Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .20
1.1. Биофармация – теоретическая основа технологии лекарственных форм 20
1.1.1. Комплекс факторов, влияющих на биодоступность 22
1.2. Быстрорастворимые шипучие лекарственные формы в фармации .25
1.2.1. Определение понятия «шипучие твердые лекарственные формы» .25
1.2.2. Современные вспомогательные вещества, используемые в технологии шипучих гранул и таблеток 26
1.2.3. Основные принципы и особенности технологии изготовления шипучих гранул и таблеток
1.2.4. Ассортимент быстрорастворимых шипучих лекарственных препаратов на российском фармацевтическом рынке 35
1.3. Лекарственные средства – производные нитрофурана 37
1.3.1. Обзор лекарственных препаратов на основе фурацилина .38
1.4. Способы повышения растворимости фурацилина 42
1.4.1. Влияние дисперсности на растворимость лекарственных веществ
1.4.2. Применение метода твердых дисперсий для увеличения биодоступности лекарственных веществ 43
1.4.3. Способы получения твердых дисперсий .46
1.4.4. Носители твердых дисперсий .47
1.4.5. Получение твердых дисперсий методом удаления растворителя 48
1.4.6. Методы исследования твердых дисперсий .49
1.5. Обоснование и выбор объектов исследования 51
1.5.1. Фурацилин (Furacilinum) – характеристика и описание 51
1.5.2. Полимеры носители 54
1.5.2.1. Полиэтиленгликоли 54
1.5.2.2. Поливинилпирролидон 57
ГЛАВА 2. Материалы и методы 61
2.1. Объекты исследования .61
2.1.1. Действующее вещество .61
2.1.2. Полимеры – носители твердых дисперсий .61
2.1.3. Вспомогательные вещества 62
2.2. Методы 63
2.2.1. Приготовление твердых дисперсий .63
2.2.2. Приготовление микронизированных образцов 63
2.2.3. Изучение растворимости и кинетики растворения 63
2.2.4. Определение концентрации фурацилина в изучаемых растворах 64
2.2.5. Спектрофотометрические исследования в УФ-области 65
2.2.6. Рентгено-фазовый анализ .65
2.2.7. ИК-спектроскопия .66
2.2.8. Микрокристаллоскопический анализ 66
2.2.9. Определение рН растворов .67
2.2.10. Микробиологические исследования 67
2.2.11. Изучение оптических свойств (явления рассеивания света) растворов фурацилина и его твёрдых дисперсий .71
2.2.12. Гранулирование .74
2.2.12.1. Гранулирование спиртовым раствором .74
2.2.12.2. Гранулирование водно-спиртовой смесью 75
2.2.13. Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик разработанных шипучих лекарственных форм .75
2.2.13.1. Определение содержания фурацилина в разработанных твёрдых лекарственных формах – гранулятах и таблетках .75
2.2.13.2. Определение физико-химических свойств и технологических характеристик гранулята 76
2.2.13.2.1. Определение фракционного состава .76
2.2.13.2.2. Определение насыпной массы .76
2.2.13.2.3. Определение сыпучести 77
2.2.13.2.4. Определение угла естественного откоса .77
2.2.13.2.5. Определение остаточной влажности .78
2.2.13.3. Определение физико-химических свойств и технологических характеристик таблеток 78
2.2.13.3.1. Определение механической прочности таблеток на сжатие .78
2.2.13.3.2. Определение прочности таблеток на истирание 79
2.2.13.3.3. Определение средней массы таблеток 79
2.2.13.3.4. Распадаемость 79
2.2.14. Получение модельных таблеток 80
2.2.15. Определение сроков годности разработанных твердых лекарственных форм на основе метода «ускоренного старения при повышенной температуре» 80
2.2.16. Методы статистической обработки .82
Результаты и обсуждение .83
ГЛАВА 3. Изучение влияния получения твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость фурацилина 83
3.1. Изучение влияния природы полимера на характер высвобождения и растворимости фурацилина из твердых дисперсий .83
