Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1 ИБС и бронхообструктивные заболевания как часть глобальной проблемы полиморбидности 16
1.2 Влияние терапии бронхообструктивных заболеваний на течение сопутствующей ИБС 18
1.3 Терапия ИБС в условиях сопутствующей бронхиальной обструкции... 30
1.4 Новые возможности терапии ИБС — ингибиторы If-каналов синусового узла 44
Глава 2. Материалы и методы 55
2.1 Фармакоэпидемиологическое исследование 55
2.1.1 Амбулаторный этап 55
2.1.2 Стационарный этап 56
2.2 Клиническое исследование 59
2.2.1 Общий дизайн и схема исследования амбулаторных пациентов 59
2.2.2 Общий дизайн и схема исследования стационарных пациентов 66
2.2.3 Основные изучаемые параметры и критерии эффективности лечения 71
2.3 Клиническое фармакокинетическое исследование 77
2.3.1 Общая схема исследования 77
2.3.2 Методики количественного определения аторвастатина и иваб-радина в биологических жидкостях 79
2.3.3 Определяемые фармакокинетические параметры 84
2.4 Статистическая обработка результатов исследования 85
Глава 3. Результаты фармакоэпидемиологического этапа исследования 86
3.1. Стереотипы лечения ИБС на фоне бронхообструктивной патологии в стационарах г. Волгограда S6
3.1.1. Характеристика группы стационарных пациентов 86
3.1.2. Частота назначения основных групп препаратов для лечения ИБС 87
3.1.3. Структура назначений препаратов для лечения ИБС 93
3.1.4. Объём потребления лекарственных средств для лечения ИБС 96
3.1.5. Терапия ИБС, рекомендованная после выписки из стационара 100
3.1.6. Назначение бронхолитических препаратов больным ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями в условиях стационара 105
3.1.7. Уровень ЧСС у больных ИБС с бронхообструктивными заболеваниями при выписке из стационара 108
3.2. Стереотипы лечения ИБС у больных с сопутствующей бронхообструктивной патологией в амбулаторной практике 108
3.2.1. Характеристика группы амбулаторных пациентов 109
3.2.2. Частота назначения препаратов для лечения ИБС амбулаторным пациентам с сопутствующей бронхообструктивной патологией... 110
3.2.3. Назначение бронходилататоров больным ИБС с сопутствующей бронхообструктивной патологией на амбулаторном этапе 112
Глава 4. Результаты клинического этапа исследования 114
4.1. Результаты 16-ти недельного исследования с участием амбулаторных больных ИБС на фоне астмы/ ХОБЛ вне обострения 114
4.1.1. Влияние ивабрадина и верапамила SR на гемодинамические показатели (ЧСС покоя, САД, ДАД) 116
4.1.2. Антиангинальная активность ивабрадина и верапамила SR 118
4.1.3. Антиишемическая активность ивабрадина и верапамила SR 119
4.1.4. Толерантность к физической нагрузке на фоне терапии ивабра-дином и верапамилом SR 121
4.1.5. Качество жизни на фоне терапии ивабрадином и верапамилом SR 125
4.1.6. Клиническое течение бронхообструктивных заболеваний и динамика показателей ФВД на фоне терапии ивабрадином и вера-памилом SR 128
4.1.7. Влияние ивабрадина и верапамила SR на продолжительность ЭКГ-интервалов 129
4.1.8. Нежелательные лекарственные явления 129
4.2. Результаты исследования с участием стационарных больных с обострением астмы/ХОБЛ и сопутствующей ИБС 130
4.2.1. Влияние ивабрадина и верапамила SR на гемодинамические показатели (ЧСС покоя, САД, ДАД) 131
4.2.2'. Антиангинальная активность ивабрадина и верапамила SR 133
4.2.3. Антиишемическая активность ивабрадина и верапамила SR 133
4.2.4. Толерантность к физической нагрузке на фоне терапии ивабрадином и верапамилом SR 135
4.2.5. Качество жизни на фоне терапии ивабрадином и верапамилом SR 137
4.2.6. Влияние терапии ивабрадином и верапамилом SR на клиническое течение бронхообструктивных заболеваний и динамику показателей ФВД 138
4.2.7. Влияние ивабрадина и верапамила SR на продолжительность ЭКГ-интервалов 139
4.2.8. Нежелательные лекарственные явления 140
Глава 5. Результаты клинического фармакокинетического исследования 141
5.1. Определение D-оптимальных точек забора образцов крови для количественного определения аторвастатина 141
5.2. Мониторинг концентраций аторвастатина (80 мг per os) у больных ИБС в условиях реальной клинической практики 143
5.3. Мониторинг концентраций аторвастатина (20 мг per os) у больных ИБС в условиях реальной клинической практики 145
5.4. Мониторинг концентраций ивабрадина (10 и 15 мг/сут) на фоне терапии аторвастатином (80 мг/сут) и без него у больных ИБС в условиях реальной клинической практики 148
Глава 6. Обсуждение результатов исследования 151
Выводы 181
Практические рекомендации 184
Список литературы 186
- Влияние терапии бронхообструктивных заболеваний на течение сопутствующей ИБС
- Методики количественного определения аторвастатина и иваб-радина в биологических жидкостях
- Назначение бронхолитических препаратов больным ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями в условиях стационара
- Толерантность к физической нагрузке на фоне терапии ивабрадином и верапамилом SR
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Достижения медицинской науки последних десятилетий хотя и улучшили результаты лечения ишемической болезни сердца (ИБС), но полностью не решили этой проблемы, сохранив её актуальность. Свидетельством этому является неизменно лидирующая позиция сердечно-сосудистых заболеваний в структуре причин общей смертности (56,5%), половина которых связана с ИБС (WHO, 2008; Российский статистический ежегодник, 2010г).
