Введение к работе
Актуальность проблемы. Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте после болезни Альцгеймера нейродегенеративное заболевание позднего возраста, которое встречается во всех человеческих популяциях мира. Его распространенность составляет 1-2% среди лиц старше 50 лет (Korrell et al., 2005). Актуальность проблемы БП возрастает в связи с неуклонным старением населения в мире. Согласно последнему прогнозу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в последующие два десятилетия в развитых странах до 20% населения станет старше 65 лет. Это неизбежно приведет к увеличению числа больных паркинсонизмом (Полевая с соавт., 2004). Следует подчеркнуть, что, не смотря на традиционные представления о «возрастозависимом» характере БП, молодые случаи уже давно не являются редкостью: считается, что каждый десятый пациент заболевает БП до 50 лет, а каждый двадцатый – до 40.
Как известно, в соответствии с нейрохимическими механизмами развития болезни Паркинсона лекарственное лечение паркинсонизма заключается в активации дофаминергических, блокаде глутаматергических и холинергических влияний. Необходимо подчеркнуть, что все применяемые на практике средства для лечения БП, не обладают этиотропными свойствами, а лишь ослабляют или устраняют проявления заболевания на время приема. Медиаторные механизмы, на которые воздействуют противопаркинсонические препараты вовлечены в регуляцию широкого спектра психических и висцеральных процессов, что является причиной развития серьезных побочных эффектов при длительной (пожизненной) терапии болезни Паркинсона (Иллариошкин, 2008).
Таким образом, вполне очевидны высокая медицинская и социальная значимость данной патологии и то исключительное внимание, которое уделяется БП в современной нейрофармакологии. Однако, несмотря на наличие достаточного ассортимента фармпрепаратов, важную роль отводят разработке малотоксичных и высокоэффективных, полученных на основе растительного сырья лекарственных средств.
Достаточно упомянуть, что более половины низкомолекулярных лекарственных средств, созданных с 1981 по 2006 гг., так или иначе связаны с природными метаболитами (Newman, 2008). Известно, что терпеновые соединения, выделенные из растений, обладают широким спектром биологического действия, что делает их перспективными для поиска новых лекарственных препаратов. Наиболее изученными свойствами этих соединений являются болеутоляющие, противовоспалительные, антимикробные, противогрибковые, противовирусные, гипотензивные, противоопухолевые, седативные, спазмолитические и др. (Galeotty et al., 2002; Grodnitzky et al., 2002; Murakami et al., 2004; Han, 2005). Сравнительно недавно появились данные о влиянии монотерпеноидов на центральную нервную систему, а именно на ГАМКергическую и холинергическую систему мозга (Miyazawa et al., 1997; Hall et al., 2004; Silva et al., 2009), описаны их нейропротективные свойства (Chang et al., 2007).
В Новосибирском институте органической химии СО РАН синтезированы гидрокси производные соединения пара-ментанового ряда на основе широко распространенного в природе монотерпеноида (-)-вербенола.
Как известно, вербенол представляет большой интерес как вещество, обладающее в том числе и нейропротективной активностью (Chang et al., 2007). В этой связи, было принято решение провести углубленное исследование фармакологической активности новых производных, полученных на основе вербенола.
Целью данной работы является изучение кислородсодержащих производных пара-ментанового ряда, полученных на основе вербенола, на противопаркинсоническую активность. Проведение расширенного фармакологического исследования для наиболее перспективного агента. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить противопаркинсоническую активность новых кислородсодержащих производных пара-ментанового ряда на модели паркинсонического синдрома, вызванного системным введением МФТП, а также противосудорожную активность. Выбрать наиболее перспективный агент для дальнейших исследований.
-
Оценить влияние наиболее перспективного агента кислородсодержащих производных пара-ментанового ряда (диола) на холинергическую и дофаминергическую нейромедиаторные системы головного мозга.
-
Исследовать противопаркинсоническую активность диола при однократном и длительном способах введения.
-
Определить зависимость противопаркинсонической активности от абсолютной конфигурации химической структуры диола.
-
Оценить влияние длительного введения диола на жизненно важные органы и системы организма животных.
Научная новизна работы. В настоящей работе впервые обнаружена группа кислородсодержащих производных монотерпенового ряда перспективных в качестве противосудорожных, противопаркинсонических, анальгетических агентов. Среди кислородсодержащих производных пара-ментанового ряда выявлен низкотоксичный политаргетный агент – диол, обладающий одномоментно противопаркинсонической, противосудорожной и анальгетической активностью. Его противопаркинсоническое действие, вероятно, обусловлено дофаминомиметическими и холинолитическими свойствами, способствующими восстановлению нарушенного баланса между дофаминергической и холинергической медиаторными системами головного мозга. Впервые показана зависимость степени выраженности противопаркинсонической активности от абсолютной конфигурации химической структуры диола.
Научно-практическая ценность работы. Диол предложен в качестве низкотоксичного полифункционального средства для лечения паркинсонического синдрома, не уступающего по противопаркинсонической активности существующим средствам дофаминзамещающей терапии и выгодно отличающийся от других средств, наличием обезболивающего и противосудорожного действия.
Положения, выносимые на защиту.
-
Выявлен новый высокоактивный противопаркинсонический агент среди производных пара-ментанового ряда – диол.
-
Установлена связь противопаркинсонического действия диола с пространственным строением соединения.
-
Противопаркинсоническое действие агента обусловлено влиянием на дофаминергическую и холинергическую системы головного мозга.
-
Диол – низкотоксичный, полифункциональный агент, обладающий противосудорожным и анальгетическим эффектом.
-
Диол не обладает токсическим воздействием на организм животных и может быть предложен в качестве перспективного политаргетного препарата для расширенного доклинического исследования.
Апробация результатов. Основные результаты работы были представлены на «5-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Украина, Крым, Судак, 2009г), ежегодной конференции «Медицинская геномика и протеомика», (Новосибирск, 2009), дважды на «Конкурсе молодых ученых НИОХ СО РАН» (Новосибирск, 2008, 2009гг.), на «6-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Украина, Крым, Судак, 2010г),
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 – в журналах, рекомендованных перечнем ВАК.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 08-03-13516-офи_ц «Создание новых низкодозных малотоксичных противоэпилептических агентов на основе растительных метаболитов» (2008-2009); программ Президиума РАН: «Фундаментальные науки – медицине», «Разработка низкодозных антиаритмических и гипотензивных препаратов на основе комплексов растительных гликозидов» (2008, 2009). Междисциплинарных проектов СО РАН: № 54 -«Научные основы разработки новых лекарственных препаратов. Перспективы использования возобновляемого сырья»; № 93- «Развитие исследований в области медицинской химии и фармакологии как научной основы разработки отечественных лекарственных препаратов».
Структура и объем работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований и обсуждение, выводы и список цитируемой литературы, включающий 214источника. Работа изложена на 118 страницах, содержит 13 рисунков и 22 таблицу.