3.2. Изучение влияния природы растворителя на характер высвобождения и растворимости фурацилина из твердых дисперсий 87
3.3. Изучение влияния рН на характер высвобождения и растворимости фурацилина 89
3.4. Изучение влияния соотношения лекарственное вещество:полимер на характер высвобождения и растворимости фурацилина из твердых дисперсий 90
ГЛАВА 4. Изучение возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения фурацилина из твердых дисперсий 93
4.1. Результаты рентгено-структурного анализа 93
4.2. Результаты ИК-спектроскопии .93
4.3. Результаты микрокристаллоскопии 94
4.4. Изучение явления рассеивания света в водных растворах фурацилина 95
ГЛАВА 5. Разработка состава и технологии быстрорастворимых лекарственных форм, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина 99
5.1. Разработка состава и технологии изготовления гранул, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина .99
5.1.1. Выбор газообразующей системы .99
5.1.2. Выбор метода гранулирования 99
5.1.3. Выбор содержания поливинилпирролидона – полимерного матрикса твёрдых дисперсий 101
5.2. Получение гранулятов .103
5.2.1. Получение гранулята с применением в качестве гранулирующей жидкости спиртового раствора 103
5.2.1.1. Получение основного гранулята .104
5.2.1.2. Получение кислотного гранулята .104
5.2.2. Получение гранулята с применением в качестве гранулирующей жидкости водно-спиртовой смеси .105
5.2.2.1. Получение основного гранулята .106
5.2.2.2. Получение кислотного гранулята .107
5.3. Оценка качества полученного гранулята .107
5.3.1. Количественное и качественное определение фурацилина в составе разработанных гранулятов .108
5.3.2. Сравнительное исследование антимикробной активности разработанных составов, с твёрдой дисперсией фурацилина .110
5.3.3. Внешний вид разработанных гранулятов .112
5.3.4. Технологические характеристики разработанных гранулятов .112
5.3.4.1. Определение сыпучести .112
5.3.4.2. Определение угла естественного откоса .114
5.3.4.3. Определение гранулометрического состава .114
5.3.4.4. Определение насыпной массы .115
5.3.4.5. Определение влажности .115
5.3.5. Определение рН растворов разработанных гранулятов .115
5.4. Разработка состава и технологии изготовления таблеток, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина .116
5.4.1. Определение оптимального давления прессования гранулятов .116
5.4.2. Оценка качества разработанных быстрорастворимых таблеток 119 5.5. Изучение стабильности разработанных лекарственных форм в процессе хранения .120
5.6. Сравнительный анализ высвобождения фурацилина из разработанных и заводских таблеток .129
5.7. Технологическая схема получения шипучих гранул или таблеток с твердыми дисперсиями методом раздельного влажного гранулирования 132
Общие выводы 136
Литература
- Современные вспомогательные вещества, используемые в технологии шипучих гранул и таблеток
- Полимеры – носители твердых дисперсий
- Изучение влияния природы растворителя на характер высвобождения и растворимости фурацилина из твердых дисперсий
- Результаты микрокристаллоскопии
Современные вспомогательные вещества, используемые в технологии шипучих гранул и таблеток
Известно, что большинство таблетируемых веществ нуждается в улучшении свойств, определяющих как процесс прессования, так и качество изготавливаемых таблеток [114, 184]. Все параметры качества ЛП в той или иной степени зависят от используемых вспомогательных веществ, поэтому их оптимальному подбору уделяется все большее внимание. Состав используемых ВВ существенно влияет также на условия проведения технологического процесса, структурно-механические показатели и потребительские свойства готового продукта [137, 186].