На течение и прогноз ИБС значимое влияние оказывают сопутствующие заболевания, которые в Российской Федерации выявлены у 91,8% больных ИБС (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008). Полиморбидность снижает качество жизни, ограничивает физическую активность, увеличивает частоту госпитализаций, смертность, количество принимаемых лекарственных препаратов, нежелательных лекарственных реакций, финансовых затрат (Caughey G.E., Vitry A.I., Gilbert A.L., 2008).
Наиболее частыми «кардиальными спутниками» ИБС являются артериальная гипертония (77,7%) и хроническая сердечная недостаточность (36,2%), а «внекардиальными» – бронхообструктивные заболевания (24,4%) и сахарный диабет (17,5%) (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008). Кроме указанных общих проблем, некоторые сопутствующие заболевания вмешиваются в механизмы развития основных симптомов ИБС. Так гипоксемия, связанная с дыхательной недостаточностью, и тахикардия на фоне использования бронходилататоров у больного ИБС с сопутствующей хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой усугубляют проблему несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, приводя к развитию ишемии миокарда. В этих условиях эффективность антиангинальных препаратов неизвестна, поскольку изучалась у больных ИБС без сопутствующего бронхообструктивного анамнеза.
Лечение ИБС жёстко регламентировано в отношении препаратов для улучшения прогноза (ацетилсалициловая кислота, статин, ингибитор АПФ, бета-адреноблокатор) и предполагает выбор антиангинального препарата в зависимости от клинической ситуации (ESC Guidelines, 2006; ACC/AHA Guidelines, 2007; Рекомендации ВНОК, 2008). Препаратом первого ряда для профилактики ангинозных приступов всегда является бета-адреноблокатор, в первую очередь у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Выраженный отрицательный хронотропный эффект этой группы препаратов хорошо нивелирует тахикардию, которая, по современным представлениям, является не только патогенетическим механизмом развития стенокардии, но и независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений (Fox K., Ford I., Steg P.G. et al., 2008). Однако в условиях сопутствующей бронхиальной обструкции назначение бета-адреноблокаторов далеко не всегда возможно вследствие их способности провоцировать бронхоспазм (Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al., 2004).
Альтернативными средствами, контролирующими ЧСС, являются недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил SR, дилтиазем SR) и ингибиторы If-каналов синусового узла (ивабрадин). Сравнительных исследований эффективности этих групп препаратов у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или бронхиальной астмой в периоды их обострения и ремиссии не проводилось.
Кроме изучения антиангинальной активности в ситуации, когда ИБС сопровождается бронхиальной обструкцией, необходимо уточнить влияние антиангинальных средств на бронхиальную проходимость. В первую очередь это касается новой группы (ингибиторов If-каналов синусового узла), для которой такая оценка у больных астмой (Babu S., Gadzik F., Holgate S.T., 2008) и ХОБЛ (Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г., 2008) была кратковременной и проводилась только вне обострения бронхообструктивных заболеваний.
Поскольку ивабрадин и недигидропиридиновые антагонисты кальция имеют общий путь метаболизма (CYP 3A4), они потенциально могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами, в биотрансформации которых принимает участие та же ферментная система. «Проблемными» в этой ситуации лекарственными средствами могут быть некоторые статины (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), большинство из которых являются наиболее часто назначаемыми препаратами этой группы. Повышение концентрации статинов увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций со стороны мышечной системы, включая потенциально фатальный рабдомиолиз (Cziraky MJ, Willey VJ, McKenney JM, et al., 2006). Исходя из необходимости назначения статинов всем больным ИБС, изучение взаимодействия с ними ивабрадина и недигидропиридиновых антагонистов кальция в рассматриваемой клинической ситуации становится особенно актуальным.
