некоторые показатели эндотоксикоза при повторных тонзиллитах 80
5.3. Влияние дополнительного применения мексидола на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при повторных тонзиллитах 86
5.4. Влияние дополнительного применения мексидола на некоторые иммунологические показатели при повторных тонзиллитах 92
Обсуждение полученных результатов 98
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Библиографический список 117
- Антиоксидантная терапия с использованием эмоксипина и мексидола
- Исследование некоторых показателей синдрома эндогенной интоксикации при повторных тонзиллитах
- Влияние дополнительного применения эмоксипина на некоторые показатели эндотоксикоза при повторных тонзиллитах
- Влияние дополнительного применения мексидола на некоторые показатели эндотоксикоза при повторных тонзиллитах
Введение к работе
Актуальность проблемы. Стрептококковые инфекции остаются в числе наиболее острых проблем здравоохранения во всех странах мира. По данным ВОЗ, в мире страдает тяжелыми заболеваниями, вызванными стрептококками группы А, 18,1 млн. человек. Ежегодно регистрируется около 1,8 млн. новых случаев, умирает свыше 500000 человек. К приведенным цифрам следует добавить 111 млн. случаев стрептодермии и 616 млн. - фарингитов (Покровский В.И. и соавт., 2006; Брико Н.И. и соавт., 2008; Corredoira J.C. et al., 2000; Dahl P.R. et al., 2000; Carapetis J.R. et al., 2005; Holm-Delgado M. et al., 2005).
Среди стрептококковых инфекций тонзиллиты занимают одно из ведущих мест (Бухарин О.В. и соавт., 2000; Казакова СП. и соавт., 2005; Цека Ю.С. и соавт., 2007; Лобанова Т.В. и соавт., 2009; Stevens D.L., 2001; Stollerman G.H., 2001). Актуальной проблемой здравоохранения остается острый тонзиллит, вызванный Р-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА). Сохраняется высокая частота заболевания, вовлечение в эпидемический процесс молодых лиц. Отмечено утяжеление клинического течения болезни с развитием осложнений в виде токсического шока, септицемии, геморрагического синдрома (Белов Б.С, Гришаева Т.П., 2003; Ляшенко Ю.И., 2003; Брико Н.И. и соавт., 2004; binder J.A., Stafford R.S., 2001; Factor S.H. etal.,2005; binder J.A. et al., 2005).
Актуальность проблемы определяется не только высокой заболеваемостью, но и возникновением частых рецидивов, тонзиллогенных осложнений с выраженным аутоиммунным компонентом патогенеза (ревматизм, миокардит, гломерулонефрит) (Насонова В.А. и соавт., 1999; Ряпис Л.А., Гришаева Т.П., 2002; Финогеев Ю.П., 2003; Коннова Т. В., 2004; Брико Н. И. и соавт., 2004, 2007; Трихлеб В.И. и соавт., 2008; Carapetis J.R. et al., 2005).
Развитию тонзиллогенных заболеваний больше подвержены реконвалес-центы, перенесшие повторный тонзиллит (ПТ). В этом случае развёртываются типовые реакции этапного воздействия за счёт развития иммунопатологических процессов, накопления реактогенных метаболитов, а также активации перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) и напряжения антиоксидантной защиты (АОЗ).
Повторный тонзиллит- заболевание, возникающее ежегодно или не позже, чем через два года после ранее перенесённого. Это обусловлено тем, что продолжительность сохранения иммунной памяти на стрептококковые антигены наблюдается додвухлет(ЛобзинЮ.В. и соавт., 1999; Ляшенко Ю.И., 2003).
Ведущее значение в патогенезе и клинике стрептококковых тонзиллитов является интоксикационный синдром, составной частью которого является эндогенная интоксикация (ЭИ). Интоксикационный синдром возникает в результате действия на организм токсинов эндо- или экзогенного происхождения. Эк-зотоксическое действие оказывают многочисленные токсины и ферменты БГСА (Беляков В.Д., 1996; Покровский В.И. и соавт., 2006). Эндогенные токсины включают: группу среднемолекулярных веществ в высоких концентрациях, продукты естественного обмена, агрессивные компоненты комплемента, активированные ферменты, медиаторы воспаления, а также продукты ПОЛ (Малахова М.Я., 2000). В результате воздействия на мембраны клеток стрептолизина-О стрептококка происходит активация процессов ПОЛ. Конечные и промежуточные продукты ПОЛ вызывают деструкцию мембран клеток, а также имму-носупрессию, нарушают цитокиновый баланс, поэтому медикаментозная коррекция ЭИ и иммунных реакций может происходить через управление процессами ПОЛ (Еровиченков А.А., 2003; Зорькина А.В. и соавт., 2005; Кузнецов В.Н., 2007; Власов А.П. и соавт., 2008;).
