Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Инфекции мочевыводящих путей 14
1.1 Введение 14
1.2 Распространенность и факторы риска ОНЦ 16
1.3 Этиология внебольничных ИМП 20
1.3.1 Неосложненные ИМП 20
1.3.2 Осложненные ИМП 22
1. 4 Антибиотикорезистентность уропатогенной Е.coli, выделенной от пациентов с ОНЦ, к наиболее часто применяемым пероральным антибиотикам 2 3
1.4.1 Резистентность уропатогенной E.coli к $-лактамным антибиотикам 2 3
1.4.2 Резистентность уропатогенной E.coli к фторированным хинолонам 27
1.4.3 Резистентность уропатогенной E.coli к сульфаниламидам 30
1.4.4 Резистентность уропатогенной E.coli нитрофуранам и фосфомицину 32
1.5 Динамика антибиотикорезистентности уропатогенной Е.соїі к антибактериальным препаратам 34
1.6 Сравнение эффективности препаратов первой линии для терапии ОНЦ 39
1.6.1 Фторированные хинолоны и фосфомицин 39
1.6.2 Фторированные хинолоны и ко-тримоксазол 41
1.6.3 Фторированные хинолоны и нитрофурантоин 4 4
1.7 Использование данных по антибиотикорезистентности уропатогенов при выборе антимикробной терапии ОНЦ 4 5
1.8 Оценка потребления антимикробных препаратов и ее влияние на резистентность микроорганизмов 4 8
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 52
CLASS ГЛАВА 2 Материалы и методы CLASS 52
2.1 Микробиологическое исследование 52
2.2 Клиническое исследование 55
2.3 Анализ назначений антимикробной терапии у пациентов с ОНЦ врачами-терапевтами 62
2.4 Изучение потребления антибиотиков 63
ГЛАВА 3. Характеристика возбудителей онц за период 1998-2008 гг 65
3.1 Структура возбудителей ОНЦ 65
3.2 Динамика антибиотикорезистентности уропатогенной , выделенной от пациентов с ОНЦ, в г. Смоленске за период 1998-2008 гг 67
ГЛАВА 4 Динамика амбулаторного потребления фторхинолонов в г. смоленске 77
4.1 Изучение потребления фторхинолонов путем анализа назначения антибактериальной терапии ОНЦ в г. Смоленске за период 1999-2008 гг 77
4.2 Изучение амбулаторного потребления фторхинолонов за период 1998-2008 гг. в г. Смоленске путем анализа негоспитальных продаж в аптечных учреждениях 7 9
ГЛАВА 5. Сравнение эффективности и безопасности норфлоксацина и фосфомицина при остром неосложненном цистите в условиях роста резистентности уропатогеннои е coli к фторхинолонам 8 3
5.1 Описание исследуемой популяции 83
5 .2 Сравнительная эффективность 8 б
5.3 Сравнительная безопасность норфлоксацина в дозе 400 мг 2 р/с и фосфомицина в дозе 3 г. однократно у пациентов с ОНЦ 89
CLASS ГЛАВА б. Обсуждение и заключение CLASS 90
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы 10
- Антибиотикорезистентность уропатогенной Е.coli, выделенной от пациентов с ОНЦ, к наиболее часто применяемым пероральным антибиотикам
- Анализ назначений антимикробной терапии у пациентов с ОНЦ врачами-терапевтами
- Изучение потребления фторхинолонов путем анализа назначения антибактериальной терапии ОНЦ в г. Смоленске за период 1999-2008 гг
- Сравнительная безопасность норфлоксацина в дозе 400 мг 2 р/с и фосфомицина в дозе 3 г. однократно у пациентов с ОНЦ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к числу наиболее распространенных инфекций, встречающихся как в практике врачей амбулаторного профиля, так и в госпитальной практике. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100000 населения и имеет тенденцию к росту [О.Б. Лоран, 1999]. ОНЦ является наиболее частой формой ИМП, развивающейся в амбулаторных условиях. Так было показано, что от 25 до 35% женщин в возрасте 20-40 лет в течение года переносят эпизод ОНЦ [L. Nicolle, 2002]. Распространенность ОЦ в России, по расчетным данным, 26-36 млн. случаев в год [О.Б. Лоран, 1999]. В США ОЦ ежегодно является причиной 7 млн. обращений к врачу [К. Naber, 2006]. Значение ОНЦ обусловлено не только медицинскими, но и социальными и экономическими факторами. Это определяется тем, что заболевание возникает внезапно, преимущественно у здоровых трудоспособных женщин [Е.М. Perfetto, 2004]. Ежегодно в США для лечения ОНЦ затрачивается около 1 млрд. долларов [К. Naber, 2006].