В настоящее время существует большой ассортимент (около 6000 наименований) ВВ, используемых в производстве твердых дозированных ЛФ, в частности, гранул и таблеток [130, 159]. В зависимости от физико-химических свойств ЛВ, метода их получения, рекомендуемых дозировок и целого ряда других факторов, применяют ВВ, играющие различную роль: наполнителей (разбавители), разрыхлителей (дезинтегранты), антифрикционных (скользящие, смазывающие) средств, корректоров вкуса, регуляторов динамики высвобождения действующего вещества, красителей и ряд других. Однако, на данный момент, четкого разделения ВВ по их роли в ЛФ нет. Одно и то же вещество, в зависимости от способа его применения, может использоваться с разными целями.
В технологии шипучих гранул и таблеток обязательной для использования в качестве компонента ЛП является группа разрыхляющих газообразующих ВВ. Соотношение шипучей части и ЛВ в шипучих таблетках может различаться в зависимости от назначения ЛП. Так, например, витаминные и минеральные препараты производятся в виде больших таблеток массой 3-4 г, где шипучая часть составляет до 95%; препараты, содержащие аспирин имеют до 90%, а противокашлевые таблетки мукалтин массой 0,3 г – 83% шипучей части [39, 205].
В качестве газообразующих смесей обычно используют комбинации кислотных и щелочных компонент, реагирующих в присутствии воды с выделением углекислого газа. Кислотная компонента представляет собой, как правило, пищевую карбоновую кислоту (лимонную, винную, яблочную, фумаровую, адипиновую или янтарную), а также ангидриды или соли кислот – натрия дигидрофосфат, динатрий дигидропирофосфат, кислые цитраты и кислый сульфит натрия. Щелочную часть газообразующей смеси составляют карбонаты или гидрокарбонаты щелочного или щелочноземельного металла, либо их смеси: гидрокарбонат и карбонат натрия, гидрокарбонат и карбонат калия, карбонаты кальция и магния, глицин карбонат натрия, лизин карбонат натрия, аргинин карбонат натрия и другие [3, 32, 39, 153, 178].
В последнее время в качестве разрыхлителей широкое применение нашли высокоэффективные дезинтегранты, такие как, поперечносшитый по-ливинилпирролидон (ПВП, кросповидон) торговых марок Kollidon CL, Poly-plasdone XL; натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ – кроскармелоза) торговых марок Ac-Di-Sol, Primellose; натриевый гликолят крахмала представленный торговыми марками Primellose, Explotab, Vivastar P [180]. Данные супердезинтегранты могут быть добавлены перед гранулированием (внутрь гранул), после гранулирования (опудривание). Их добавляют в небольшом количестве 0,5–5%, оптимальное количество можно определить только практическим путем [165, 215].
В качестве наполнителей (применяют для получения таблеток с дозировкой действующего вещества до 10 мг) наиболее часто используют картофельный крахмал, вводимый внутрь гранулята, а также сахарозу, лактозу, глюкозу, магния карбонат, кальция карбонат, мочевину, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и другие [130, 204].
При прессовании сложных порошков и гранулятов особое значение имеют связывающие вещества. Данная группа ВВ используется с целью улучшения текучести, повышения точности дозирования порошкообразного материала, обеспечения необходимых технологических свойств гранулята и таблеток [130, 164, 204]. Выбор вида связывающих веществ, их количества зависит от физико-химических свойств прессуемых материалов [150]. Существуют сухие и жидкие связывающие вещества. Применение сухих связывающих веществ открывает большие возможности в упрощении производства твердых шипучих ЛФ и представляет большой практический интерес [164]. В зависимости от прессуемости субстанций используют различные по эффективности связывающие вещества: метилцеллюлозу (Metolose SM различной вязкости), оксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, Na-карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу Avicel PH 101/102/102/105/112/301 с различными размером, формой частиц и влажностью, Ceolus KG, ПВП с различной молекулярной массой (Kollidon 12PF/25/30/90F, Plasdone К), сополимер винилпирролидон-винилацетат (Kol-lidon VA64, Luviscol VA64), который, по мнению многих авторов, является мощным сухим связующим [191, 195, 217], сополимер ПВП и винилацетата (Plasdone S630), обеспечивающий возможность прямого прессования и сухой грануляции [217], смесь ПВП с сахарным сиропом, водные растворы поливинилового спирта, модифицированный крахмал (Uni-Pure DW/L/WG, Sep-sitab ST 200, Starch 1500). Также в качестве гранулирующих жидкостей могут быть использованы: вода очищенная, этанол, сахарный сироп различной концентрации, 5-10% растворы крахмала, 1-10% растворы желатина и гуммиарабика, 4-8% спиртовые растворы этилцеллюлозы, гели альгиновой кислоты, альгинаты и другие [106, 108, 130, 179].