Несмотря на многочисленность лечебных рекомендаций при ПТ проблема коррекции интоксикационного синдрома, иммунологических нарушений и профилактики возможных осложнений полностью не решена. Успех лечения больных ПТ зависит не только от эффективности антибактериальной терапии, которая в ряде случаев вызывает снижение иммунной защиты организма, но немаловажное значение отводится патогенетическим лечебным мероприятиям, направленным на коррекцию ведущего синдрома заболевания - интоксикационного, выраженность которого влияет на исход заболевания.
Многими авторами проводятся исследования по поиску препаратов, позволяющих уменьшить выраженность интоксикационного синдрома и провести
7 рациональную иммунокоррекцию. Доказано, что добиться более эффективной
эрадикации БГСА при стрептококковой инфекции возможно, комбинируя антибиотики со средствами, стимулирующими клетки фагоцитарного ряда и обладающими антиоксидантной (АО) активностью (Жаров М.А., 2006; Кравченко И.Э., Фазылов В.Х., 2009).
В настоящее время показана перспективность применения в комплексном лечении различных заболеваний, в том числе и инфекционных, препаратов с антиоксидантным типом действия. К ним относятся эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридин) и мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукци-нат). Их влияние на процессы ПОЛ, эндотоксикоз (ЭТ), иммунитет и целесообразность использования при стрептококковых ПТ не изучены.
Таким образом, изучение выраженности синдрома эндогенной интоксикации при ПТ, интенсивности процессов ПОЛ и АОЗ, исследование некоторых- -иммунологических аспектов патогенеза, в частности, цитокинового профиля, и динамики параметров эндогенной интоксикации в условиях проведения антиоксидантной терапии являются, несомненно, актуальными.
Цель работы. Изучить влияние дополнительного применения эмоксипина и мексидола в комплексном лечении повторных тонзиллитов на некоторые показатели эндогенной интоксикации в зависимости от периода и степени тяжести заболевания.
Задачи исследования. Для достижения цели поставлены следующие основные задачи:
Изучить динамику клинических проявлений, выраженности синдрома эндогенной интоксикации и ряда иммунологических параметров на фоне базисной терапии повторных тонзиллитов в зависимости от степени тяжести заболевания.
Оценить возможность повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений повторных тонзиллитов путем дополнительного введения в состав комплексной терапии эмоксипина.
3. Исследовать воздействие дополнительного применения мексидола в
комплексной терапии повторных тонзиллитов на уровень эндогенной интоксикации и клинические проявления заболевания.
4. Изучить влияние дополнительного применения эмоксипина и мексидола
в составе комплексной терапии на динамику выраженности воспалительных ре
акций на основании уровней провоспалительных (IL-lp\ TNF-a) и противовос
палительного (IL-10) цитокинов при повторных тонзиллитах.
Научная новизна. На основании комплексной оценки патогенетических особенностей синдрома эндогенной интоксикации при повторных тонзиллитах в зависимости от тяжести течения показано, что на фоне проведения базисной терапии синдром эндогенной интоксикации при повторных тонзиллитах сохраняется до периода ранней реконвалесценции и проявляется высоким уровнем в крови молекул средней массы, активности перекисного окисления липидов, снижением детоксикационной способности альбумина и антиоксидантной защиты, нарушением неспецифической иммунологической резистентности, а также смещением иммунного ответа в сторону Т хелперов 1-го типа (при тяжелой форме).
Показано повышение эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений повторных тонзиллитов, особенно при средней степени тяжести, при дополнительном применении в составе комплексной терапии эмоксипина, проявляющееся сокращением сроков редукции основных клинических симптомов (общей слабости, лихорадки), снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, циркулирующих иммунных комплексов, генерации активных форм кислорода нейтрофилами, лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса токсичности, критериев интоксикации, уровня IL-1J3 и TNF-a, повышением общей и эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.
Предложен метод повышения эффективности лечения повторных тонзиллитов при средней и тяжелой степени путем дополнительного применения в со-
ставе комплексной терапии мексидола, что позволяет сократить сроки редукции основных клинических симптомов, уменьшить выраженность эндогенной интоксикации, повысить антиоксидантную защиту организма.
Практическая значимость. Полученные результаты расширяют представление о механизме действия эмоксипина и мексидола.
На основе оценки динамики объективных показателей синдрома эндогенной интоксикации и тяжести течения заболевания предложены дополнительные критерии степени тяжести ПТ, что позволяет улучшить диагностику, и выступает в качестве оценки эффективности лечебных мероприятий.
Предложен эффективный способ купирования синдрома эндогенной интоксикации, основанный на применении в составе комплексной терапии повторных тонзиллитов производных 3-оксипиридина - эмоксипина и мексидола, которые оказывают дезинтоксикационное, антиоксидантно е, иммуномодули-рующее и мембранопротекторное действия.