Основу терапии ОНЦ составляют антибактериальные препараты (АП), которым присущ целый ряд уникальных особенностей, затрудняющих их рациональное назначение [К. Naber, 2006]. Выбор антимикробных препаратов при ОНЦ носит многофакторный характер и определяется не только различиями в спектре возбудителей и уровнем антибиотикорезистентности в данном регионе, но и особенностями системы здравоохранения, маркетинговой политики фармацевтических компаний, доступных источников информации о лекарственных средствах, а также от уровня профессиональной подготовки практикующих врачей-урологов [Л.С. Страчунский, 2002].
Необходимым этапом оптимизации терапии ОНЦ является фармакоэпидемиологический анализ (ФЭ) назначения АП. Актуальность подобных исследований обусловлена тем, что нерациональная фармакотерапия ОНЦ является не только медицинской (рост заболеваемости, рецидивирование)
и экономической (рост затрат на оказание медицинской помощи, увеличение сроков временной нетрудоспособности) проблемой, но и серьезной социальной (ухудшение качества жизни) и экологической проблемой (рост резистентности микроорганизмов в связи с нерациональным применением антибиотиков) [В .И. Петров, 2005]. Данные фармакоэпидемиологических исследований позволят выделить основные ошибки при проведении антибиотикотерапии ИМП и наметить основные пути их устранения [A. Diaz, 2009].
В настоящее время рациональный выбор антимикробных препаратов для терапии ОНЦ невозможен без оценки резистентности основных возбудителей к антибиотикам в регионе. Установлено, что выбор антибиотика без учета данных по резистентности основных возбудителей амбулаторных ИМП может приводить к снижению микробиологической и клинической эффективности терапии в два раза [R. Raz, 2000]. Таким образом, данные полученные в ходе мониторинга антибиотикорезистентности возбудителей ОНЦ позволят выработать предложения по повышению эффективности антимикробной терапии данной инфекции [R. Raz, 2000]. Таким образом, системный подход позволит создать современные доказательно обоснованные клинические рекомендации по рациональному выбору антибиотиков при ОНЦ [Л.С. Страчунский, 2002].
Цель исследования
На основании анализа данных фармакодинамики и фармакоэпидемиологии антимикробных препаратов разработать подходы к оптимизации терапии острого неосложненного цистита и оценить клиническую и микробиологическую эффективность предложенных режимов антибактериальной терапии.
Задачи исследования
1. Оценить динамику антибиотикорезистентности уропатогенной E.coli, выделенной при остром неосложненном цистите в г. Смоленске к ампициллину, ко-амоксиклаву, цефуроксиму, цефиксиму, норфлоксацину,
ципрофлоксацину, левофлоксацину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, фосфомицину. Выделить препараты, к которым отмечается рост устойчивости.
Изучить особенности назначения антимикробных препаратов при остром неосложненном цистите врачами амбулаторно-поликлинических учреждений г. Смоленска и выделить группу наиболее часто назначаемых препаратов.
Проанализировать объем и динамику амбулаторного потребления системных фторхинолонов в г. Смоленске, выделить препараты, имеющий наибольший объем потребления.
Установить возможную корреляцию между изменениями уровня потребления системных фторхинолонов в г. Смоленске и динамикой резистентности уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом к фторхинолонам.
Изучить клиническую и микробиологическую эффективность фторхинолонов при остром неосложненном цистите в регионе с 10% уровнем распространенности фторхинолонрезистентной уропатогенной E.coli и оценить возможность применения фторхинолонов в качестве препаратов выбора.