Цель исследования - улучшение результатов лечения больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями (ХОБЛ или бронхиальная астма) в периоды их обострения и ремиссии, с помощью ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина, предварительно изучив его сравнительную фармакодинамику и безопасность.
Основные задачи исследования
-
Проанализировать стереотипы назначений, структуру и объём потребления лекарственных средств для лечения хронических форм ИБС в поликлиниках и стационарах г. Волгограда у больных с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.
-
Выявить основные ошибки и проблемы терапии хронических форм ИБС у больных с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.
-
Сравнить возможности достижения целевого уровня ЧСС с помощью препаратов ивабрадин и верапамил SR у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.
-
Сравнить антиангинальную и антиишемическую активность препаратов ивабрадин и верапамил SR у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.
-
Сравнить толерантность к физической нагрузке при назначении ивабрадина и верапамила SR больным ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.
-
Сравнить качество жизни больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой при назначении им препаратов ивабрадин и верапамил SR.
-
Оценить влияние ивабрадина и верапамила SR на клиническое течение бронхообструктивных заболеваний и показатели бронхиальной проходимости у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды их обострения и ремиссии.
-
Оценить переносимость терапии ивабрадином и верапамилом SR у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.
-
Оценить фармакокинетические параметры аторвастатина, полученные с помощью различных методов расчёта (внемодельный/модельный), и определить наиболее рациональный из методов для проведения терапевтического лекарственного мониторинга аторвастатина в реальной клинической практике.
-
Сравнить безопасность совместного назначения ивабрадина и верапамила SR c различными дозами аторвастатина у больных ИБС на основании терапевтического лекарственного мониторинга.
Научная новизна
-
Впервые изучены стереотипы назначений, структура и объём потребления препаратов для лечения ИБС, установлены проблемы терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на стационарном и амбулаторном этапах оказания медицинской помощи.
-
Впервые проведена сравнительная оценка способности достижения целевого уровня ЧСС, антиангинального/антиишемического эффектов, переносимости физической нагрузки, качества жизни при назначении ивабрадина и верапамила SR в режиме индивидуального подбора доз у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне обострения и ремиссии бронхиальной астмы и ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения.
-
Впервые выполнена сравнительная оценка влияния ивабрадина и верапамила SR на клиническое течение бронхообструктивных заболеваний и показатели функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ среднетяжёлого/ тяжёлого течения на фоне их обострения и ремиссии у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа.
-
Впервые изучено взаимное влияние ивабрадина и аторвастатина на фармакокинетические параметры друг друга у стационарных больных ИБС в условиях реальной клинической практики. Впервые изучено влияние верапамила SR на фармакокинетические параметры аторвастатина у стационарных больных ИБС в условиях реальной клинической практики.
-
Впервые применена модельная оценка фармакокинетических параметров аторвастатина с использованием D-оптимальных моментов получения биологических проб.
-
Впервые разработаны показания к назначению ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС с безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующими ХОБЛ или астмой среднетяжёлого/тяжёлого течения в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.
Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования в практику
-
Выявлены основные проблемы терапии ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний в поликлиниках и стационарах г. Волгограда, разработаны практические рекомендации решения этих проблем.
-
Обоснован оптимальный выбор антиангинальных препаратов больным ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.
-
Разработаны рекомендации по применению ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.
-
Разработаны и внедрены методы количественного определения аторвастатина и ивабрадина в биологических жидкостях больных ИБС для проведения терапевтического лекарственного мониторинга.
-
Внедрён метод D-оптимальных моментов времени получения биологических проб для проведения терапевтического лекарственного мониторинга аторвастатина.
Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и эндокринологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.
Положения, выносимые на защиту
-
Лечение хронических форм ИБС на фоне обострения и ремиссии сопутствующих бронхообструктивных заболеваний в условиях поликлиник и стационаров (на примере г. Волгограда) не соответствует современным стандартам терапии ИБС по степени назначения препаратов, улучшающих прогноз, использованию абсолютно противопоказанных лекарственных средств, невыполнению консультаций специалистов и составлению неадекватных рекомендаций пациентам.
-
Ивабрадин обладает сопоставимым с верапамилом SR уровнем антиангинальной и антиишемической активности у больных ИБС с обострением и ремиссией бронхообструктивных заболеваний.
-
Ивабрадин превосходит верапамил SR по способности достижения целевого уровня ЧСС, толерантности к физической нагрузке и качеству жизни у больных ИБС с обострением и ремиссией бронхообструктивных заболеваний.
-
Ивабрадин не влияет на течение бронхообструктивных заболеваний и показатели ФВД как на фоне длительной (16-ти недельной) терапии в период ремиссии, так и на фоне терапии обострения в стационаре у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой.
