Введение к работе
Актуальность темы
В течение последних десятилетий во многих странах наблюдается увеличение количества новорожденных с высокой массой тела («макросомия», или «крупный плод»). По данным европейских исследований, количество младенцев, имеющих при рождении массу тела 4000 г и более, составляет 510% (50 лет назад — всего 0,51%) (Lahmann PH, Wills RA, Coory M. 2009). Масса тела при рождении более 4500 г и особенно более 5000 г связана с повышенным риском перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности (Wang Y, Gao E, Wu J et al. 2009).
Среди факторов риска (ФР) макросомии плода лидируют избыточная масса тела матери и соответствующие метаболические нарушения, в том числе сахарный диабет (СД) II типа и гестационный СД (ГСД). Установлена патофизиологическая связь этих метаболических нарушений с витаминами группы В и цинком (Henriksen T. ,2009).
Витамины и микроэлементы, образуя активные центры ферментов в организме, имеют важное значение для углеводного обмена и профилактики толерантности к глюкозе. Витамины группы B непосредственно участвуют в гликолизе и цикле Кребса, поэтому риск метаболических нарушений увеличивается по мере увеличения дефицита этих нутриентов. Фолиевая кислота (витамин B9) и цианокобаламин (витамин B12) имеют важное значение для метилирования ДНК. В эксперименте фолиевая кислота предотвращала врожденные пороки развития у мышей с моделью диабета (Torshin IYu, Gromova OA. 2009.). В клинических наблюдениях продемонстрировано, что в подгруппе беременных женщин с дефицитом витамина B12 индекс массы тела был выше, а резистентность к инсулину и ГСД встречались в 2 раза чаще (Krishnaveni GV. 2009).
Цинк необходим для реализации физиологических эффектов инсулина и активации транскрипции генов, в том числе транскрипции генов углеводного обмена. Хорошо известно, что клинические симптомы дефицита цинка отчасти сходна с диабетической симптоматикой. Проведенные исследования показали, что по сравнению со здоровыми беременными женщинами концентрация цинка в сыворотке крови беременных с ГСД снижена. (Bo S, Lezo A, Menato G, Pagano GF. 2005.)
Таким образом, дефицит ряда микронутриентов (прежде всего, фолатов, витамина В12 и других витаминов группы В, цинка) вносит значимый вклад в этиологию ГСД и ожирения у беременных, которые относятся к числу ведущих этиологических факторов макросомии плода. Профилактика метаболических нарушений у матери – основа профилактики макросомии плода.
На сегодняшний день обеспеченность витаминами беременных женщин освещена фрагментарно. Планового изучения витаминно-минерального статуса в зависимости от срока беременности, на котором начат прием витаминно-минерального комплекса (ВМК), в зависимости от длительности курса приема ВМК не проводилось. Не проводилось сопоставительного анализа витаминно-минерального статуса (ВМС) и риска развития макросомии плода, антропометрических показателей плода с ВМС рожениц.
В последние годы появились данные исследований о нежелательных взаимодействиях компонентов ВМК, что снижает их всасывание. С учетом появления на фармацевтическом рынке новой группы ВМК для беременных женщин, разработанных с учетом взаимодействия компонентов, актуальным представляется изучение фармакокинетических параметров, характеризующих всасывание микронутриентов, которые достаточно трудно поддаются коррекции (цинк), а также изучение равновесной концентрации этих микронутриентов на фоне курсового применения.
В связи с вышеизложенным, представляется актуальным и перспективным разработка вопроса фармакологической коррекции ВМС у беременных женщин с выявленными факторами высокого риска макросомии плода.
Цель исследования.
Оптимизация фармакологической коррекции витаминно-минерального статуса у беременных женщин с факторами риска развития макросомии плода.
Задачи исследования.
-
Изучить витаминно-минеральный статус и оценить обеспеченность по витаминам: С, В1, В2, В6, А, Е, В12, В9 и микроэлементу Zn беременных женщин, не принимавших и принимавших ВМК на разных сроках беременности
-
Изучить витаминно-минеральный статус в группе беременных женщин с диагностированным на ранних сроках гестации (23-24 неделя) высоким риском развития макросомии плода
-
Оценить обеспеченность по витаминам: С, В1, В2, В6, А, Е, В12, В9 и микроэлементу Zn беременных женщин, с диагностированным на ранних сроках гестации высоким риском развития макросомии плода в зависимости от сроков применения и выбранного ВМК.
-
Проанализировать частоту встречаемости факторов риска макросомии плода в группе беременных женщин с диагностированным по фетометрическим показателям высоким риском макросомии плода, не принимавших ВМК на 23-24 неделе беременности, и сопоставить результаты с результатами в группе беременных, принимающих ВМК с момента установления факта беременности.