Сравнить клиническую и микробиологическую эффективность коротких курсов фторхинолонов в сравнении с одной дозой фосфомицина трометамола при остром неосложненным цистите в регионе с 10% уровнем распространенности фторхинолонрезистентной уропатогенной E.coli.
Научная новизна исследования Впервые: — выявлен устойчивый рост резистентности к фторхинолонам уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом, в г. Смоленске за период 1998-2008 гг.
получены данные о наличии корреляции между ростом амбулаторного потребления фторхинолонов в регионе и увеличением частоты выделения при остром неосложненном цистите уропатогенных штаммов E.coli, резистентных к ципрофлоксацину.
впервые показано сохранение клинической и микробиологической эффективности норфлоксацина при остром неосложненном цистите в условиях 10% распространенности в популяции ципрофлоксацинрезистентных уропатогенных штаммов E.coli.
Практическая ценность работы
Результаты изучения структуры возбудителей острого неосложненного цистита позволили внести рекомендации по мониторингу антибиотикорезистентности возбудителей ИМП в г. Смоленске.
Согласно данным по изучению резистентности основных возбудителей, определены наиболее активные антимикробные препараты для терапии острого неосложненного цистита в г. Смоленске.
Разработаны предложения по оптимизации эмпирической антимикробной терапии острого неосложненного цистита для регионов, в которых отмечается невысокий (<10%) уровень устойчивости уропатогенной E.coli к фторхинолонам.
Основные положения, выносимые на защиту
Фторхинолоны являются группой антимикробных препаратов, к которым отмечается устойчивый рост резистентности уропатогенной E.coli, выделенной у пациентов с острым неосложненным циститом в г. Смоленске с 1998 г. по 2008 г. с 1,3% до 10%.
Существует корреляция между увеличением объема потребления системных фторхинолонов в амбулаторных условиях, и ростом уровня резистентности уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом, к фторхинолонам.
3. При невысоком уровне резистентности уропатогенной Е.соїі в регионе (<10%) к фторхинолонам эта группа антимикробных препаратов сохраняет микробиологическую и клиническую эффективность при остром неосложненном цистите.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования внедрены в работу МЛПУ поликлиника №3 г. Смоленска, ОГУЗ Смоленская областная клиническая больница, НУЗ отделенческая больница станции Смоленск ОАО РЖ Д. Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия, а также используются при проведении циклов последипломного образования на кафедре управления и экономики фармации ГОУВПО СГМА Росздрава.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на симпозиуме «Hot topics in urinary tract infections», 24-26 января (2003), Будапешт, Венгрия, 23-ем международном конгрессе по химиотерапии, Дурбан, Южная Африка, 7-9 июня (2003), совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии, урологии и НИИ антимикробной химиотерапии ГОУВПО СГМА (2009), 19-ом Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний, Финляндия, Хельсинки (2009).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них в центральных научных изданиях - 13, в том числе 4 в журналах, входящих в перечень рекомендуемых ВАК, и 1 статья в зарубежных научных изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 14 работ отечественных и
115 зарубежных авторов. Диссертационная работа иллюстрирована 27 таблицами и 13 рисунками.
Антибиотикорезистентность уропатогенной Е.coli, выделенной от пациентов с ОНЦ, к наиболее часто применяемым пероральным антибиотикам
По данным G.G. Zhanel et al. (2006) в США к ампициллину устойчивы 39,3% выделенных штаммов УПКП (Табл. 3) [129]. В Канаде уровень резистентности к данному препарату несколько ниже - 33% [129].
По данным многоцентрового исследования ARESC (2008) в настоящее время в Европе наблюдается высокий средний по странам уровень резистентности УПКП к ампициллину (48,2%) и значения данного показателя в разных странах варьируют от 27,5% (Нидерланды) до 63,4% (Венгрия) [80].
По данным исследования D.C. Bean et al. (2008) в Великобритании уровень устойчивых к ампициллину штаммов УПКП составляет 53,9% [17].