-
Ивабрадин эффективен и безопасен при совместном назначении с максимальными дозами аторвастатина. Верапамил SR увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций, связанных с высокими концентрациями аторвастатина.
Апробация работы. По результатам исследования опубликовано 37 работ, из них 14 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009; 2010), XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), конференции молодых ученых НИИЭМ СЗО РАМН «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), конференциях молодых ученых ВолгГМУ (Волгоград, 2009; 2010), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), 56-й региональной конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), 24-й научной конференции Малайского общества фармакологии и физиологии (Шах-Алам, Малайзия, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии в клинической практике» (Волгоград, 2010), II конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010) .
Объём и структура работы. Материалы диссертации изложены на 254 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы (25 отечественных и 274 зарубежных источника) и приложение. Иллюстрации: 61 таблица, 48 рисунков.
Влияние терапии бронхообструктивных заболеваний на течение сопутствующей ИБС
Несмотря на все успехи, достигнутые современной наукой в области медицины и внедрённые в.клиническую практику втечение последних десятилетий, хронические: нозологии составляют 60% причин общемировой смертности [221], что во многом объясняет активную деятельность органов;здравоохранения различных государств; направленнуюна профилактику и лечение этих заболеваний.
У большинства пациентов, особенно старших возрастных групп, часто встречаются сочетания нескольких заболеваний, создавая множество проблем- для врача и больного. Полиморбидность является, причиной снижения качества жизни, ограничения физической активности, увеличения числа госпитализаций, смертности, количества принимаемых лекарственных препаратов (и связанных с ними нежелательных лекарственных реакций), а-также сопровождается повышенным использованием, ресурсов здравоохранения [76,. 228,234].
По данным Росстата в 2009 г. структура общей смертности Российской Федерации в 65% случаев представлена болезнями систем кровообращения (56,5%), дыхания (3,95%) и пищеварения (4,43%) [20]. ИБС как основная причина смерти остаётся объектом пристального внимания: мирового исследовательского сообщества на протяжении последних десятилетий [26; 143]. По данным эпидемиологических исследований ИБС нередко протекает на фоне других хронических нозологии.
По результатам международного исследования Euro Heart Survey of Stable Angina основными сопутствующими, заболеваниями у больных стено-кардией (п=3779) из 36-ти стран Европы были артериальная гипертония (62%), сахарный диабет (18%), хронические болезни лёгких (8%), заболевания периферических артерий (7%) [283].
Российское исследование АЛЬТЕРНАТИВА установило во многом похожий профиль коморбидности у больных стабильной ИБС (п=1938). Сопутствующие заболевания, выявленные в 91,8% случаев, были представлены артериальной гипертонией (77,7%), хронической сердечной недостаточностью (36,2%), бронхообструктивными заболеваниями (24,4%, из них астма - 7,3%, ХОБЛ — 17,1%), сахарным диабетом (17,5%), обструктивными заболеваниями периферических артерий (16,8%), депрессией (14,2%), эректильной дисфункцией (11,3%). Таким образом, бронхообструктивные заболевания (в первую очередь ХОБЛ) были наиболее частыми внекардиальными спутниками ИБС в российской популяции [9].
С другой стороны, заболевания сердца, в том числе и ИБС, нередко встречаются у больных астмой и ХОБЛ, ухудшая исходы бронхообструктив-ных заболеваний. Сопутствующая кардиоваскулярная патология выявлена более чем у половины больных ХОБЛ с частотой встречаемости различных форм ИБС от 12 до 27% [87, 129, 198, 220] и нередко (до 37% случаев) становится причиной смерти этих пациентов [200]. У больных бронхиальной астмой частота сопутствующей ИБС составляет от 9,3% до 18,3% [164, 227], являясь одной из основных внелёгочных причин госпитальной летальности в рассматриваемой группе пациентов [77].
Общие факторы риска (курение, пожилой возраст, ограничение физической активности), локальное хроническое воспаление в лёгких с эффектом генерализации процесса (развитие системной воспалительной реакции, формирование атеросклероза), гипоксемия, лёгочная гипертензия и нарушенния кардиогемодинамики приводят многих авторов к заключению о причинно-следственных связях между ХОБЛ и ИБС [129, 198, 213, 220]. Подтверждением этому является двукратное увеличение частоты инфарктов миокарда и стенокардии у больных ХОБЛ по сравнению с теми пациентами, у которых это бронхообструктивное заболевание отсутствует, независимо от наличия других факторов риска развития ИБС [129].
По некоторым данным астма также увеличивает риск развития ИБС [164, 213, 232], хотя по другим сообщениям такой зависимости установлено не было [49].