Для обеспечения изготовления качественных таблеток, повышения сыпучести гранулята, предотвращения налипания таблетируемой массы, облегчения выталкивания таблетки из матрицы, снижения энергозатрат процесса прессования и повышения износостойкости прессинструмента широко используется группа антифрикционных ВВ [63]. Их подразделяют на 3 подгруппы: I – скользящие (крахмал, тальк, каолин, аэросил, обезжиренный молочный порошок, полиэтиленоксид-4000); II – смазывающие (стеариновая кислота и ее соли, вазелиновое масло, твин, полиэтиленоксид-400, крем-нийуглероды); III – вещества, препятствующие прилипанию (тальк, крахмал, кислота стеариновая, ее кальциевая и натриевая соли) [63, 130]. Однако, некоторые широко применяемые антифрикционные ВВ, такие как тальк, стеариновая кислота и ее соли, аэросил, используются только в диспергируемых шипучих гранулах и таблетках, так как они не растворимы в воде и не могут быть использованы в технологии изготовления ЛС, предназначенных для получения прозрачных растворов [39].
Полимеры – носители твердых дисперсий
Основная трудность в создании шипучих ЛФ состоит в предотвращении в процессе изготовления и хранения ЛП химического взаимодействия, входящих в них органических кислот и солей щелочных металлов, так как даже незначительные количества влаги в массе ЛП могут спровоцировать взаимодействие между данными компонентами. Причем в ходе химической реакции образуются новые количества воды, что, в целом, в значительной степени может определить изменение качества ЛФ [40, 213]. Для получения кондиционных таблеток, отвечающих требованиям стабильности, наиболее часто используются: метод влажного или сухого гранулирования, метод прямого прессования. Наибольшее распространение, при получении гранулята или таблеточной массы, получили следующие разновидности метода влажного гранулирования: раздельное влажное гранулирование кислотных и щелочных компонентов газообразующей системы, чем достигается фрагментация последних, уменьшение удельной поверхности контакта и реакционной способности [9, 89, 200]; совместное влажное гранулирование всех компонентов с использованием в качестве гранулирующего агента неводного раствора связующего вещества, что также способствует уменьшению реакционной способности ЛВ и ВВ препарата [151, 155].
Оценивая оба способа грануляции можно заключить, что с точки зрения простоты технологии и стабильности гранулятов более предпочтительным является способ совместной грануляции. Однако реакционная смесь газообразующих компонентов может повлиять на стабильность ЛВ. Поэтому этот метод может быть использован для сухих веществ нейтрального характера, стабильных при воздействии слабых кислот и щелочей. Способ раздельной грануляции более многоплановый и может быть использован для введения в состав шипучих таблеток или гранул влагосодержащих компонентов (жидких, густых и сухих растительных экстрактов, кристаллогидратов, гигроско пичных веществ), а также веществ, стабильных в кислой или в щелочной среде. Кроме того, раздельно приготовленные грануляты не требуют специальных условий хранения при пониженной влажности воздуха до их смешения. Отрицательным моментом раздельной грануляции является двухпоточ-ность изготовления, длительность процесса, меньшая стабильность грануля-тов после смешивания, возможная мозаичность или мраморность поверхности таблеток [151, 154].
