Введение к работе
Актуальность темы. За последние 10 лет уровень офтальмологических заболеваний увеличился в среднем на 25,8 %. Основными заболеваниями являются катаракта и глаукома, которые вместе составляют более 86,9 % всех патологий глаза и его придаточного аппарата (Алексеев И.Б., 2004; Полунин Г.С., 2001, 2002; Попова И.В., 2007).
На поражения роговицы и их последствия приходится более 30 % всех заболеваний глаз. Из них наиболее тяжелую группу патологии представляют ранения роговицы химическими, термическими и термохимическими агентами, которые составляют 30-62,8 % общего количества травм глаза (Олиневич В.Б., 2009).
Кроме того, среди глазных болезней широко распространенными являются воспалительные заболевания глаз. Так, в Российской Федерации число обращающихся с воспалительными заболеваниями глаз достигает 16 млн в год, составляя 40,2 % среди амбулаторных больных и свыше 50 % среди госпитализированных (Суров А.В., 2006). За последние десятилетия характер инфекционной патологии глаз изменился, ведущую роль в их этиологии играют вирусы (Егоров Е.А. и соавт., 2004; Ершов Ф.И., 1998; Краснов М.М., 1997; Кудрин А.В., 2000).
Что касается фармакотерапии, то она не всегда эффективна, а хирургические методы часто сопровождаются возникновением тяжелых послеоперационных осложнений.
В настоящее время в качестве средств кератопластической и репаративной терапии применяют лекарственные препараты на основе глюкозаминогликанов, азотистых оснований и их нуклеозидов/нуклеотидов, АТФ, аминокислот и пептидов, а также препараты «искусственной слезы», улучшающие утилизацию кислорода и глюкозы (Майчук Ю.Ф., 1999, 2000; Свердлин С.М., 2004).
Однако офтальмологическая практика испытывает недостаток высокоэффективных, инновационных лекарственных препаратов.
Исследования, проведенные в последние годы, показали возможность создания таких лекарственных форм. Жиляковой Е.Т. (2009) предложен новый методологический подход к исследованию и производству пролонгированных глазных капель на основе компьютерных технологий. Однако исследования в области разработки офтальмологических препаратов по-прежнему остаются одним из приоритетных направлений развития фармацевтической промышленности Российской Федерации в рамках федеральной программы «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации до 2020 года».
При поиске новых стимуляторов репарации роговицы и противовоспалительных лекарственных средств для офтальмологического применения обращают на себя внимание соединения магния (Фокин В.П., 1998). Предполагают, что магний в тканях, в особенности в слизистых оболочках, не только стабилизирует энергетический обмен и местную иммунореактивность, но и определяет их противовоспалительный потенциал (Спасов А.А., 2003). Определенное значение в данном аспекте имеет природный минеральный комплекс бишофит Волгоградского месторождения, характеризующийся самой высокой в мире концентрацией магния хлорида (88-98 %) (Салех Ахмед И. Ш., 2010), что позволяет рассматривать данное месторождение как перспективный, доступный и экологически чистый сырьевой источник для создания лекарственных препаратов.
В связи с этим актуальным направлением остается разработка новых, более эффективных противовоспалительных лекарственных препаратов, направленных на интенсификацию регенераторно-репаративных процессов роговицы глаза на основе природного минерального комплекса бишофит.
Цель исследования – разработка состава и технологии рациональных офтальмологических лекарственных препаратов на основе бишофита в форме глазных капель и спрея, их фармако-технологические исследования.
Для реализации данной цели следовало решить следующие задачи:
-
экспериментально обосновать состав пролонгированных глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита с учетом химических, физико-химических и фармакологических свойств действующих компонентов;
-
изучить влияние пролонгаторов на кинетику высвобождения бишофита из глазных капель и провести выбор состава с оптимальными фармако-технологическими характеристиками;
-
провести технологические и биофармацевтические исследования по выбору оптимального состава офтальмологического спрея на основе бишофита;
-
разработать технологические схемы производства жидких лекарственных форм на основе бишофита для офтальмологического применения;
-
разработать нормы и методы оценки качества глазных капель и спрея на основе бишофита;
-
изучить стабильность разработанных офтальмологических препаратов на основе бишофита и установить срок их годности;
-
провести фармакодинамические исследования репаративного действия глазных капель и спрея на основе бишофита, оценку анафилактогенной активности и повреждающего действия на слизистую оболочку глаз;
-
разработать проекты нормативной и технологической документации для предложенных жидких лекарственных форм для офтальмологического применения (проекты ФСП, опытно-промышленные регламенты).
Научная новизна. Впервые научно обоснованы состав и технология оригинальных офтальмологических препаратов на основе бишофита – пролонгированных глазных капель и спрея, предназначенных для комплексной терапии заболеваний глаз. Проведено изучение влияния различных вспомогательных веществ, применяемых в качестве загустителей, на кинетику высвобождения бишофита из глазных капель. Экспериментально показано, что оптимальным пролонгирующим веществом для глазных капель бишофита является гидроксиэтилцеллюлоза в концентрации 0,5 %. Впервые установлены оптимальные физико-химические показатели и технологические характеристики офтальмологического спрея на основе бишофита и глицирама. Научно обоснованы показатели качества глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита, предложены методики оценки их качества. Доказана эффективность разработанных лекарственных препаратов в отношении стимуляции репаративных процессов. Показано, что глазные капли «БишофЛонг» и спрей «БишофОфтальмо» не обладают анафилактогенной активностью, не вызывают эффекта сенсибилизации и не оказывают местнораздражающего действия на моделях in vivo.