Влияние ХОБЛ и астмы на течение ИБС зависит от степени выраженности бронхиальной обструкции и скорости её снижения: чем ниже объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВі)и быстрее он уменьшается, тем выше показатель сердечно-сосудистой смертности [230, 255]. В этой связи адекватная терапия бронхообструктивных заболеваний особенно1 необходима. Однако выбор препаратов для лечения астмы и ХОБЛ не должен наносить дополнительный вред пациенту с сопутствующей коронарной патологией.
Терапия хронических бронхообструктивных заболеваний связана с использованием бронхолитических препаратов как у больных астмой, так и у больных ХОБЛ [136, 138]. Их назначают преимущественно в виде ингаляционных форм для улучшения доставки к месту действия и снижения риска развития системных побочных эффектов. Препараты короткого действия рекомендуют использовать по потребности для купирования приступов удушья, развивающихся в случаях обоих бронхообструктивных заболеваний. Длительно действующие бронхолитики назначают для постоянного приёма больным ХОБЛ, начиная со стадии II, и больным астмой — в качестве базисной терапии в комбинации с ингаляционными кортикостероидами (терапия 3-5 ступени, GIN А).
Основные бронхолитические препараты: Рг-агонисты, М-холинолитики и метилксантины. Несмотря на то, что все перечисленные бронхолитические препараты применяются в случаях терапии обоих заболеваний, (Зг-агонисты чаще используют для лечения астмы, М-холинолитики — базисная терапия ХОБЛ, а метилксантины занимают вспомогательную позицию.
Методики количественного определения аторвастатина и иваб-радина в биологических жидкостях
Проведённый в этом же исследовании анализ подгруппы пациентов (п=251), которые получали комбинированную терапию длительно действующими нитратами и дигидропиридиновыми антагонистами кальция, показал, что добавление к исходной терапии ивабрадина (средняя доза 11 мг/сут) через 4 месяца приводило к достоверному (р 0,01) урежению ЧСС на 13,4 уд/мин, уменьшению частоты приступов стенокардии на 74% и потребности в нитратах короткого действия на 78% по сравнению с исходом [175].
Комбинирование ивабрадина с бета-адреноблокаторами на первый взгляд кажется нецелесообразным, поскольку обе группы препаратов обладают отрицательным хронотропным эффектом. Однако назначение бета-адреноблокаторов часто не приводит к достижению целевого уровня ЧСС 55-60 уд/мин пациентами [168]. В большинстве случае это связано с недостаточностью дозы препарата, которую нельзя увеличить в связи с развитием нежелательных лекарственных реакций или плохой переносимостью, что, в конечном итоге, приводит к низкой приверженности больных к терапии бета-адреноблокаторами [187]. Возможность совместного назначения ивабрадина с (3-адреноблокаторами определило 4-х месячное исследование ASSOCIATE, в котором оценивали эффективность комбинированной терапии атенолола (50 мг) с ивабрадином (10 и 15 мг, последовательное изменение дозы через 2 месяца) или плацебо у больных ИБС (п=889). При дополнительном назначении ивабрадина произошло дальнейшее урежение ЧСС на 7 уд/мин через 2 месяца и 9 уд/мин через 4 месяца терапии по сравнению с плацебо. Это сопровождалось дозозависимым достоверным улучшением всех показателей нагрузочного теста по сравнению с группой плацебо [277]. Влияние ивабрадина на прогноз у больных хронической ИБЄ с систолической дисфункцией левого желудочка (гг=10 917) оценивали в исследовании BEAUTIFUL в течение 2-х лет [168]. Пациентам назначали ивабрадин или плацебо дополнительно к исходной терапии, которая соответствовала современным рекомендациям терапии этого заболевания (частота назначения? отдельных групп препаратов в общей популяции: аспирин 94%,, статин 74%, ИАПФ/АРА. 90%,- бета-адренобокатор 87%, нитрат 43%); Ивабрадин достоверно не изменял комбинированный показатель (сердечно-сосудистая смертность, госпитализация в связи; с инфарктом миокарда или сердечной; недостач точностью) у всех включённых в исследование пациентов.