В исследовании V. Vorobieva et al. (2007) в Архангельске был выявлен высокий уровень резистентности УПКП к ампициллину, который составлял 38% [123].
По данным И.М. Рохликова (2006) в Москве к ампициллину были устойчивы 43,8% выделенных штаммов УПКП [11] .
В исследовании М. Ozyurt et al. (2008) в Турции была выявлена высокая частота выделения резистентных к ампициллину штаммов E.coli, к препарату были устойчивы 49% выделенных штаммов [94].
По данным Е. Mathai et al. (2008) в Индии в настоящее время наблюдается высокий уровень резистентности к ампициллину, к данному препарату устойчивы 4 8% выделенных штаммов [73]. В Израиле по данным исследования W. Rock et al. (2007) наблюдается высокий уровень резистентных к ампициллину штаммов УПКП, который составляет 54% [103]. В Малайзии по данным S. Keah et al. (2007) был выявлен высокий уровень резистентных к ампициллину штаммов УПКП, который составил 62% [61]. По данным исследования C.R. Kiffer et al. (2007) в Бразилии к ампициллину устойчивы 43,4% выделенных штаммов УПКП [63] . В отличие от ампициллина, уровень резистентности к амоксициллину/клавуланату в Европе является невысоким (3,8% устойчивых штаммов). При этом максимальное количество резистентных штаммов УПКП было зафиксировано в Венгрии (9,6%), а минимальное - в Германии (1,2%) [80]. В Великобритании частота выделения резистентных к амоксициллину/клавуланату штаммов является невысокой и составляет 12% [17] . В результате исследования М. Gobernado et al. (2007) было показано, что в Испании наблюдается низкий уровень резистентности УПКП к амоксициллину/клавуланату (2%) и цефуроксиму (2,4%) [36]. По данным И.М. Рохликова (2006) в Москве высокую активность в отношении УПКП сохранял амоксициллин/клавуланат, к данному препарату были чувствительны 93,8% штаммов [11]. О. В. Гриднев (2006) в своем исследовании сообщает, что в Ставрополе к амоксициллину/клавуланату чувствительны 96% штаммов УПКП [1]. В исследовании М. Ozyurt et al. (2008) было показано, что в Турции наблюдается высокая частота выделения штаммов, устойчивых к амоксициллиыу/клавуланату - 34% [94] . В Израиле к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму сохраняют чувствительность подавляющее большинство выделенных штаммов - 96% и 96,7%, соответственно [103]. В Малайзии амоксициллин/клавуланат был активен в отношении большинства выделенных штаммов, уровень резистентности к препарату достигал 3,3% [61]. В настоящее время представитель цефалоспориновых антибиотиков II поколения - цефуроксим сохраняет высокую активность в отношении большинства штаммов УПКП. В Европе средняя частота выделения штаммов, резистентных к данному антибиотику, составляет 2,3%, с колебаниями от 0,4% резистентных штаммов в Германии до 5,4% в Италии [80]. В Великобритании по данным D.C. Bean et al. (2008) было выявлено незначительное количество штаммов, резистентных к цефалексину (8,3%) [17]. По данным V. Vorobieva et al. (2007) в Архангельске к цефуроксиму сохраняли чувствительность 87% выделенных штаммов [123]. По данным исследования, проведенного И.М. Рохликовым (2006), в г. Москве к цефалоспоринам II поколения сохраняют высокую чувствительность большинство уропатогенов. Так к цефуроксиму были чувствительны 93,8% штаммов УПКП [11]. В исследовании Е. Mathai et al. (2008) было показано, что в Индии высокую активность в отношении УПКП проявляет цефуроксим, к которому сохраняют чувствительность 83% штаммов [73]. По данным W. Rock et al. (2007) в Израиле к цефуроксиму чувствительны 96,7% выделенных штаммов УПКП [103] .
В исследовании S. Keah et al. (2007) было показано, что в Малайзии к цефуроксиму чувствительны 100% выделенных штаммов УПКП, а к цефалексину - 98,9?з [61].