Положения, выносимые на защиту.
Период разгара повторных тонзиллитов характеризуется развитием синдрома эндогенной интоксикации, проявляющимся в накоплении продуктов липопероксидации на фоне снижения детоксикационных свойств и антиокси-дантной защиты крови, росте содержания среднемолекулярных пептидов, циркулирующих иммунных комплексов, активации воспалительных реакций.
На фоне базисной терапии повторных тонзиллитов в период ранней ре-конвалеценции наблюдается сохранение проявлений синдрома эндогенной интоксикации, что требует поиска новых подходов к лечению заболеваний.
Применение в комплексной патогенетической терапии повторных тонзиллитов эмоксипина и мексидола способствует положительной клинической динамике заболевания, оказывая дезинтоксикационное, антиоксидантное, им-муномодулирующее и мембранопротекторное действие.
Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены и представлены на конференциях молодых ученых и ежегодных научно-практических конференциях «Огаревские чтения» ГОУВПО «МГУ имени
10 Н.П.Огарева» (Саранск, 2007-2010), XIII научно-практической конференции
«Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных», посвященной 30-летию Пензенского института усовершенствования врачей (Пенза, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Хвороби печінки в практиці клініциста» (Харьков, 2007), V Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Інфекції в практиці клініциста. Антибактеріальна та антивірусна терапія на догоспітальному та госпітальному етапах» (Харьков, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии», посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета (Иркутск, 2008).
Внедрение результатов работы. Комплексная терапия повторных тонзиллитов с использованием эмоксипина и мексидола внедрена в практику работы отделения №6 МУЗ «Городская инфекционная клиническая больница» г. Саранска. Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в учебный и научный процесс кафедры инфекционных болезней медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, зарегистрировано 2 рационализаторских предложения.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований» и 3-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 197 отечественных и 69 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 16 рисунками.
Антиоксидантная терапия с использованием эмоксипина и мексидола
АО являются вещества и препараты, которые препятствуют образованию или способствуют снижению в межклеточной среде и крови эндогенных патогенов, предотвращая секрецию АФК клетками рыхлой соединительной ткани и реакцию воспаления. Они препятствуют окислению и снижают количество продуктов ПОЛ (Зайцев В.Г. и соавт., 2003; Титов В.Н., Лисицин Д.М., 2005). АО - химические вещества, способные в низких концентрациях уменьшить или полностью прекратить СРО в тканях. Нейтрализуя СР, АО сами становятся окисленными и не могут в дальнейшем выполнять свои функции, поэтому запас АО необходимо постоянно пополнять (Полосьянц О.Б., Алексанян Л.А., 2005;, Carr А.С., Frei В., 1999; Padayatty S J. et al., 2003). В организме существует естественная АОС, синтезированы и искусственные АО (пробукол, ацилцистеин, эмоксипин и др.), их активность во много раз превышает активность естественных (Полякова Т.С., Поляков Е.П., 2004; ИнчинаВ.И., Данилина Е.В., 2005; Kris-Etherton P.M. et al., 2004). Снижение АО приводит к уменьшению АОЗ организма и продукты ПОЛ начинают оказывать вместо физиологического патологический эффект (Афонина Г.Б., Бордонос В.Г., 2003; Kishi Т. et al., 1999).
Базисом в коррекции синдрома интоксикации является повышение деток-сикационной способности организма и уменьшение выраженности мембрано-дестабилизирующих процессов. Препараты с АО типом действия снижают уровень лизофосфолипидов и свободных жирных кислот, интенсивность ПОЛ и активность фосфолипазы А2, при этом происходит восстановление микроциркуляции. Улучшение трофики тканей способствует проявлению мембранопро-текторных эффектов, тем самым, оказывая влияние на эндотоксикоз (Вишняков С.С. и соавт., 2005).
Препараты со свойствами антигипоксантов и АО, обладают иммунокор-ригирующими эффектами, влияя на различные звенья иммунного ответа, воздействуя на циклооксигеназный или на липооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, уменьшая общую концентрацию гидроперекисей в клетках. Иммуностимулирующий эффект АО установлен у препаратов различных групп: меркаптоэтанолы, убихиноны, флавоноиды, токоферолы, соли селена, которые являются обязательным компонентом патогенетической терапии у тяжелых инфекционных больных (Михайленко А.А. и соавт., 2004; Козлов В.К., Стельмах В.В., 2008). Применение АО оправдано их мембраностаби-лизирующими, иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами при ОРВИ (Починок Т.В., Чернышова О.В., 2003), роже (ОльховаН.В., 2003), иммунодефицитах (Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., 2005).