Однако, при: анализе подгрупп было установлено, что у пациентов группы плацебо с ЧЄС 70уд/мин достоверно увеличен риск сердечнососудистой смерти (на 34%), госпитализации в связи с: декомпенсированной сердечной недостаточностью (на 53%); или? острым инфарктом: миокарда (на 46%), а также потребность в коронарной реваскуляризации (на 3 8%); несмотря на соответствующую современнымрекомендациям терапиюИБС [168]. Дальнейший анализ в.подгруппе пациентов с исходной ЧСО70 уд/мин (п=5392), показал, что ивабрадин достоверно улучшал коронарные исходы, у данной категории пациентов по сравнению с группой плацебо (уменьшение риска госпитализации в связи с фатальным/нефатальным:инфарктом; миокарда на 36%, госпитализации;по поводу острого коронарного синдрома.на 22% и потребности в коронарной реваскуляризации на 30%) [146]: Позднее был выполнен ещё один анализ в подгруппе больных ИБЄ с приступами стенокардии (п=1507), где объединённый показатель (сердечно- . сосудистая смертность, госпитализация в связи с инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью) при назначении ивабрадина был меньше на 24% (р=0,05), а частота госпитализаций в связи с острым инфарктом миокарда - на 42% (р=0,021) по сравнению с плацебо. В? подгруппе пациентов со стенокардией и ЧСС 70 уд/мин (п=712) терапия ивабрадином сопровождалась снижением частоты госпитализаций по поводу инфаркта миокарда на 73% (р=0,002) и потребности в коронарной реваскуляризации на 59% (р=0,04) по сравнению с группой плацебо [233]. Окончательный ответ о влиянии ивабрадина на прогноз больных ИБС будет получен после окончания (планируемая дата — 2013г.) плацебо-контролируемого исследования SIGNIFY, в котором больных ИБС (п=11 330) без клинических проявлений сердечной недостаточности и исходной ЧСС 70 уд/мин наблюдют в течение 3,5 лет [276]. Таким образом, ивабрадин оказался единственным среди антиангиналь-ных препаратов с доказанной способностью улучшать прогноз больных ИБС хронического течения (стабильная стенокардия), уменьшая частоту коронарных событий [233]. Кроме высокой эффективности препарат, для которого предполагается длительное использование, должен обладать благоприятным профилем безопасности, как в монотерапии, так и при комбинированном назначении с другими препаратами. Исходя из механизма действия препарата, основные опасения связаны с развитием брадикардии, зрительных эффектов (воздействие на HCNi каналы сетчатки) и электрофизиологической безопасностью (влияние на продолжительность кардиоинтервалов с возможной проаритмогенной активностью). Исследование BEAUTIFUL, в котором более 5 тыс. пациентов принимали ивабрадин в терапевтических дозах (10-15 мг/сут) в течение 2-х лет — самый продолжительный опыт использования нового препарата у большого числа больных ИБС. Общая частота серьёзных нежелательных лекарственных событий в группах ивабрадина (1233 — 23%) и плацебо (1239 — 23%) была сопоставимой (р=0,7). Как и ожидалось, частота развития зрительных нарушений и брадикардии была выше в группе ивабрадина [168].
Брадикардия как причина выбывания пациента из исследования превалировала в группе ивабрадина (12,9%) по сравнению с группой плацебо (1,4%), при этом в большинстве случаев (79,3%) в группе ивабрадина брадикардия была бессимптомной. Общая частота развития брадикардии, потребо 52 вавшая неотложной помощи (3,8%), а также частота брадикардии как серьёзной нежелательной лекарственной реакции, потребовавшей неотложной помощи (0,4%) в группе ивабрадина статистически значимо отличалась от соответствующих показателей группы плацебо (1,0% и 0,1%). При анализе подгрупп пациентов со стенокардией совместное назначение ивабрадина с бета-адреноблокаторами по сравннию с группой плацебо не приводило к увеличению частоты развития случаев брадикардии, требовавшей оказания неотложной помощи [224].
Назначение бронхолитических препаратов больным ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями в условиях стационара
Для бронходилатационной пробы использовали 4 дозы» (400 мкг) саль-бутамола, проба считалась положительнойпри увеличении ОФВі на 12% [3]. 8: Изучение качества жизни. Качество жизни, связанное со стенокардией, оценивали с помощью стандартизированного Сиэтловского опросника качества1 жизни (Seattle Angina Questionnaire - SAQ), состоящего из 19 вопросов, сгруппированных в 5 шкал: ограничение физических нагрузок (PL), стабильность приступов стенокардии (AS);, частота приступов, стенокардии (АЕ), удовлетворённость лечением (TS), отношение к болезни (DP).
Максимальному уровню-КЖ соответствовали 100 баллов, минимальному - 0 баллов. Для упрощения интерпретации полученных результатов использовали следующие характеристики изучаемых показателей, предложенные разработчиками опросника- [98]: - Ограничение физической активности (РЬ) и частоты приступов стенокардии (AF) - «минимальное» (75-100 баллов), «лёгкое» (50-74 баллов), «умеренное» (25-49 баллов), «выраженное» (0-24 баллов); - Стабильность приступов стенокардии (AS) - «значительно лучше» (76-100 баллов), «несколько лучше» (51-75 баллов), «без изменений» (50 баллов), «несколько хуже» (25-49 баллов) и «значительно хуже» (0-24 баллов); - Характеристика удовлетворённости лечением (TS) и отношения к болезни (DP) - «отлично» (75-100 баллов), «хорошо» (50-74 баллов), «удовлетворительно» (25-49 баллов)и «плохо» (0-24баллов). Клинически значимыми отличиями считалось изменение оценки по шкалам 100-балльного опросника более чем на 10 баллов за период не менее 4 недель [145]. Градации отличий [16]: изменения 5-10 баллов - слабые; изменения 10-20 баллов — умеренные; изменения более 20 баллов — очень большие.