При изготовлении препаратов разлагающихся в присутствии воды, к которым относятся твердые шипучие ЛФ, часто применяется метод сухого гранулирования с введением в состав препаратов сухих связующих ВВ [3].
Получение шипучих таблеток другим известным методом – прямым прессованием компонентов таблетируемой массы сводится к тому, что сухая порошковая смесь без гранулирования прессуется на таблеточном прессе [144, 160, 185, 193, 209]. Однако в литературе можно найти замечания, что данный метод часто приводит к получению нестабильных в процессе хранения таблеток [122, 200]. Ряд авторов (Гумеров Р.Х., Галиуллина Т.Н., Егорова С.Н.) рекомендуют при получении шипучих таблеток методом прямого прессования использовать высокоскоростные таблеточные машины с подпудри-ванием пуансонов и матриц мелкодисперсным порошком стеарата магния [39, 83].
В технологии получения шипучих таблеток авторы выделяют две основные проблемы [39]. Во-первых, при получении гранулятов газообразующих компонентов и последующей их сушке решается вопрос о допустимой остаточной влажности гранул. С одной стороны, гранулят с низким влагосодер-жанием плохо прессуется, с другой – высокая влажность гранул или таблеток активирует при хранении взаимодействие газообразующих компонентов и, таким образом, способствует разложению ЛП. Как правило, величина данного показателя считается оптимальной в пределах 0,5-2%. Увеличение остаточной влажности свыше 1,5-2% не исключает возможности реакции между компонентами в процессе хранения [40, 177, 181]. Влага, способная выделиться из шипучей части при хранении гранул или таблеток, может быть поглощена специальным адсорбентом, помещаемым в упаковку, например си-ликагелем. Значительная часть производимых шипучих ЛП упаковывается в специальные пеналы из полипропилена, крышки которых содержат силика-гель [31, 32, 39].
В технологии шипучих таблеток также используются вещества, которые при равномерном их распределении среди частиц прессуемого материала, способны в некоторой степени предотвратить в среде с высокой влажностью взаимодействие между несовместимыми компонентами, а также частично локализовать участки массы, в которых химическая реакция произошла. Наносимые на частицы гранулята, например, в виде раствора в неводных легколетучих растворителях, эти вещества (гидрофобизаторы), образуют пленки толщиной в несколько молекул на поверхности частиц гранулята, препятствуя, таким образом, проникновению влаги и реакции между газообразующими компонентами. В таком качестве используются, например производные целлюлозы, парафин и другие [15, 211].
Во-вторых, шипучие гранулы и таблетки требуют быстрого растворения или диспергирования при добавлении воды. Соответственно вспомогательные вещества (связующие, разбавители, скользящие и др.) должны обеспечивать быстрое смачивание, проникновение воды вглубь таблетки, вызывая шипучую реакцию по всему объему ЛП [152, 221].
Также некоторые авторы (Sendall F.E., Staniforth J.N.) среди трудностей в получении шипучих таблеток иногда называют адгезию их компонентов, прилипание к металлическим поверхностям пресс-формы, приводящее к получению недоброкачественных таблеток [212]. Устранение подобных явлений достигается введением незначительных количеств антифрикционных веществ, препятствующих налипанию материалов на поверхности пуансонов: поливинилпирролидона, парафина, кислоты стеариновой, кальция и магния стеаратов, аэросила, талька, крахмала, натрия бензоата, глицина, ПЭО-400 [94, 201].
Несмотря на перечисленные трудности в создании шипучих гранул и таблеток, ЛВ, применяемые в виде данных ЛФ, являются эффективными и удобными в применении, что наглядно иллюстрирует их широкий ассортимент на современном фармацевтическом рынке.
Изучение влияния природы растворителя на характер высвобождения и растворимости фурацилина из твердых дисперсий
Одним из перспективных и широко распространенных ЛВ (производных нитрофурана) является фурацилин. Синонимы: Нитрофурал (Nitrofural), Ami-fur, Chemofuran, Flavazone, Furacin, Furaldon, Furosem, Nitrofural, Nitrofuran, Nitrofurazon, Otofural, Vabrocid, Vatrocin, Vitrocin и др.