Разработаны технологические схемы производства глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита с учетом физико-химических свойств компонентов.
Практическая значимость и внедрение результатов исследования. Разработаны опытно-промышленные регламенты на глазные капли «БишофЛонг» (ОПР 52317999-18-2011) и на офтальмологический спрей «БишофОфтальмо» (ОПР 52317999-19-2011), проведена наработка опытных партий разработанных жидких лекарственных форм в условиях производства на предприятии ООО «Завод Медсинтез», г. Новоуральск Свердловской области (акты внедрения от 27.09.2011 г.), в результате чего подтверждена технологичность всех установленных параметров. На основе изученных показателей качества разработаны проекты ФСП «БишофЛонг» и «БишофОфтальмо» (ООО «Завод Медсинтез», г. Новоуральск Свердловской области). Разработанные методики оценки качества включены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии (акты внедрения от 11.01.2012 г.), кафедры фармакологии (акты внедрения от 12.01.2012 г.) ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», ГБУ «Волгоградский научный медицинский центр» (акты внедрения от 20.01.2012 г.). Экспериментальные данные, полученные по итогам исследований технологии жидких лекарственных форм, включены в информационные письма «Глазные капли бишофита – средство для стимуляции регенераторно-репаративных процессов» и «Новая офтальмологическая лекарственная форма бишофита и кислоты глицирризиновой».
Основные положения, выносимые на защиту:
результаты обоснования выбора действующих и вспомогательных веществ при разработке состава глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита;
результаты биофармацевтических исследований по изучению влияния пролонгаторов на кинетику высвобождения бишофита из глазных капель при выборе состава с оптимальными фармако-технологическими характеристиками;
результаты технологических и биофармацевтических исследований по выбору оптимального состава офтальмологического спрея на основе бишофита;
результаты разработки технологической схемы офтальмологических препаратов на основе бишофита;
нормы и методы оценки качества глазных капель и спрея на основе бишофита, результаты их фармацевтического анализа;
результаты изучения стабильности разработанных офтальмологических препаратов на основе бишофита;
результаты исследования репаративного действия глазных капель и офтальмологического спрея бишофита, определения повреждающего действия и анафилактогенной активности на слизистую оболочку глаз.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в рамках темы «Фундаментальные исследования и научное обоснование создания и использования препаратов на основе природного бишофита в медицине, гигиене и санитарии» (номер государственной регистрации темы диссертационных исследований 01200609438).
Апробация и публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы обсуждались на 66, 67 и 69 итоговых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2008, 2009 и 2011 гг.), XIII Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области
(г. Волгоград, 2008 г.), 75 итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения акад. Б.С. Гракова (г. Красноярск, 2011 г.), Интернет-конференции «Современные аспекты разработки и совершенствование состава и технологии лекарственных форм» (г. Курск, 2011 г.), III Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и научной фармакологии» (г. Волгоград, 2011 г.), XI международной конференции «Студенческая медицинская наука XXI века» (г. Витебск, 2011).
По материалам диссертационных исследований опубликовано 24 научные работы, из них 4 научные статьи в изданиях, входящих в перечень, рекомендуемых ВАК. Получен 1 патент РФ (заявка № 2011108138/15(011646), решение о выдаче патента от 07.02.2012 г.) «Пролонгированная жидкая лекарственная форма на основе бишофита».
Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, заключается в том, что автор является основным исполнителем исследований и написания публикаций по теме диссертации. Основные экспериментальные результаты, приведенные в работе, получены самим автором или при непосредственном его участии. Лично соискателем проведены технологические и биофармацевтические исследования по разработке офтальмологических лекарственных форм на основе бишофита. Для оптимизации фармако-технологических свойств пролонгированных глазных капель бишофита использован математический метод решения многокритериальных задач. Проведена стандартизация разработанных глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита, предложены нормы и методы оценки их качества, изучена стабильность и установлены сроки годности разработанных препаратов. Совместно с сотрудниками к.б.н., с.н.с. Л.С. Мазановой и зам. директора по НИР НИИ фармакологии ВолгГМУ, д.б.н. Л.И. Бугаевой под руководством академика РАМН, д.м.н., профессора А.А. Спасова проведены исследования по изучению фармакодинамических свойств предложенных составов, оценка их местнораздражающего действия на слизистую оболочку глаз и анафилактогенной активности.
При выполнении работы автор освоил и самостоятельно выполнил все используемые методики исследования, математические расчеты планирования эксперимента и статистическую обработку данных.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 12 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), главы, посвященной объектам и методам исследований (глава 2), 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 191 источник, в том числе – 40 иностранных.