Общее качество жизни оценивали с помощью стандартизированного опросника MOS SF-36, позволяющего оценить динамику качества жизни через 4 недели. Опросник состоит из 36 пунктов, сгруппированных в восемь шкал: физическое функционирование (PF), ролевое физическое функционирование (RF), боль (ВР), общее здоровье (GH), жизнеспособность (VT), социальное функционирование (SF), ролевое эмоциональное функционирование (RE), психологическое здоровье (МКГ). После перекодировки шкал опросника по 100-балльной шкале рассчитанные показатели всех шкал нормировали (NBS - norm-based score) по среднепопуляционным нормам (M±SD), полученным в результате популяционного исследования «МИРАЖ» (городское население Российской Федерации (п=3344), 2005 г.) [18]: PF: 77,02±25,21 баллов, RF: 53,81±42,36 баллов, ВР: 61,30±26,27 баллов, GH: 56,56±19,35 баллов, VT: 55,16±21,97 баллов, SF: 69,67±23,43 баллов, RE: 57,24±41,96 баллов, МН: 58,82±19,97 баллов.
Далее рассчитывали два объединённых показателя ЮК: физический компонент здоровья (PCS) и психологический компонент здоровья (MCS). В результате перерасчёта относительно среднепопуляционных норм каждая шкала имела одинаковое среднее значение Мп (50 баллов) и стандартное отклонение а (10 баллов). Лабораторный контроль осуществляли на базе общеклинической и биохимической лабораторий НУЗ «ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» исходно и после окончания исследования. Развернутый общий анализ крови определяли с помощью гематологического анализатора «Sismex KX-21N» (Roche Diagnostics, Швейцария). Hop-мами считали: гемоглобин - 115-164 г/л, эритроциты 3,5-5,0 10 7 гематокрит 40-42%, цветной показатель 0,86-1,05, ретикулоциты 5-12%0, лейкоциты 4-8,8 109/л, лейкоцитарная формула - палочкоядерные 1-6%, сегментоядер-ные 47-72%, эозинофилы 0,5-5%, базофилы 0-1%, лимфоциты 19-37%, моноциты 3-11%, тромбоциты 140-320 109/л. Билирубин крови определяли колориметрическим диазометодом (по Йендрашику—Клеггорну-Грофу) с использованием набора реактивов фирмы «VITAL» (Голландия) на фотометре КФК-2 (Россия). Нормальный диапазон для общего билирубина 8,55—20,52 мкмоль/л. Тимоловую пробу проводили с помощью спектрофотометрического метода (норма 0-4 Ед). Определение аминотрансфераз выполняли с помощью биохимического анализатора «CLIMA МС-15» (Испания) с использованием наборов реактивов «ДДС» фирмы «ДИАКОН-ДС» - компании ДИАКОН (Россия) и DiaSys (Германия). Нормальный диапазон для ACT 0,1-0,45 ммоль/ч-л; для АЛТ -0,1-0,68 ммоль/ ч-л. Мочевину определяли спектрофотометрическим методом по реакции с диацетилмонооксимом (норма 2,5-8,3 ммоль/л). Креатинин в сыворотке крови определяли по методу Яффе с использованием наборов реактивов фирмы «VITAL DIAGNOSTICS SPb» (Россия) на фотометре КФК-3 (Россия). Норма: для мужчин 61-115 мкмоль/л, для женщин 53—97 мкмоль/л. Уровень гликемии определялся в венозной крови глюкозооксидазным ферментным методом с использованием набора реактивов фирмы «Фармацевтика и клиническая диагностика» (Россия) на фотометре КФК-2. Нормальными считались значения 4—6,4 ммоль/л. Уровень общей креатинфосфокиназы определяли ультрафиолетовым кинетическим методом и методом NAC-активации. Нормой считали значения 91-135 нмоль/л. Электролиты крови определяли на Na/КУСа/рН анализаторе фирмы «MEDICA согр.» (США). Нормальными считали значения: натрий - 135-148 ммоль/л, калий 3,5-5,3 ммоль/л, кальций 1,15-1,31 ммоль/л.
Толерантность к физической нагрузке на фоне терапии ивабрадином и верапамилом SR
По рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения основные силы современной медицины необходимо направитьна лечение хронических заболеваний, которые, часто сочетаясь между собой, составляют 60% причин общемировой смертности [221].