В настоящее время в США по данным D.A. Talan et al. (2008) уровень резистентности УПКП, выделенной от пациенток с ОП, к ципрофлоксацину и левофлоксацину составляет 1% и 3%, соответственно (Табл. 4) [119]. Низкий уровень устойчивых к ципрофлоксацину штаммов (1,8%) также был показан в исследовании R.P. Olson et al. (2008) [92] . Аналогичные данные были получены в исследовании A.R. Manges et al. (2008), где частота выделения устойчивых к ципрофлоксацину штаммов составляла 2% [71]. В более раннем многоцентровом исследовании G.G. Zhanel et al. (2006) был зафиксирован средний уровень резистентности УПКП к ципрофлоксацину - 6,8% [129].
В многоцентровом исследовании ARESC (2008) было показано, что на сегодняшний день средний уровень резистентности УПКП к ципрофлоксацину в Европе составляет 8,2% (1,4-13,2%) [80]. Низкая частота выделения устойчивых штаммов была выявлена во Франции и Австрии, 1,4% и 3,3%, соответственно [80]. В Италии был выявлен один из самых высоких в Европе уровень резистентности УПКП к фторхинолонам - 12,1% [80].
По данным исследования S. Nys et al.(2008) в Нидерландах уровень резистентных к ципрофлоксацину штаммов УПКП варьирует от 7% до 13% [91].
Невысокий уровень устойчивых к ципрофлоксацину штаммов УПКП был выявлен в Великобритании в исследовании D.C. Bean et al. (2008), в котором было выявлено, что частота выделения резистентных микроорганизмов составила 9,3% [17].
По данным исследования C.R. Koch et al. (2008) было показано, что в Португалии к ципрофлоксацину устойчивы 13% выделенных штаммов УПКП [65].
В Испании по данным исследования М. Gobernado et al. (2007) была выявлена высокая частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 18,2%, что в 2 раза превышает значения данного показателя, полученные в исследовании K.G. Naber et al. (2008) - 8,8% [36, 80].
В исследовании V. Vorobieva et al. (2007) в Архангельске к ципрофлоксацину был зарегистрирован довольно высокий уровень резистентности УПКП, составивший 17% [123] .
Анализ назначений антимикробной терапии у пациентов с ОНЦ врачами-терапевтами
Для изучения структуры антимикробных препаратов, назначаемых врачами-терапевтами пациенткам с ОНЦ в амбулаторно-поликлинических условиях на базе МЛПУ поликлиника №3 г. Смоленска было проведено моноцентровое ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование. В ходе исследования был выполнен сбор данных из первичных медицинских документов пациенток, обратившихся за амбулаторной помощью в МЛПУ поликлиника №3 г. Смоленска по поводу ОНЦ в 1999 г., 2000 г., 2003 г. и 2008 г.
Критерии включения в исследование: 1. Женский пол. 2.Постановка диагноза ОНЦ. 3.Отсутствие осложняющих факторов. 4.Назначение, по крайней мере, одной дозы системного антимикробного препарата. 5.Наличие адекватной медицинской документации. Критерии исключения: 1.Отсутствие критериев включения.
Первичная медицинская документация отбиралась методом случайной выборки. На каждый случай анализа первичной медицинской информации заполнялась индивидуальная регистрационная карта (ИРК), в которой были указаны инициалы пациента, демографические данные (возраст, пол), диагноз ОНЦ, назначавшиеся ЛС (торговое название препарата, режим его применения, длительность лечения).
По мере поступления ИРК данныв с помощью метода двойного ввода вносились в компьютерную базу данных (MS ACCESS). После окончания исследования все полученные данные были суммированы и проанализированы.
Динамика амбулаторного потребления антибиотиков фторхинолонового ряда изучалась на основе ретроспективных данных о продажах препаратов в сети аптек «Смоленск-Фармация» и «Полифарм» за период 1998-2008 гг. Источником данных о негоспитальных продажах являлись приходные накладные, получаемые непосредственно в аптечных учреждениях.
Потребление антимикробных препаратов выражалось в виде Defined Daily Doses (DDD) на 1000 человек в день (DID), утвержденной ВОЗ (WHO Collaborating Center for Statistic Methodology) [126].
