Введение к работе
Актуальность темы исследования. Состояние гипоксической гипоксии возникает при различной патологии мозга, дыхательной и сердечно-сосудистой систем и других экстремальных состояниях. Как известно, гипоксическое воздействие быстро снижает парциальное напряжение кислорода крови и нарушает способность мозга утилизировать кислород, что вызывает каскад патологических метаболических реакций, прежде всего, в центральной нервной системе. Функциональные и метаболические изменения деятельности нейронов мозга проявляются ограничением клеточного дыхания при дефиците кислорода и угнетением его потребления, сдвигами активности ферментов энергетического и липидного обменов, нарушениями клеточного и ионного гомеостаза, и изменением биоэлектрической активности нейронов (Дудченко А.М., 1997; Луговая Е.М., 1997; Лукьянова Л.Д., 2001; Зарубина И.В., 2004).
Гипоксия нервной ткани сопровождается развитием вторичных повреждений мозга (ВПМ), что признано основной причиной тяжести течения травм и инсультов мозга, цереброваскулярных расстройств и патологии, связанной с нахождением человека в замкнутом пространстве (Bramlett H.M., 2006; Зарубина И.В. и др., 2006; Верещагин Е.И., 2009). По статистическим данным у 40-65% больных отмечаются неблагоприятные исходы фармакотерапии острых поражений мозга: деменция бессонница, апатия, депрессия, тревога и другие расстройства, сочетающиеся с периодами вторичного ухудшения неврологического статуса (Качков И.А. и др., 1999; Верткин А. Л., 2007; Крылов В.В., 2010).
Для профилактики и терапии гипоксических состояний при различной патологии используют антигипоксанты и ноотропы синтетического происхождения. Вместе с тем, ноотропные средства (пирацетам, анирацетам, оксирацетам, меклофеноксат, пантогам и др.) оказывают терапевтическое действие, в основном, при патологии мозга, которая сопровождается умеренными нарушениями обучения, памяти и навыков у пациентов (Островская Р.У., 2003; Арушанян Э.Б., 2006; Воронина Т.А., Островская Р.У., 2006; Белозерцев Ю.А., Юнцев С.В., 2008; Верещагин Е.И., 2009). Антигипоксанты (бемитил, натрия оксибутират и др.) также недостаточно эффективны при постгипоксических состояниях, характерных при травме и инсульте мозга, преходящих нарушениях церебрального кровообращения. Они редко способствуют восстановлению высших интегративных функций мозга, но имеют различные побочные эффекты (Лукьянова Л.Д., 2001; Виноградов В.М., Криворучко Б.И, 2001; Евсеева М.А. и др., 2008). Эти наблюдения делают актуальным поиск новых препаратов с антигипоксической и мнестической активностью.
В настоящее время интерес исследователей направлен на изучение нейропротекторной и мнестической активности фитосредств, которые обладают психотонизирующим и адаптогенным эффектами. У ряда растительных препаратов установлено нормализующее влияние на энергетический и липидный обмены, позитивное действие на восстановление познавательных процессов при травмах, инсультах, расстройствах церебрального кровообращения. Среди них выделяются препараты родиолы розовой, женьшеня, элеутерококка и др. растений (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2005; Юнцев С.В., 1998). Вместе с тем, недостаточно данных об эффективности их применения с профилактической или терапевтической целью для восстановления высших интегративных функций мозга при острых гипоксических и постгипоксических состояниях, сопутствующих заболеваниям, одним из звеньев патогенеза которых является гипоксия нервной ткани. Изложенные факты указывают на актуальность сравнительной оценки антигипоксической и мнестической активности ноотропов и адаптогенов.
Цель работы: поиск эффективных средств фармакологической коррекции острых гипоксических и постгипоксических состояний, протекающих с нарушениями обучения и памяти.
Задачи исследования:
-
Определить спектр мнестических и неврологических нарушений в условиях острой нормобарической гипоксии у грызунов (крысы, мыши);
-
Изучить влияние веществ с ноотропным типом действия производные оксиникотиноиловой кислоты: оксиникотиноил ГАМК (ОНК-7) и оксиникотиноилглутаминовая кислота (ОНК-10) на выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных и в условиях острой нормобарической гипоксии;
-
Оценить действие адаптогенов (экстракт солодки, женьшеня и родиолы розовой) на выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных и в условиях острой нормобарической гипоксии;
-
Определить антигипоксическую активность ряда ноотропов и адаптогенов.