Одним из активаторов физиологической АОС организма является эмок-сипин (3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид). Он обладает выраженной АО активностью, эффективно ингибирует СРО липидов биомембран, повышает активность АО ферментов, стабилизирует цитохром Р-450, обладает антитоксическим действием. В экстремальных ситуациях, сопровождающихся усилением ПОЛ и гипоксией, оптимизирует биоэнергетические процессы (Оковитый СВ., Смирнов А.В. 2001; Голиков А.П. и соавт., 2003; Бурлакова Е.Б., 2006). Он обеспечивает торможение СР стадий синтеза простагландинов и образование лейкотриенов, обладает антигипоксическим действием (Катунина Н.П., 2002). Эмоксипин снижает интенсивность ПОЛ в легких, крови, активирует естественную АОС организма (Новиков В.Е., Катунина Н.П., 2002), обладает кардио-протекторным действием, тормозит агрегацию тромбоцитов, стабилизирует мембраны клеток кровеносных сосудов и эритроцитов, улучшает микроциркуляцию (Зорькина А.В., 2001; Столярова В.В., Андриенкова Е.Г., 2005).
Эмоксипин нашел эффективное применение в различных областях клинической медицины: кардиологии, неврологии, хирургии, гастроэнтерологии (Зорькина А.В. и соавт., 2005; БалыковаЛ.А. и соавт. 2005; Власов А.П. и соавт. 2008), фтизиатрии (Волчегорский И.А. и соавт., 2007), инфектологии (Амбалов Ю.М., 1999; Ольхова Н.В., 2003; Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., 2008).
Другим препаратом с АО типом действия является мексидол (2-этил-6 31 метил-3-гидроксипиридина сукцинат), который по своей антиоксидантной активности превосходит эмоксипин (Клебанов Г.И. и соавт., 2001). Он ингибиру-ет СРО липидов биомембран, активно реагирует с перекисными радикалами липидов, повышает активность АО ферментов (СОД и др.), ответственных за образование и расходование липидов, а также АФК (Девяткина Т.А. и соавт, 1999; Воронина Т. А., 2004), эффективно стабилизирует биологические мембраны, в частности мембранные структуры клеток крови (эритроциты, тромбоциты) (Клеймёнова СИ. и соавт., 2005), оказывает влияние на активность мем-браносвязанных ферментов (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу и др.), ингиби-рует СР стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой, соотношение простациклин/тромбоксан А2 и тормозит образование лейкотриенов, т.е. обладает неспецифической противовоспалительной активностью (Новиков В.Е., Катунина Н.П., 2002; Смирнов Л.Д., 2003).
Мексидол обладает антигипоксической, антиоксидантной, ноотропной, мембрано-стресспротекторной (Оковитый С. В., Смирнов А.В. 2001; Воронина Т.А., 2001; 2004; Андреева Н.Н., Мухина И.В., 2005), гепатопротекторной активностью (Прокофьева Л.В., 2005; Шошин А.А. и соавт., 2005). Он оказывает антибактериальное действие (прямой бактериостатического эффект и активация» фагоцитоза) (Васильев И.Т. и соавт., 2004), иммуностимулирующий эффект (Кузин В.Б., Тепаев Д.В., 2006) и позитивно влияет на иммунологическую реактивность организма при эпилепсии, снижая провоспалительный цитокин IL-ip и повышая противовоспалительный цитокин IL-4 (Маслова Н.Н., 2003).
Поликомпонентность действия, отсутствие побочных эффектов определяют мексидол, как один из перспективных АО для применения в различных областях клинической медицины. Он применяется для лечения гипертонической болезни, (Голиков А.П. и соавт., 2003), вегето-сосудистой дистонии и других состояний, сопровождающихся гипоксией тканей (Воронина Т. А., 2004; Верещагина B.C., Балашов В. П., 2005), атопического дерматита (Пьянзина СБ. и соавт., 2005), бронхиальной астмы (Васильева Л.В. и соавт., 2007), перитонита, панкреатита (Виноградова М.А. и соавт., 2005; Власов А. П. и соавт., 2008), постгриппозной астении (Бамдас Б. С. и соавт., 2004.), вирусных гепатитов (Шошин А.А. и соавт., 2005), рожи (Митрофанова М.Ю. и соавт., 2008).