Фармакологическое действие – противомикробное. Влияет на различные грамположительные и грамотрицательные бактерии: стафилококки (Staphy-lococcus spp.), стрептококки (Streptococcus spp.), дизентерийная и кишечная палочки (Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella son-nei spp., Escherichia coli,), сальмонеллы (Salmonella spp), возбудители паратифа и газовой гангрены (Clostridium perfringens) лямблии, три-хомонады, крупные вирусы и др.). Эффективен при устойчивости микроорганизмов к др. противомикробным средствам (не из группы производных нитрофурана). Подавляет жизнедеятельность грибковой флоры. Обладает отличным от др. химиотерапевтических средств механизмом действия: микробные флавопротеины восстанавливают 5-нитрогруппу, образующиеся высокореактивные аминопроизводные изменяют конформацию белков, в т.ч. рибосомальных, и др. макромолекул, вызывая гибель клеток. Резистентность развивается медленно и не достигает высокой степени. Увеличивает поглотительную способность ретикулоэндотелиальной системы, усиливает фагоцитоз.
При приеме внутрь (в настоящее время для приема внутрь не рекомендован) быстро и полно абсорбируется. ТСmах – 6 ч. Легко проходит через ги-стогематические барьеры и равномерно распределяется в жидкостях и тканях. Основным путем превращения в организме является восстановление нитрогруппы. Выделяется почками и частично с желчью в просвет кишечника. Максимальная концентрация в моче достигается через 6 ч после приема [79].
Назначают в основном наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов. Для лечения ожогов и отморожений I-II ст., поверхностных ран кожи и слизистых оболочек используется гель или мазь, которые наносятся на поврежденные участки в течение 2-3 дней.
При гнойных ранах, пролежнях и язвах, ожогах II и Ш степени, для подготовки гранулирующей поверхности к пересадкам кожи и ко вторичному шву орошают рану водным раствором фурацилина и накладывают влажные повязки. При остеомиелите после операции промывают полость водным раствором препарата и накладывают влажную повязку. При эмпиемах плевры отсасывают гной и промывают плевральную полость с последующим введшем в нее 20-100 мл водного раствора фурацилина. При анаэробной инфекции, помимо обычного хирургического вмешательства, рану обрабатывают фурацилином. При хронических гнойных отитах применяют в виде капель – нагретый до температуры тела 0,066% раствор фурацилина в 70% спирте (1:1500), ежедневно закапывается по 5-6 кап в наружный слуховой проход. Кроме того, препарат назначают при фурункулах наружного слухового прохода и эмпиемах околоносовых пазух. Для промывания придаточных пазух носа пасту разводят стерильной водой в соотношении 1:1. Это же разведение может быть использовано для промывания мочеиспускательного ка-52 нала и мочевого пузыря с экспозицией 20 мин. Для промывания верхнечелюстной (гайморовой) и других околоносовых пазух используют водный раствор фурацилина. При конъюнктивитах, скрофулезных заболеваниях глаз в конъюнктивальный мешок закапывают водный раствор фурацилина; при блефаритах края век смазывают 0,02% фурацилиновой мазью [79].
Для приготовления водного раствора 1 часть нитрофурала растворяют в 5000 частей 0.9% раствора NaCl или дистиллированной воды. Раствор стерилизуют при 100 оС в течение 30 мин. Спиртовой раствор готовят на 70% этаноле.
Фурацилин используют также при других гнойных процессах, требующих лечения антибактериальными препаратами, при стоматитах, гингивитах и ангинах, мелких повреждениях кожи (в т.ч. ссадины, царапины, трещины, порезы). Для полоскания полости рта 1 табл. (20 мг) растворяют в 100 мл воды.