Для классификации антимикробных препаратов использовалась рекомендуемая ВОЗ АТС-классификация с DDD, версия от 10 декабря 2009 г.
Для расчета DID были использованы данные: общее количество DDD (DDD), которое определялось из соотношения общего количества препарата (выраженного в граммах) к DDD препарата (по АТС-index), численность городского населения в г. Смоленске [5].
Для препарата ломефлоксацин, не имеющего DDD в данной классификации, было принято экспериментальное значение, основанное на информации о среднесуточной дозе препарата - 0,4 г. (Табл. 11).
С целью выявления возможной корреляции между динамикой амбулаторного потребления фторхинолонов и динамикой резистентности УПКП, выделенной от пациентов с ОНЦ, потребление антибактериальных препаратов было представлено в виде DID. Для получения данных об уровне резистентности УПКП к фторхинолонам в 2003 г., 2004 г., 2006 г. и 2007 г. и уровне потребления фторхинолонов в 1998 г., 2001 г. с использованием метода наименьших квадратов были построены графики динамики антибиотикорезистентности и потребления фторхинолонов, после чего был рассчитан коэффициент корреляции между амбулаторным потреблением фторхинолонов и уровнем антибиотикорезистентности УПКП. Ввод и статистическая обработка данных осуществлялась с помощью компьютерной программы Microsoft Excel для Windows-2007.
Изучение потребления фторхинолонов путем анализа назначения антибактериальной терапии ОНЦ в г. Смоленске за период 1999-2008 гг
Приведенные в таблице 16 результаты показывают, что для лечения ОНЦ в амбулаторно-поликлинических условиях врачи-терапевты применяли 11 антибактериальных препаратов из б групп.
Установлено, что на протяжении 1999-2008 гг. наиболее назначаемым в амбулаторной практике классом антибактериальных препаратов являются фторированные хинолоны. Доля назначений препаратов из данной группы увеличилась за данный период времени с 49,1% до 76,7%. Доля препаратов группы нитрофуранов, напротив, уменьшилась с 21,8% (1999-2000 гг.) до 5,6% (2008 г.). Также было выявлено значительное уменьшение доли назначений нитроксолина с 13,1% до 0%. Доля назначения фосфомицина за данный период времени увеличилась с 0% до 14,4%.
Значительно реже назначались препараты из группы аминопенициллинов - ампициллин/амоксициллин (8,8-3%) , амоксициллин/клавуланат - 1,5-3,3%, сульфаниламиды (6,1%) и аминогликозиды (1%).
Представляет интерес структура назначений отдельных представителей фторхинолонов за период 1999-2008 гг. Было показано, что наибольший удельный вес в структуре назначений занимают норфлоксацин, доля которого возросла с 48,3% до 78,3%, и ципрофлоксацин, частота назначений которого за период исследования уменьшилась с 51,7% до 18,8%.
Следует отметить стабильно низкий удельный вес назначений ломефлоксацина, варьировавший в пределах 0-2,9% (Рис. 11) .Нами был проведен анализ амбулаторного потребления антибиотиков фторхинолонового ряда в г. Смоленске в 1998-2008 гг. (Табл. 17). Было выявлено, что за период 1998-2008 гг. величина амбулаторного потребления фторхинолонов увеличилась в 5,9 раз, с 0,1 DID в 1998 г. до 0,59 DID в 2008 г. Представляет интерес изучение динамики потребления отдельных представителей фторхинолонов. Наибольший уровень потребления в амбулаторных условиях отмечается для ципрофлоксацина. Так потребление препарата за период 2003-2008 гг. увеличилось в 3 раза с 0,14 до 0,42 DID. Потребление норфлоксацина за период 2003-2008 гг. варьировало в пределах 0,05-0,08 DID. Значительно меньший объем потребления был зафиксирован для офлоксацина 0,01 DID в 2003 г., однако в 2008 г. потребление препарата увеличилось в 8 раз и составило 0,08 DID. Уровень потребления других представителей фторхинолонов значительно меньше, чем у указанных выше препаратов. Минимальный уровень потребления был выявлен у представителя «новых» фторхинолонов - моксифлоксацина.