Следовательно, разработанные на основе 3-оксипиридина лекарственные препараты мексидол и эмоксипин, обладают уникальными фармакологическими свойствами, обусловленными их выраженной АО и антигипоксантной активностью. Препараты имеют широкий спектр фармакологических эффектов, большую широту терапевтического действия, малотоксичны и заслуженно нашли эффективное применение в клинической практике в различных областях медицины. При их использовании уменьшаются клинические проявления интоксикационного синдрома. Учитывая способность купировать ЭТ, процессы избыточного СРО, иммунокорригирующую активность, проведение АО терапии при ПТ является патогенетически обоснованным. В доступной литературе не обнаружено данных по изучению действия эмоксипина и мексидола при ПТ
Исследование некоторых показателей синдрома эндогенной интоксикации при повторных тонзиллитах
Синдром ЭИ сопутствует многим заболеваниям и патологическим состояниям, определяя их тяжесть течения и прогноз. Основным показателем, позволяющим оценить степень тяжести ПТ, является выраженность синдрома интоксикации, которая, в свою очередь, оценивается по совокупности клинических наблюдений и лабораторных данных. Уровень МСМ в плазме крови традиционно рассматривается, как универсальный критерий ЭИ. При среднетяже-лом течении, в первые 3-4 дня болезни (период разгара) отмечено значительное повышение содержания МСМ254 и МСМ28о по сравнению с показателями в контроле, что составило 0,307±0,02 и 0,301±0,014 у. е. соответственно (р 0,001; р 0,01). После проведенной базисной терапии МСМ254 продолжали превышать показатели здоровых и составили 0,256±0,011 у. е. (р 0,01). Иная динамика наблюдалась у МСМ28о- В период клинического выздоровления, на 10 - 12 день заболевания, содержание в крови МСМ28о становилось равным контролю -0,272±0,015 (р 0,05). Тяжелое течение заболевания характеризовалось более высоким содержанием МСМ в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями в группе среднетяжелых больных. Так, в разгар заболевания уровень МСМ254 был повышен до 0,398±0,03 у. е., МСМ280 - до 0,372±0,022 у. е, что в 1,8 и 1,5 раза выше значений здоровых лиц. К периоду ранней реконвалесценции эти показатели оставались в 1,5 и 1,4 раза выше контроля (р 0,001) (табл.5). Таким образом, при ПТ содержание СМП повышено как в разгар заболевания, так и в период ранней реконвалесценции с максимумом в период разгара болезни, что свидетельствует о выраженности и длительности синдрома ЭИ. Такая динамика содержания МСМ в сыворотке крови свидетельствует об активации катаболических процессов и указывает на сохранение эндотоксемии к периоду клинического выздоровления. При этом базисная терапия не влияет на данный показатель, что требует проведения коррекции дезинтоксикацион-ными препаратами. Уровень МСМ плазмы крови зависит от периода и степени тяжести заболевания, что дает дополнительную информацию о развитии патологического процесса при ПТ.
Оценка степени эндотоксикоза по МСМ позволяет оценить преимущественно концентрацию гидрофильных токсических компонентов. Кроме водорастворимых токсинов в плазме крови накапливаются гидрофобные, которые способны обратимо связываться с альбумином. Повышение в крови уровня жирорастворимых токсинов является особенно опасным, так как липофильные молекулы способны проникать через билипидный слой клеточных мембран, нарушая их целостность, влиять на ток ионов и внутриклеточный метаболизм. Клиническая оценка гидрофобных компонентов эндотоксемии стала возможна благодаря внедрению в практику флуорометра АКЛ-01 и набора реактивов «ЗОНД-Альбумин», позволяющих контролировать ОКА и параметры его связывающей способности. Важнейшая функция альбумина в организме — это обратимое связывание и транспорт низкомолекулярных эндогенных и экзогенных лигандов. Альбумин играет большую роль в транспорте жирорастворимых метаболитов.
Кроме того, активация процессов ПОЛ может повлиять на функциональную активность сывороточного альбумина путем заполнения его связывающих центров, с другой стороны сам альбумин можно рассматривать как компонент АОС организма. Оценка эндотоксемии должна проводиться по показателям как гидрофильных, так и гидрофобных токсических продуктов, характеризующих качественно разные стороны процесса развития ЭИ. При изучении ОКА у больных со среднетяжелым течением ПТ было выявлено, что она в течение заболевания не изменялась, оставаясь в пределах значений здоровых лиц (р 0,05). Тяжелое течение болезни характеризовалось снижением ОКА, в разгаре заболевания до 39,20±0,50 г/л (р 0,001), к периоду ранней реконвалесцен-ции - до 38,40±0,43 г/л (р 0,001), что ниже аналогичных показателей в группе среднетяжелого течения (табл. 6). Снижение содержания альбумина в крови является важным показателем интоксикации организма, что может быть обусловлено связыванием его с токсинами и повышением катаболических процессов.