-
Провести анализ антропометрических данных плода и исходов родов в зависимости от витаминно-минерального статуса роженицы и сроков приема ВМК
-
Изучить у здоровых добровольцев фармакокинетические параметры (AUC,Сmax), характеризующие всасывание цинка - одного из основных факторов риска макросомии плода, при приеме в составе ВМК для беременных женщин, разработанных с учетом взаимодействия компонентов, и сопоставить с фармакокинетическими параметрами, полученными при приеме цинка в составе однотаблеточного ВМК.
-
Изучить у беременных женщин с диагностированным на ранних сроках гестации высоким риском макросомии плода равновесную концентрацию микронутриентов при приеме в составе ВМК для беременных, разработанного с учетом взаимодействия компонентов, и сопоставить с равновесной концентрацией, полученной при приеме в составе однотаблеточного ВМК.
Научная новизна
Впервые проведено изучение витаминно-минерального статуса беременных женщин, проживающих на территории Тверской области, принимавших и не принимавших ВМК.
Впервые проведено изучение витаминно-минерального статуса беременных женщин с высоким риском развития макросомии плода, диагностированного на ранних сроках гестации, и проведен анализ частоты встречаемости факторов риска макросомии в зависимости от сроков начала приема ВМК во время беременности.
Впервые проанализирован исход родов, антропометрические показатели плода в зависимости от сроков приема ВМК и состояния витаминно-минерального статуса.
Впервые проведены фармакокинетические исследования на здоровых добровольцах с целью изучения фармакокинетических параметров, характеризующих всасывание цинка, с целью оптимизации фармакологической коррекции витаминно-минерального статуса беременных женщин с высоким риском макросомии плода.
Впервые изучена равновесная концентрация микронутриентов у беременных женщин на фоне проведения курсового приема ВМК, произведенных с учетом известных взаимодействий компонентов, и однотаблеточного ВМК.
Практическая значимость
Показано, что для обеспечения физиологического уровня цинка, цианокобаламина, тиамина и фолиевой кислоты в плазме крови беременных женщин необходимо проводить прием ВМК, содержащих микронутриенты в пищевой суточной дозе, начиная не позже чем со II-го триместра беременности.
С целью снижения риска макросомии плода за счет доли алиментарно-зависимых и социальных ФР (ожирение, возраст, паритет) целесообразно назначение ВМК на максимально ранних сроках беременности.
В случае начала приема ВМК после диагностики высокого риска макросомии на ранних сроках гестации (23-24 неделя беременности) с целью повышения обеспеченности фолиевой кислотой и цинком предпочтение следует отдать ВМК, произведенному с учетом взаимодействий компонентов.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы используются в практике ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» МЗ РФ, ГУЗ «Областной клинический перинатальный центр им. Е.М. Бакуниной», в лекционном курсе на этапе дополнительного профессионального образования врачей на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологиии и репродуктологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова МЗ РФ.
Положения, выносимые на защиту
-
Прием ВМК во II-м и III-м триместрах беременности, а также на протяжении всего срока беременности обеспечивает в плазме крови беременных женщин физиологический уровень микронутриентов, играющих ведущую роль в патогенезе макросомии (тиамин, цианокоболамин, фолиевая кислота, цинк).
-
У женщин, принимающих ВМК с момента диагностики беременности, высокий риск макросомии встречается реже по сравнению с женщинами, не получавшими ВМК на ранних сроках гестации, за счет уменьшения доли женщин с алиментарно-зависимыми и социальными ФР: ожирение, возраст старше 35 лет и высокий паритет.
-
Высокий риск макросомии плода ассоциируется с недостаточной обеспеченностью беременных женщин цинком, цианокоболамином, тиамином, фолиевой кислотой.
-
Cmax и AUC цинка при однократном разовом приеме здоровыми добровольцами в дозе 15 мг в составе ВМК, произведенного с учетом взаимодействия компонентов, статистически достоверно превышают аналогичные показатели при приеме той же дозы цинка в составе одно таблеточного ВМК.
-
У пациенток с диагностированным высоким риском макросомии, начавших принимать ВМК с 23-24 недели беременности, с целью повышения обеспеченности фолиевой кислотой и цинком предпочтение следует отдать ВМК, произведенному с учетом взаимодействий компонентов комплекса.
Личный вклад
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов в научных публикациях, разработки практических рекомендаций. Автором лично проведено проспективное исследование с включением 1308 беременных во II и III триместрах беременности, динамическое клиническое обследование во время беременности, в родах, послеродовом периоде, анализ факторов риска макросомии, исследование витаминно-минерального статуса у 388 здоровых беременных.
Апробация диссертации состоялась 27 декабря 2012 г. на совместном заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России и сотрудников отдела фармакокинетики филиала «Клиническая фармакология» ФГБУ «Научный центр Биомедицинских технологий» РАМН.
Структура и объем работы
Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста, включает 22 таблицы, 20 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 120 отечественных и 123 зарубежных источников.
Публикации
