Введение к работе
Актуальность исследования. Эпилепсия - хроническое заболевание нервной системы, которой страдает около 50 миллионов человек, или 0,5-1 % населения мира (Гусев Е.И., 1999; Карлов В.А., 2002, 2010; Wolf P., 2005, 2006). Эпилепсия является неврологическим расстройством, которое затрагивает гормональную сферу и может осложнять репродуктивное здоровье женщины (Foldvary-Schaefer N. et al., 2004; Herzog A., 2008). В связи с этим, большое внимание уделяется исследованию гендерных различий в патологии эпилепсии и особенностей действия противоэпилептических препаратов у мужчин и женщин (Авакян Г.Н., 2010; Власов П.Н., 2009, 2010; Карлов В. А., 2010; Олейникова О.М., 2011; Doherty M.J. et al., 2003; Janszky J. et al., 2004).
Из клинических наблюдений за женщинами и в исследованиях на самках лабораторных животных показано, что в разные фазы менструального цикла наблюдается изменение нейрональной возбудимости и судорожной готовности, что связано, прежде всего, с колебаниями в секреции гонадотропинов в течение цикла (Ридер Ф.К., 2005; Reddy D.S., Rogawski M.A., 2009). Показано, что эстрогены являются проконвульсантами и усиливают судорожные состояния (Morrell M.J., 2002; Jette N., Morrell M.J., 2005), а прогестерон, оказывает противосудорожное действие (Herzog A.G., 2001; Foldvary-Schaefer N., 2004). При дисбалансе эстрогенов происходит нарушение четкого взаимодействия гормональной овариальной и нейромедиаторных систем, что имеет ключевое значение для патогенеза мнестических расстройств и других форм поведения (Сапронов Н.С. и соавт., 2007; Федотова Ю.О., 2006). При судорожных синдромах наблюдается изменение уровней в крови возбуждающих и тормозных аминокислот (., 2013). Эпилептические припадки, связанные с менструальным циклом, составляют до 70% приступов у женщин с эпилепсией (Reddy DS. 2004; Herzog AG 2008). Однако, особенности проявления эпилептической активности (ЭпА) и изменение уровней нейромедиаторов в различных структурах мозга в зависимости от фаз эстрального цикла остаются малоизученными.
В качестве препарата для изучения влияния на ЭпА в различные стадии эстрального цикла был выбран топирамат, который широко применяется в России и за рубежом у мужчин и женщин (Бадалян О.Л. и соавт., 2012; Majkowski et аl. 2005; Faught E., 2007). Препарат не оказывает угнетающего влияния на центральную нервную систему, применяется при всех видах приступов и не оказывает негативного влияния на когнитивные функции, аффективную сферу и поведение (Biton et al., 2001; Dodson et al., 2003; Majkowski et al., 2005; Faught E., 2007). Преимуществом топирамата является отсутствие существенного влияния на гормональную сферу женщин и риска развития поликистоза яичников, характерных для препаратов вальпроевой кислоты (., 2010).
Особенности противоэпилептического действия топирамата в зависимости от стадий эстрального цикла в эксперименте и клинике ранее не исследовались.
Целью исследования явилось изучение гендерных различий в эффектах топирамата на состояние эпилептической системы в эксперименте и клинике.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Изучить динамику эпилептической активности (на стабильном этапе первой стадии) у самцов и самок крыс (в зависимости от стадии эстрального цикла) на модели кобальтовой эпилепсии.
2. Изучить уровни аминокислот в структурах головного мозга у самцов и самок крыс (в зависимости от стадии эстрального цикла) на модели кобальтовой эпилепсии.
3. Изучить влияние топирамата на эпилептическую активность у самцов и самок крыс (в зависимости от стадии эстрального цикла) на модели кобальтовой эпилепсии.
4. Выявить различия в характере патологической ЭЭГ, локализации генераторов пароксизмальной активности и показателях когерентности у мужчин и женщин с эпилепсией в зависимости от стадий менструального цикла.
5. Изучить особенности противосудорожных эффектов топирамата у мужчин и женщин с эпилепсией в зависимости от стадий менструального цикла, с оценкой влияния на пароксизмальную активность и источники ее генерации.
Научная новизна. Показано, что паттерны ЭпА (число и длительность разрядов в минуту) и ведущие структуры, вовлекаемые в генерацию ЭпА у самок крыс, существенно зависят от фаз эстрального цикла. В фазы проэструс и эструс выявлено существенное преобладание ЭпА в подкорковых структурах - латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе, а в фазу диэструс2 максимальные показатели ЭпА отмечаются в контралатеральной коре и, в меньшей степени, в подкорковых структурах и ипсилатеральной коре. У самцов ЭпА наиболее выражена в электрокортикограммах и достигает максимальных значений в ипсилатеральной коре. Впервые показано, что у самок крыс с кобальтовой эпилепсией наиболее выраженные колебания уровней ГАМК, глицина и таурина в зависимости от фаз эстрального цикла наблюдаются в контралатеральной коре, при этом наиболее значимое снижение уровней аминокислот по сравнению с контролем выявлено в фазу диэструс2. Впервые показано, что топирамат (100 мг/кг) оказывает эффект как на корковые, так и подкорковые очаги ЭпА у самцов и самок крыс, вызывая достоверное уменьшение как числа, так и длительности разрядов. Топирамат оказывает противосудорожное действие у самок крыс на всех стадиях эстрального цикла с наибольшим влиянием на ЭпА в большинстве структур мозга в фазы диэструс2 и эструс.