Одно время фурацилин применяли при острой дизентерии. Назначали внутрь (в таблетках) по 0,1 г 3-5 раз в сутки в течение 5-6 дней. При необходимости через 3-4 дня курс повторяли. В связи с появлением более эффективных и лучше переносимых препаратов фурацилин в настоящее время с этой целью практически не используется. Максимальные дозы для взрослых внутрь: разовая – 0,1 г; суточная – 0,5 г.
Противопоказания к применению фурацилина – гиперчувствительность, нарушение функции почек, аллергические дерматиты, кровотечение.
При наружном применении фурацилин обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны кожный зуд, дерматиты, требующие временного перерыва или прекращения приема препарата. При приеме внутрь вероятны снижение аппетита, тошнота, иногда рвота, головокружение, аллергическая сыпь. В этих случаях снижают дозу или отменяют препарат. Побочное действие фурацилина уменьшается, если его принимают после еды и запивают большим количеством жидкости. В качестве меры предосторожности для уменьшения выраженности побочных эффектов при приеме фурацилина рекомендуется назначение антиги-стаминных средств и витаминов группы В. При нежелательных явлениях показаны также димедрол, витамины, никотиновая кислота (или никотинамид), тиамин-бромид (или хлорид). При длительном приеме фурацилина (и других нитрофуранов) могут развиться невриты.
С осторожностью следует назначать внутрь при нарушении функции почек. Наружное применение противопоказано больным хроническими аллергическими дерматозами [79].
Формы выпуска: таблетки по 0,1 г для приема внутрь и по 0,02 г для раствора для местного применения; 0,02% водный раствор и 0,067% спиртовой раствор для наружного применения во флаконах темного стекла по 10 мл; 0,2% мазь в банках по 25 г; паста для наружного применения.
Результаты микрокристаллоскопии
Данный метод является более предпочтительным т.к. всецело реализует концепцию и выгоды получения ТД методом «удаления растворителя», позволяя добиться полного растворения компонентов ТД (фурацилина и ПВП) в гранулирующей жидкости (ГЖ) перед грануляцией рис. 18, прил. 7. Что так же способствует равномерному распределению ТД, образующейся в процессе грануляции и высушивания, на гранулируемых частицах порошков кислотного и основного компонентов. Данный метод требует некоторых затрат органического растворителя – этанола и наиболее подходит для производств, оснащённых установками для гранулирования, приспособленными для работы с этанольными растворами и подразумевающими регенерацию отработанных паров растворителя.
В продуктовый контейнер загружали порошок гидрокарбоната натрия, предварительно измельчённый (см. п. 2.2.2, время измельчения образцов – 2-4 сек) и последовательно просеянный через сита с диаметром отверстий 250 и 45 с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 и менее 45 гранулированию не подвергались. Одновременно готовили ГЖ – насыщенный этанольный раствор компонентов ТД. Для этого в этаноле на кипящей водяной бане растворяли при перемешивании фурацилин и ПВП в соотношении 1:2 (по массе) и получали раствор с концентрацией ЛВ – 4 г/л. Далее проводили гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым на кипящей водяной бане, исходя из расчёта: 6,8±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка. Технологические параметры гранулирования: Первые 2 часа – температура нагрева 35±1 C, температура в слое 25±1 C, подача воздуха 30 м3/ч, давление распыления 1,0 бар, давление микроклимата 0,45 бар, скорость насоса 50 rpn, далее до окончания грануляции – температура нагрева 40,5±1 C, температура в слое 33,5±1 C, подача воздуха 70 м3/ч, давление распыления 1,0 бар, давление микроклимата 0,45 бар, скорость насоса 100 rpn.