Важнейшей функциональной характеристикой альбумина крови является уровень его эффективной концентрации. Под «эффективностью» понимается способность альбумина связывать различные вещества в специфических активных центрах собственной молекулы. У больных среднетяжелой формой ПТ ЭКА в первые 3-4 дня болезни была сниженной и составила 39,92±0,98 г/л (р 0,001), к периоду ранней реконвалесценции, она сохранялась на низком уровне (39,35±1,07 г/л) и была ниже значений в контроле (р 0,001). При тяжелом течении ПТ уровень ЭКА был значительно снижен весь период наблюдения по сравнению с группой среднетяжелого течения и составил 33,13±0,74 и 32,53±0,78 г/л, соответственно (р 0,001) (табл. 6). Снижение ЭКА свидетельствует о развитии выраженной эндотоксемии, которая зависит от степени тяжести ПТ и не купируется проведением базисного лечения.
Для оценки степени ЭИ и прогноза течения заболевания важное диагностическое значение имеет ССА, характеризующая процентное отношение доли свободных центров альбумина. Этот показатель у пациентов со среднетяжелым течением ПТ был снижен весь период наблюдения (соответственно 91,28±1,43 и 90,98±1,92%; р 0,001) по сравнению с группой контроля. При тяжелой форме болезни ССА на 3 - 4 день болезни понижалась до 84,56±1,68%, оставаясь низкой и к периоду клинического выздоровления — 84,73±1,83% (р 0,001), что достоверно отличается от показателей в группе среднетяжелого течения (табл. 6). Понижение ССА и соответственно своевременной доставки токсинов к органам детоксикации приводит к развитию токсического синдрома. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что инфекционный процесс при ПТ сопровождается изменением альбуминовых параметров в сторону уменьшения ОКА, ЭКА и ССА с повышением ИТ, что в свою очередь доказывает наличие выраженного синдрома ЭИ, который зависит от степени тяжести патологического процесса и периода болезни, с максимумом в период разгара, и сохраняется к периоду клинического выздоровления.
Влияние дополнительного применения эмоксипина на некоторые показатели эндотоксикоза при повторных тонзиллитах
Таким образом, сохраняющийся высокий уровень ЦИК к моменту клинического выздоровления является неблагоприятным признаком и свидетельствует о сохранении эндотоксемии, развитии «иммунокомплексного синдрома», вероятности рецидивирования, хронизации инфекционного процесса и развития тонзиллогенной патологии.
Ведущим в клинике тонзиллита является синдром интоксикации, в развитии которого одну из ключевых ролей играют про- и противовоспалительные цитокины. Доказана их важная диагностическая и прогностическая роль. Известно, что ЦК являются биологически активными молекулами, секретируемы-ми различными клетками для взаимодействия друг с другом и обеспечивающими индукцию каскада разнообразных сигналов, необходимых для реализации этих взаимодействий. Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе иммунного ответа ТЫ и Т1і2-типа, основанном на равноценной продукции их регуляторных цитокинов, поэтому избыточная активация какого-либо из типов Т-хелперных клонов может направить иммунный ответ по одному из альтернативных путей, а хроническая несбалансированность их активации приводит к развитию иммунной патологии.
Установлено, что в динамике заболевания ПТ средней степени тяжести повышался уровень провоспалительного ЦК — IL-lp. В разгар болезни его концентрация не отличалась от здоровых лиц и составила 597,02±368,86 пг/мл (р 0,05), к периоду ранней реконвалесценции наблюдался значительный рост этого ЦК до 1344,88±459,32 пг/мл (р 0,01). Иные изменения отмечались при тяжелом течении болезни. На протяжении всего периода наблюдения IL-lp был высоким- 1281,99±510,58 и 1418,27±461,47 пг/мл (р 0,05; р 0,01) (табл. 12). Очевидно, что высокий уровень IL-ip способствует активации иммунного ответа и поддержанию воспалительных изменений в миндалинах и других органах. В динамике инфекционного процесса наблюдались однонаправленные изменения — его повышение как при среднетяжелом течении заболевания, так и при тяжелом (х2= 0,017; р 0,05).
TNF-a был повышен по сравнению с показателями здоровых лиц в обеих группах на протяжении всего периода наблюдений и составил при среднетяжелой форме 372,41±186,02 и 397,90±194,42 пг/мл (р 0,05), при тяжелой -842,20±373,56 и 990,68±387,45 пг/мл (р 0,05) (табл. 12). В течение заболевания отмечена однонаправленная динамика TNF-a, который повышался как при среднетяжелой, так и при тяжелой форме (х = 0,22; р 0,05).
Противовоспалительный ЦК - IL-10 был повышен по сравнению с показателями здоровых лиц в обеих группах на протяжении всего периода наблюдений и составил при среднетяжелой форме 2863,20±935,99 и 2972,12±871,35 пг/мл (р 0,01), при тяжелом течении - 915,77±307,45 и 681,49±209,36 пг/мл (р 0,05; р 0,01). Причем, и в период разгара, и в фазу ре-конвалесценции при среднетяжелой форме IL-10 был достоверно выше, чем при тяжелом течении (табл. 12). При среднетяжелой форме в динамике инфекционного процесса отмечался незначительный рост IL-10, при тяжелом течении - снижение, однако статистически разница оказалась недостоверной (% = 1,37; р 0,05).