Представляет интерес также динамика изменения удельного веса амбулаторного потребления основных антибиотиков из группы фторхинолонов в г. Смоленске за период 2003-2008 гг. (Рис. 12). Так, доля потребления ципрофлоксацина в 2003-2008 гг. была стабильно высокой и составляла 74,9-71,2%. В течение данного периода времени было зафиксировано некоторое уменьшение доли потребления норфлоксацина с 22,6% до 13,2%. Также был выявлен значительный прирост доли офлоксацина с 1,5% до 13,8%. Доля левофлоксацина в структуре потребления фторхинолонов на протяжении изучаемого периода времени была наименьшей и колебалась в пределах 0-0,1%.
С использованием программы Excel (пакет Microsoft Office 2007) был рассчитан коэффициент корреляции (г) между величиной антибиотикорезистентности УПКП и амбулаторным потреблением фторхинолонов.Было установлено, что величина коэффициента корреляции (г) составляет 0,85, что свидетельствует о наличии сильной прямой корреляционной зависимости между величиной резистентности УПКП, выделенной от пациентов с 0НЦ, к фторхинолонам и величиной амбулаторного потребления фторхинолонов.
Сравнительная безопасность норфлоксацина в дозе 400 мг 2 р/с и фосфомицина в дозе 3 г. однократно у пациентов с ОНЦ
ОНЦ широко распространен в амбулаторной практике, в связи с этим с ним практике регулярно сталкиваются врачи терапевтического профиля, урологи, акушеры-гинекологи и специалисты других профилей. В России распространенность ОНЦ составляет около 1000 на 100000 населения [4].
Адекватная терапия ОНЦ невозможна без учета данных об уровне резистентности основных уропатогенов к наиболее часто применяемым в амбулаторной практике антимикробным препаратам.
В нашем исследовании установлено, что основными возбудителями ОНЦ в г. Смоленске являются представители семейства Enterobacteriaceae, которые выявляются более чем в 90% случаев. Следует отметить, что наиболее распространенным уропатогеном является E.coli, которая выявляется более чем в 85% случаев. За период 1998-2008 гг. увеличилась доля грамположительных микроорганизмов {E.faecalis, S.aureus и S.saprophyticus) с 0% до 5,8%.
Данные о структуре возбудителей ОНЦ, полученные в нашем исследовании, вполне согласуются с зарубежными [13, 32]. Так по данным В. Foxman E.coli выделяется в 85% случаев у пациентов с ОНЦ в Канаде [32], а по данным М. Akram частота выделения данного микроорганизма составляет 61% [13]. По нашим данным частота выделения уропатогенной E.coli при ОНЦ составляет 81,9%. Таким образом, этиология ОНЦ не носит географических различий. В связи с тем, что в России, как и в подавляющем большинстве стран мира ведущим уропатогеном, вызывающим ОНЦ является E.coli, следует определять активность основных антимикробных препаратов в отношении именно данного микроорганизма. В последние годы в мировой научной литературе уделяется пристальное внимание изучению динамики изменения антибиотикорезистентности, в том числе и возбудителей ОНЦ [39, 128]. В тоже время, подобных отечественных работ не опубликовано. Нами было выполнено наблюдение антибиотикорезистентности основного уропатогена - E.coli, выделенной от пациентов с ОНЦ в г. Смоленске в динамике. Полученные данные соответствуют общемировым и отечественным тенденциям динамики устойчивости основных возбудителей ОНЦ к антибиотикам [9, 39, 128] . Так по данным К. Gupta и J. Kashanian в США уровень антибиотикорезистентности уропатогеннои E.coli за период с 1992 г. по 2008 г. вырос с 0,2% до 25,4% [41, 60] . В нашем исследовании было показано, что за период 1998-2008 гг. уровень антибиотикорезистентности уропатогеннои E.coli увеличился с 1,3% до 10%.