В продуктовый контейнер загружали порошок лимонной кислоты, предварительно измельчённый (см. п. 2.2.2, время измельчения образцов – 2-4 сек) и последовательно просеянный через сита с диаметром отверстий 250 и 45 с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 и менее 45 гранулированию не подвергались. Одновременно готовили ГЖ – насыщенный этанольный раствор компонентов ТД. Для этого в этаноле на кипящей водяной бане растворяли при перемешивании фурацилин и ПВП в соотношении 1:1,44 (по массе) и получали раствор с концентрацией ЛВ – 5 г/л. Далее проводили гранулирование порошка лимонной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым на кипящей водяной бане, исходя из расчёта: 6,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка. Технологические параметры гранулирования: Первые 2 часа – температура нагрева 50±1 C, температура в слое 25±1 C, подача воздуха 80 м3/ч, давление распыления 1,0 бар, давление микроклимата 0,45 бар, скорость насоса 50 rpn, далее до окончания грануляции – температура нагрева 50±1 C, температура в слое 32±1 C, подача воздуха 35 м3/ч, давление распыления 1,0 бар, давление микроклимата 0,45 бар, скорость насоса 110 rpn.
Данный метод осуществим в тех случаях, когда на производстве, используются грануляторы, неприспособленные для работы с чисто этаноль-ными растворами, и подразумевает использование в качестве ГЖ водно-спиртовых смесей. Метод менее предпочтителен т.к. концепцию и выгоды получения ТД методом «удаления растворителя», реализует частично, не позволяя добиться полного растворения одного из компонентов ТД (фураци-лина) в ГЖ перед грануляцией. В качестве оптимально соотношения водного и органического компонентов ГЖ с максимально допустимым содержанием спирта, гарантированно не приводящего к негативным последствиям (взрыв, возгорание и т.п.) было выбрано соотношение вода:этанол – 1:3 (по объёму).
Неполное растворение ЛВ в водно-спиртовой среде вынужденно компенсируется увеличением содержания фурацилина в ГЖ и её нагревом на водяной бане. Предварительно экспериментальным путём было установлено, что для дальнейшего получения необходимой концентрации раствора фура-цилина (0,02%) из шипучих ЛФ на основе гранулята, полученного с применением в качестве ГЖ водно-спиртовой смеси в соотношении 1:3 (по объёму), фурацилина в ГЖ должно быть в 9 раз больше, чем в случае применения в качестве ГЖ чисто этанольного раствора компонентов ТД.
В данном случае грануляция производится гетерогенной, жидкой системой (рис. 19, прил. 7), представляющей суспензию ЛВ в насыщенном водно-спиртовом растворе фурациллина и ПВП. Что способствует менее равномерному распределению ЛВ в процессе грануляции и самое главное – лишь частичному образованию ТД при грануляции и возрастанию риска засорения распыляющих устройств (форсунок) нерастворёнными частицами ЛВ. Одной из особенностей данного метода является наличие воды в составе гранулирующей жидкости. Это несколько повышает время гранулирования и требует тщательной сушки полученного полупродукта в целях предотвращения гидролиза с выделением газа из-за остаточной влаги после смешивания кислотного и основного компонентов шипучего гранулята.
В продуктовый контейнер загружали порошок гидрокарбоната натрия, предварительно измельчённый (см. п. 2.2.2, время измельчения образцов – 2-4 сек) и последовательно просеянный через сита с диаметром отверстий 250 и 45 с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 и менее 45 гранулированию не подвергались. Одновременно готовили гранулирующую жидкость, содержащую компоненты ТД. Для этого в водно-спиртовую смесь с соотношением этанол:вода – 1:3 (по объёму) на кипящей водяной бане добавляли при перемешивании фура-цилин и ПВП в соотношении 1:2 (по массе) и получали гетерогенную систему с содержанием ЛВ 85 г/л. Далее проводили гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученной водно-спиртовой смесью, содержащей фурацилин в частично суспензированном виде и нагретой на кипящей водяной бане, исходя из расчёта: 6,6±0,1 мл гранулирующей смеси на 1 г гранулируемого порошка. Технологические параметры гранулирования: температура приточного воздуха 50±1 C, температура на выходе 30±1 C, расход увлажнителя 20 мл/мин.