Показано, что в фолликулярную и лютеинизирующую фазы эстрального цикла у женщин генераторы разрядной дельта-активности локализуются в основном в лимбико-ретикулярных отделах мозга, а в период менструации возникают и в диэнцефальных отделах и базальных ганглиях. Показано, что в стадию менструации у женщин наблюдается снижение патологически высоких показателей когерентности для большинства внутри- и межполушарных пар отведений в широком диапазоне частот и достоверное усиление межцентральных связей в узких диапазонах частот. Установлено, что топирамат, как у мужчин, так и у женщин (в различные стадии менструального цикла), независимо от типа исходной биоэлектрической активности, уменьшает пароксизмальные разряды тета- и дельта-волн, увеличивает процентное содержание альфа-активности, вызывает ослабление эквивалентных дипольных источников генерации пароксизмальной активности в височно-затылочных отделах и способствует их возникновению в базальных ядрах, что отражает положительную динамику.
Научно-практическая значимость. Полученные данные позволяют рекомендовать топирамат у мужчин и женщин при различных формах эпилепсии, в том числе при тяжелом течении заболевания. Данные о том, что под влиянием топирамата источники генерации пароксизмальной активности перемещаются в правое полушарие, позволяют предполагать благоприятное течение заболевания и его ремиссию на фоне препарата. Полученные данные об особенностях влияния топирамата в различные фазы менструального цикла у женщин следует учитывать при применении препарата в медицинской практике.
Полученные данные о различиях патологической ЭЭГ активности на модели кобальтовой эпилепсии у самцов и у самок крыс в различные фазы эстрального цикла расширяют представления о гендерных особенностях динамики и проявлений пароксизмальной активности в процессе формирования эпилептической системы.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Паттерны ЭпА у самок крыс с эпилепсией зависят от фаз эстрального цикла. В фазы проэструс и эструс (высокое содержание половых гормонов) выявлено существенное преобладание ЭпА в подкорковых структурах, а в фазу диэструс2 (минимальное содержание половых гормонов) - в контралатеральной коре. У самцов ЭпА достигает максимальных значений в ипсилатеральной коре.
2. У самок крыс с кобальтовой эпилепсией наиболее выраженные колебания уровней ГАМК, глицина и таурина в зависимости от фаз эстрального цикла выявляются в контралатеральной коре и наблюдаются в фазу диэструс2.
3. Топирамат в дозе 100 мг/кг оказывает выраженное влияние, как на корковые, так и подкорковые очаги ЭпА у самцов и самок крыс с эпилепсией, вызывая достоверное уменьшение, как числа, так и длительности разрядов. Топирамат оказывает противосудорожное действие у самок крыс на всех стадиях эстрального цикла (эструс, проэструс, диэструс1 и диэструс2) с наибольшим. влиянием на ЭпА в большинстве структур мозга в фазы диэструс2 и проэструс.
4. У женщин с эпилепсией в фолликулярную и лютеинизирующую фазы цикла генераторы разрядной дельта- активности локализуются в основном в лимбико-ретикулярных отделах мозга, а в период менструации, кроме этой локализации, генераторы пароксизмальной активности возникают в диэнцефальных .
5. Топирамат при курсовом применении вызывает у 48,7% пациентов (мужчин и женщин) урежение припадков более чем на 50%. Топирамат вызывает уменьшение пароксизмальных разрядов тета- и дельта- волн, улучшение структуры альфа- ритма и ослабление источников генерации пароксизмальной активности.
Личный вклад автора. Автор принимала непосредственное участие в моделировании кобальтовой эпилепсии у самцов и самок крыс, самостоятельно выполняла эксперименты по изучению особенностей ЭпА в различных структурах мозга на разных стадиях эстрального цикла и при действии топирамата, участвовала в опытах по определению уровней аминокислот. Автором самостоятельно проведены клинические исследования; осуществлены оценка, обработка, анализ полученных результатов, сформулированы выводы. При активном участии автора подготовлены основные публикации по материалам диссертации.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на международных конференциях: II Международный форум неврологов, (Армения, Ереван, 2008 г.); Конференция «Нейронауки в медицине», 2009 г., Украина, Судак; 5-я международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», 2010 г, Россия; IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» Казань, 2012.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них: 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 5 тезисов — в материалах российских и международных конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения и выводов. Содержит 19 таблиц и 62 рисунка. Список литературы включает 67 отечественных и 117 зарубежных источников.
![Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысах](/i/i/4363/460006.png "Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысах Артемьева, Марина Михайловна")