Полиморбидность всегда создаёт проблемы для. практического врача: выяснение причины обращения за медицинской помощью, необходимость дополнительных обследований и консультаций специалистов, полифармация и связанный с ней риск нежелательных лекарственных реакций, возможные проблемьтпри выборе базисных препаратов для лечения одного заболевания в случае, когда фоновая нозология является явным противопоказанием для их назначения. Всё это и многое другое приводит к тому, что врач оказывается перед трудным выбором «как и чем лечить больного?», а пациент - перед проблемой «у кого наблюдаться?».
Не секрет, что большинство современных рекомендаций описывает необходимые действия, врача только в отношении целевой нозологии, а возможные проблемы при наличии сопутствующего заболевания1 упоминаются вскользь. Конечно, каждый специалист должен профессионально заниматься своим делом. Но для любого заболевания всегда есть минимальный набор действий, которые необходимы пациенту с соответствующим диагнозом, и которые способен назначить врач любого профиля, не дожидаясь консультации коллег определённой специализации.
Среди хронических заболеваний важное место занимает ишемическая болезнь сердца — основная причина смерти большинства стран с развитой экономикой [26, 143]. Эта позиция сохраняется уже несколько десятилетий. Несмотря на значительные успехи, достигнутые наукой в области современной медицины, отрыв ИБС по показателю смертности от других хронических заболеваний слишком велик. По данным Росстата в структуре общей смертности в Российской Федерации в 2009г. болезни системы кровообращения (56 5%) значительно перевешивали хронические заболевания органов дыхания (3,95%), пищеварения (4,43%), а также других органов и систем [20].
У больных ИБЄ чаще всего к летальному исходу приводит развитие острого коронарного синдрома—периода обостренияэтого заболевания:.Вот почему особенно необходима, адекватная; терапия хронических форм ИБС, которая? не позволяет заболеванию перейти в острую фазу,, сохраняя sпациенту жизнь. ,
Современная терапия ИБЄ чётко регламентирована:; препараты . для-; улучшения прогноза должны быть назначены всем пациентам,. выбор1 препаратов для профилактики приступов стенокардии зависит от клинической ситуации [7]. Успех лечения ИБЄ как серьёзнейшей нозологии вомногом зависит от выполнения-указанных принципов терапии: Контролировать соблюде- ,. ние рекомендованной терапии позволяют фармакоэпидемиологические; исследования, которые регулярно проводятся" во многих странах мира, в том числе и Российской Федерации. Часто эти исследования объединяют не-сколько государств, например, международное исследование Euro Heart Survey of Stable Angina включало 3779 больных стенокардией из 36-ти стран; Европы [283].
Недавно завершилось! исследование АЛЬТЕРНАТИВ А, которое; проанализировало данные о структуре нозологии и терапии 1938 больных стат бильной стенокардией;из 47 городов Российской Федерации- находящихся на лечении у кардиологов поликлиник [9]. В ходе исследования; было установлено, что большинство больных относились к II (65,5%) или III (29;9%)функ-циональному классу стенокардии Антиагреганты принимали 91,1% больных, статины - 76,7%, ингибиторы АПФ — 72,3%, блокаторы АТі-рецепторов -10,1%, бета-адреноблокаторы — 57,9%, антагонисты кальция — 35% (преимущественно дигидропиридины — 27%); нитраты длительного действия - 62,3%. Кроме того, было выявлено, что бронхообструктивный синдром является самой частой (24,4%) внекардиальной сопутствующей нозологией у больных ИБС в нашей стране: частота встречаемости ХОБЛ 17,1%, бронхиальной астмы - 7,3%. Полученные в ходе исследования АЛЬТЕРНАТИВА данные, в отношении терапии больных ИБС, несомненно, необходимы. Однако, насколько они соответствуют группе больных ИБС с бронхообструк-тивным синдромом неизвестно.
Выполненное нами фармакоэпидемиологическое исследование выявило многочисленные проблемы- терапии. ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на этапе стационарноши амбулаторной помощи.
В первую очередь было установлено, что 8 6% стационарных больных вообще не получали препараты, указанные в национальных рекомендациях по лечению-ИБС. Преимущественно (94%) это были пациенты, у которых ИБС являлась сопутствующим заболеванием.
Среди тех, кому были назначены любые из препаратов терапии ИБС (п=384), средства для улучшения прогноза получали 84% (323/384) больных: причём полноценную терапию, улучшающую прогноз, получал 1 из 5 пациентов, а остальные принимали всевозможные комбинации препаратов. Ожидаемым было то, что корректную терапию для-улучшения прогноза назначали, преимущественно (94%) пациентам, которые лечили ИБС как основное заболевание. Но совершенно неожиданным был факт, что-при лечении таких больных в .профильном отделении общая частота адекватной терапии, улучшающей прогноз, составляла всего 36%, в основном за счёт небольшой, частоты назначения статинов — 35,5%.