Одним из фактов, выявленных в исследовании, является стабильно высокий уровень устойчивости к незащищенным аминопенициллинам (35,1% резистентных штаммов в 1998 г. и 35% - в 2005 г.) и ко-тримоксазолу (24,7% устойчивых штаммов в 1998 г. и 22,5% - в 2005 г.). При этом следует отметить, что высокая повсеместная устойчивость к ампициллину - это распространенный феномен, а уровень устойчивости к ко-тримоксазолу довольно значительно варьирует в зависимости от региона [39, 80] . Так, по данным И.М. Рохликова (200 6) в Москве к ампициллину устойчивы 43,8% выделенных штаммов УПКП, уровень же штаммов, устойчивых к ко-тримоксазолу, значительно ниже и составляет 18,8% [11]. По данным исследования О.В. Гриднева (2006 г.) в Ставрополе, напротив, уровень устойчивых к амоксициллину штаммов (12,5%) значительно ниже, чем устойчивых к ко-тримоксазолу (32%) [1].
В международных руководствах по терапии ИМП ко-тримоксазол не рекомендуется к применению для терапии неосложненных ИМП, если уровень резистентности Е.СОІІ к данному препарату в популяции превышает 10-20% [79, 124]. Полученные в результате нашей работы данные, позволяют сделать вывод о том, что ни ко-тримоксазол ни ампициллин/амоксициллин в настоящее время не могут использоваться для терапии ОНЦ в г. Смоленске.
На наш взгляд, наиболее важным фактом, который удалось установить в нашем исследовании, является устойчивый рост резистентности основного возбудителя ОНЦ E.coli к фторхинолонам. Так, частота устойчивых к фторхинолонам штаммов в 1998 г. варьировала в пределах 1,3-2,6%, а к 2008 г. возросла до 10%. В нашем исследовании было показано, что в настоящее время г. Смоленск относится к регионам, где наблюдается критически высокий уровень резистентности (10%) УПКП к фторхинолонам. В настоящее время уровень устойчивости УПКП к фторхинолонам значительно варьирует в зависимости от региона. Так, в Ставропольском крае, отмечается низкий уровень резистентности к фторхинолонам - 4% [1], в Архангельске, напротив, частота выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов значительно выше и составляет 17% [123].
Значительно варьирует уровень резистентности к фторхинолонам и в зарубежных странах. В США уровень устойчивых штаммов колеблется в пределах 1-7% [119, 129]. Наряду с США, низкий уровень устойчивых к фторхинолонам штаммов наблюдается в таких странах Европы как Франция (1,3%), Австрия (3,3%). Данные о высоком уровне резистентности к фторхинолонам, наблюдаемом в настоящее время в г. Смоленске, согласуются с данными, полученными из таких стран как Италия (12,1% устойчивых штаммов), Испания (18,2%), Португалия (13% резистентных штаммов).
Таким образом, очевидно, что рост уровня резистентности уропатогенов к фторхинолонам представляет проблему, прежде всего для врачей практического здравоохранения, так как перед ними встает необходимость выбора антибиотика для лечения ИМП в амбулаторных условиях, для решения которой необходимы данные о локальном уровне устойчивости уропатогенов к основным антимикробным препаратам.
В последнее время в мировой литературе уделяется значительное внимание изучению зависимости уровня антибиотикорезистености от величины потребления антимикробных препаратов, как в стационаре, так и в амбулаторной практике. Данные, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о том, что ципрофлоксацин имеет наиболее высокий удельный вес в структуре амбулаторного потребления фторхинолонов, который колеблется в пределах 74,7-71,2% (в 2003-2008 гг.). Значительно меньший удельный вес в структуре амбулаторного потребления фторхинолонов имеет норфлоксацин, при этом следует отметить, что за исследуемый период времени удельный вес препарата уменьшился с 22,6% до 13,2%. Третье место в структуре амбулаторного потребления фторхинолонов занимает офлоксацин. Доля его потребления в течение 2003-2008 гг. значительно выросла с 1,5% до 13,8%. Было выявлено, что фторхинолон 3 поколения - левофлоксацин имеет наименьший удельный вес в структуре потребления антибиотиков фторхинолонового ряда. Так, доля левофлоксацина в структуре амбулаторного потребления фторхинолонов составляет лишь 0-0,1%.