Таким образом, при ПТ выявлено повышенное содержание про- и противовоспалительных ЦК, степень повышения которых зависела от периода, а противовоспалительного — IL-10 и степени тяжести заболевания. Значительный рост провоспалительных ЦК к периоду ранней реконвалесценции, в частности, IL-ip, TNF-a, снижение титра IL-10 при тяжелой форме по сравнению со сред-нетяжелой, свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону ТЫ типа и возможном неблагоприятном течении тяжелых ПТ. Полученные результаты подтверждают важную роль IL-ip, TNF-a, IL-10 в патогенезе ПТ. Можно предположить, что совокупность действия и баланс между эффектами про- и противовоспалительных ЦК лежат в основе развития инфекционного процесса при ПТ и определяют тяжесть их течения и прогноз.
При изучении корреляционной зависимости у больных ПТ средней степени тяжести в разгар болезни установлена прямая средней силы связь между МСМ254 и IL-1J3 (г = 0,35), МСМ280 и IL-10 (г = 0,32), ЦИК и IL-1(3 (г = 0,39), ССЭ и IL-ip (г = 0,32), ССЭ и IL-10 (г = 0,37), что свидетельствует о взаимосвязи показателей ЭТ и цитокинового статуса. Аналогичная связь выявлена между IL-lp и IL-10 (г = 0,35), НСТ-тестом и IL-10 (г = 0,47). Выявление прямой корреляционной связи между про- и противовоспалительными ЦК, вероятно, следует рассматривать как компенсаторную реакцию на повышение провоспалительных ЦК. При этом обратная средней силы связь констатирована между Кэр и IL-ip (г = -0,44), Кпл и IL-10 (г = -0,33), СОД и IL-10 (г = -0,34), что говорит о депрессии АОЗ на фоне активации ЦК в разгар воспалительного процесса. Аналогичная связь установлена между СОД и Кэр с НСТ-тестом (г = -0,34 и -0,43), МДАпл и АФ (г = -0,32), свидетельствуя об активации кислородозависи-мых процессов в НГ на фоне снижения АОЗ организма и АФ.
В период ранней реконвалесценции среднетяжелой формы сохранялась прямая средней силы связь между МСМ28о и IL-10 (г = 0,33), IL-ip и IL-10 (г = 0,38) и сформировалась между МДАэр и TNF-a (г = 0,32). На фоне повышенных показателей ЭТ сохранялась и реакция воспаления. При этом обратная средней силы связь сохранялась между Кэр и IL-ip (г = -0,36), сформировалась между ОКА, ЭКА и IL-ip (г = -0,51; -0,46), ЦИК и IL-10 (г = -0,37), МСМ254 и TNF-a (г = -0,34), НСТ-тестом и IL-lp (г = -0,32), НСТ-тестом и TNF-a (г = -0,37), ОКА и ЦИК (г = -0,34), МДАпл и Кэр (г = -0,34). На фоне снижения показателей эндо-токсикоза и АОЗ сохранялась воспалительная реакция, характеризующаяся повышением содержания про- противовоспалительных ЦК.
Влияние дополнительного применения мексидола на некоторые показатели эндотоксикоза при повторных тонзиллитах
Важную роль в возникновении и развитии ЭИ играет ПОЛ клеточных мембран. Установлено, что гиперактивность и неконтролируемость процессов ПОЛ являются ведущим патогенетическим фактором развития интоксикационного синдрома при повторном тонзиллите. Прогрессирование процессов ПОЛ приводит к образованию токсических продуктов липопероксидации, оказывающих неблагоприятное влияние на структурно-функциональное состояние клеток и их биомембран, вызывая в них процессы аутолиза и самоокисления. При стрептококковом тонзиллите наблюдается значительная активация процессов ПОЛ, выражавшаяся в избыточном накоплении продуктов липопероксидации - ДКо, ДКе и МДА к периоду ранней реконвалесценции, как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении ПТ. Применение эмоксипина способствовало стабилизации процессов СРО. Так, при среднетяжелом течении заболевания включение в комплексную терапию эмоксипина снижало уровень ДКо до 0,301±0,031 ед/мл, что в 1,3 раза ниже показателя на фоне базисной терапии (р 0,05), уровень ДКе - в 1,4 раза (0,120±0,015 ед/мл; р 0,05), но не достигало уровня здоровых лиц. Применение препарата с антиоксидантным типом действия способствовало снижению содержания вторичного продукта ПОЛ -МДАпл в 1,4 раза (до 4,31 ±0,40 мкмоль/л; р 0,01), МДАэр - в 1,3 раза (до 27,11±2,13 мкмоль/л; р 0,05), однако они оставались выше показателей в контроле (р 0,001). Иная динамика отмечалась при тяжелом течении заболевания. Эмоксипин оказывал влияние лишь на уровень МДАпл, который снизился в 1,3 раза (6,64±0,59 мкмол/л; р 0,05) по сравнению с таковым при базисной терапии, но не приводил к уменьшению содержания ДКо, ДКе (соответственно 0,430±0,041 и 0,180±0,021 ед/мл; р 0,05) и МДАэр (35,41±2,16 мкмоль/л; р 0,05) (табл. 19, рис. 8, 9, 10, 11).