Научная новизна. В экспериментальных исследованиях использован комплекс методик, позволяющий определять спектр и эффективность действия ноотропов и адаптогенов при гипоксических расстройствах поведенческих реакций. У животных установлено угнетающее влияние острой гипоксии на процессы последовательного чередования и переноса опыта на новое научение, стадию становления простых и сложных поведенческих реакций.
Установлено, что эффективность новых веществ ноотропного типа действия в условиях гипоксии зависит от соотношения мнестического и противогипоксического эффектов в спектре фармакологической активности препарата. ОНК-10 проявляет выраженное мнестическое действие, облегчая выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных до и после острой гипоксии. Препарат нормализует процессы становления, последовательного чередования и переделок зрительных и пространственных дифференцировок. ОНК-10 оказывает выраженное антигипоксическое действие при острой нормобарической гипоксии с гиперкапнией.
Экстракт солодки и экстракт женьшеня обладают мнестической и антигипоксической активностью. Экстракт солодки облегчает выработку простых и сложных адаптивных поведенческих реакций у интактных животных и у животных после воздействия острой нормобарической гипоксии. Экстракт женьшеня активирует выработку простых поведенческих реакций и сложную реакцию последовательного чередования у животных в условиях гипоксического воздействия.
Практическая значимость исследования. Новые данные о мнестической и антигипоксической активности экстракта солодки и ОНК-10 вошли в материал учебного пособия «Нейротропные средства» и в материалы лекций и практических занятий для студентов специальностей психологического профиля по курсу «Нейрофармакология». Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе для проведения лекционных и практических занятий на кафедре фармакологии Читинской государственной медицинской академии; на кафедре техника, технология и безопасность жизнедеятельности, кафедре психологии и медико-биологических основ физической культуры Забайкальского государственного гуманитарно-педагогического университета, ныне Забайкальский государственный университет; на кафедре безопасности жизнедеятельности и инженерной защиты окружающей среды Иркутского государственного университета путей сообщения.
Для доклинического изучения веществ ноотропного типа действия рекомендована модель гипоксических расстройств выработки поведенческих реакций, позволяющая оценить влияние препаратов на когнитивные функции. Дано экспериментальное обоснование планирования дальнейших клинических исследований по применению экстракта солодки для профилактики мнестических и гипоксических нарушений в острой и промежуточной стадии травматической болезни мозга.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Спектр и эффективность препаратов с ноотропным типом действия зависит от их введения до или после воздействия острой гипоксии.
2. Экстракт солодки и ОНК-10 обладают ноотропным действием. Препараты облегчают выработку поведенческих реакций у интактных животных и при введении до и после воздействия острой гипоксии. Экстракт женьшеня эффективен у животных, подвергнутых острой нормобарической гипоксии. Экстракт родиолы розовой – при профилактическом применении до гипоксического воздействия.
3. Антигипоксическое действие ОНК-10, ОНК-7, экстрактов родиолы розовой, солодки и женьшеня сопоставимо с эффектом антигипоксанта натрия оксибутирата.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические аспекты системы образования» (2001); Всероссийской научной конференции «Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения» (2003); Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы развития и воспитания в системе образования в начале нового тысячелетия» (2004); Научно-практической конференции «Безопасность в современном мире: теория и практика» (2006); Международной конференции «Травматология, ортопедия и восстановительная медицина», КНР (г. Маньчжурия, 2011); Второй научной конференции «Молодежь и наука Забайкалья» (Чита, 2011); Третьей Всероссийской научно-практической конференции «Физическая культура и спорт в условиях глобализации образования» (Чита, 2011) и на заседаниях кафедры медико-биологических основ физической культуры Забайкальского Государственного гуманитарно-педагогического университета и кафедры фармакологии Читинской Государственной медицинской академии (Чита, 2011, 2012); ХIХ Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (2012, Москва); Международной научно - практической конференции «Адаптацiйнi можливостi дiтей та молодi» (Одесса, 2012).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 3 в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Личный вклад соискателя заключается в непосредственном участии в выполнении всех экспериментов и статистической обработке результатов экспериментов.
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками и 19 таблицами. Указатель литературы включает 179 из них 106 отечественных и 73 зарубежных источников.
Работа выполнена в рамках плановой темы НИР ЗАБГГПУ (№ госрегистрации 01200961759) и при поддержке Государственного гранта по вузу Минобрнауки РФ № 4. 3604.2011 на кафедре фармакологии Читинской Государственной медицинской академии.