Таким образом, применение препарата с антиоксидантным типом действия - эмоксипина предупреждает прогрессирование свободнорадикальных процессов у больных ПТ, особенно при среднетяжелом течении патологического процесса, снижая содержание токсических продуктов и предотвращая прогрессирование эндотоксикоза.
Избыточная активация процессов липопероксидации при стрептококковом тонзиллите протекала на фоне снижения АОЗ организма, о чем свидетельствовала низкая активность ключевых антиоксидантных ферментов в период клинического выздоровления больных после проведения базисной терапии. Резкое усиление окислительных процессов при недостаточности системы АОЗ вызывает развитие оксидантного стресса, который в настоящее время рассматривается как один из общих механизмов повреждения клеточных мембран. Применение эмоксипина способствовало эффективной коррекции нарушений в системе АОЗ организма больных ПТ. Так, при среднетяжелом течении заболевания происходило повышение активности Кпл, Кэр и СОД в 1,4 раза, по сравнению с показателями в группе пациентов, получавших базисную терапию (соответственно 3,88±0,17 мккат/л, 3,89±0Д5 мккат/л; р 0,001 и 0,50±0,04 ед.акт.; р 0,05), при этом активность Кэр достигала уровня практически здоровых лиц. При тяжелом течении ПТ включение эмоксипина в комплексную терапию за 72 болевания также способствовало повышению активности Кпл, которая возросла в 1,4 раза (3,76±0,34 мккат/л; р 0,05). Однако препарат не влиял на уровень Кэр и СОД, которые оставались сниженными (табл. 20, рис. 12, 13, 14).
Исходя из вышеизложенного, следует подчеркнуть значимость процессов ПОЛ в патогенезе синдрома ЭИ. Особая роль в контроле за процессами липо-пероксидации принадлежит активности защитных антиоксидантных ферментов. Одной из актуальных проблем современной медицины является коррекция нарушений равновесия между процессами ПОЛ-АОЗ, выступающими важнейшим патогенетическим фактором в развитии интоксикационного синдрома при повторных тонзиллитах. Включение препарата с антиоксидантным типом действия — эмоксипина в комплексную терапию среднетяжелых и тяжелых форм ПТ способствовало своевременному купированию интенсивности процессов ПОЛ, что предупреждало образование высокотоксичных продуктов липоперео-кисления, тем самым, уменьшая длительность интоксикационного синдрома. Эмоксипин способствовал восстановлению собственного антиоксидантного потенциала организма, что проявлялось активацией каталазы и СОД. Таким образом, нами доказана способность эмоксипина при ПТ купировать развитие синдрома ЭИ, что делает применение данного препарата в комплексной терапии ПТ целесообразным. При ПТ стрептококковой этиологии угнетается клеточный иммунитет, доказательством чему служит отсутствие стимуляции активности фагоцитоза в период разгара среднетяжелого течения ПТ и к периоду ранней реконвалесценции при обеих формах ПТ в условиях применения базисной терапии. Дополнительное применение эмоксипина также не оказало влияния на АФ (69,60±4,00 и 74,17±4,50% соответственно тяжести; р 0,05), который продолжал оставаться на уровне здоровых лиц в обеих группах (р 0,05) (табл. 21).
Установлено, что развитие ЭИ при обеих формах ПТ приводит к росту НСТ-теста, который отражает степень активности кислородозависимого метаболизма нейтрофилов. При базисном лечении пациентов уровень НСТ-теста к периоду ранней реконвалесценции был значительно повышен, особенно при тяжелом течении ПТ (49,57±3,00 и 58,60±2,50% соответственно тяжести; р 0,001). Эмоксипин способствовал снижению уровня НСТ-теста при средне-тяжелой форме ПТ до 40,80±3,00% (р 0,05), при тяжелой - до 49,17±3,34% (р 0,05), однако нормализации показателей не происходило (табл. 21, рис. 15). Это свидетельствует о стабилизации кислородозависимых процессов в нейтро-филах и имеет определенное позитивное значение.
