Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология внебольничной пневмонии 11
1.2. Эпидемиология острого риносинусита 12
1.3. Общие подходы к антибиотикотерапии внебольничной пневмонии 15
1.4. Общие подходы к антибиотикотерапии острого риносинусита 20
1.5. Анализ реальной практики лечения респираторных инфекций 23
1.6. Клинико-экономические исследования 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование лечения внебольничной пневмонии и острого риносинусита 36
2.2. Клинико-экономический анализ антибактериальной терапии острого риносинусита 38
2.3. Статистический анализ данных 40
Глава 3. Результаты исследования 42
3.1. Фармакоэпидемиологическое исследование терапии внебольничной пневмонии 42
3.2. Фармакоэпидемиологическое исследование терапии острого риносинусита 53
3.3. Клинико-экономический анализ терапии острого риносинусита. Модель «дерево решений» 65
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 88
Заключение 100
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список используемых сокращений 106
Литература 107
Приложения 132
- Общие подходы к антибиотикотерапии внебольничной пневмонии
- Фармакоэпидемиологическое исследование терапии внебольничной пневмонии
- Фармакоэпидемиологическое исследование терапии острого риносинусита
- Клинико-экономический анализ терапии острого риносинусита. Модель «дерево решений»
Введение к работе
Актуальность исследования
Инфекции дыхательных путей относятся к числу самых распространенных заболеваний человека. Данная группа заболеваний является причиной 20-30 % всех обращений за медицинской помощью и большинства назначений антибактериальных препаратов [Hsiao C.J., 2007; Grimsmo A, 2001; Andre M., 2002; Ahovuo-SalorantaA., 2008].
Внебольничная пневмония (ВП) относится к категории важных медицинских и социально-экономических проблем современного общества, что обусловлено стабильно высокими показателями заболеваемости и частоты неблагоприятных исходов, а также значительными затратами на оказание медицинской помощи [Статистические материалы "Заболеваемость населения России в 2010 году", 2010; А.И. Синопальников, 2007; Jackson M.L., 2004].Число случаев ВП в Российской Федерации среди взрослого населения, по мнению экспертов, ежегодно составляет около 1,5 млн [Чучалин А.Г., 2003; Синопальников А.И., 2007].В США ежегодно регистрируется от 4,5 до 10 миллионов врачебных визитов по поводу ВП. Затраты на лечение ВП могут составлять более 30 миллиардов долл. США [Jackson M.L., 2004, Schappert S.M., 2011, Wier L.M., 2011].
По разным данным, от 5 до 15% взрослого населения страдает различными формами синусита [Gwaltney J.M., 1997; Fokkens W.J., 2012]. В США синусит регистрируется у каждого седьмого взрослого, что составляет около 31 млн. человек в год [Lethbridge-Cejku M., 2006].В России, по расчетным данным, острый риносинусит (ОРС) ежегодно переносят около 10 млн. человек. В Европе 1-2% всех визитов к врачу обусловлено ОРС [Lindbaek M., 2004, 2007]. В России средняя продолжительность временной нетрудоспособности при ОРС составляет 11,6 дня. Экономические потери, обусловленные только временной нетрудоспособностью, оцениваются в 232 млн. долл. США, или 0,15 % внутреннего валового продукта РФ [Белоусов Ю.Б., 2002].
Выбор тактики антибактериальной терапии ВП и ОРС не всегда соответствует требованиям современных клинических руководств [Козлов С.Н., 2004,Stratchounski L., 2005].Высокий уровень необоснованного использования антибактериальных препаратов, так же, как и их нерациональное применение, способствует росту резистентности бактериальных возбудителей.[Garcia-Rey C., 2002; Bronzwaer S.L.,2002; Sande - Bruinsma N., 2008].
Одним из условий оптимизации фармакотерапии ВП и ОРС является знание факторов, определяющих мотивацию врача при лечении пациента, критериев, лежащих в основе выбора АБП, а также анализ предпочтений пациентов и их влияния на врачей. Оценка указанных факторов в сочетании с исследованием существующей практики лечения ВП и ОРС способствует улучшению клинических исходов заболевания и повышению удовлетворенности пациентов медицинской помощью.
В настоящее время для принятия решения об использовании той или иной тактики лечения все более очевидна потребность в данных фармакоэкономического анализа. Количество отечественных фармакоэкономических исследований, посвященных изучению респираторных инфекций в амбулаторной практике, очень ограничено. Использование зарубежных фармакоэкономических данных является нерациональным ввиду особенностей экономических систем разных стран, различий в процессе организации медицинской помощи и структуре затрат на ее оказание.
Цель исследования
Разработать пути оптимизации антибактериальной терапии респираторных инфекций у взрослых пациентов в амбулаторных условиях на основании исследования реальной практики их лечения и клинико-экономического анализа различных режимов терапии.
Задачи исследования
1. Исследовать практику применения антибактериальных препаратов у взрослых амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией и острым риносинуситом в различных регионах Российской Федерации;
2. Изучить факторы, определяющие выбор антибактериальных препаратов при амбулаторном лечении внебольничной пневмонии и острого риносинусита;
3. Проанализировать влияние пациентов на выбор тактики антибактериальной терапии внебольничной пневмонии и острого риносинусита;
4. Изучить источники информации об антибактериальных препаратах для врачей амбулаторно-поликлинических учреждений (участковые терапевты, оториноларингологи, семейные врачи) и пациентов с респираторными инфекциями;
5. Рассчитать клинико - экономическую эффективность антибактериальной терапии острого риносинусита у взрослых пациентов при использовании наиболее часто применяющихся в РФ режимов антибактериальной терапии острого риносинусита.
6. На основании фармакоэпидемиологического и клинико-экономического анализа терапии внебольничной пневмонии и острого риносинусита разработать пути оптимизации лечения указанных нозологических форм у взрослых пациентов в амбулаторных условиях.
Научная новизна
Впервые:
в рамках проспективного исследования изучена реальная практика антибактериальной терапии внебольничной пневмонии и острого риносинусита в амбулаторно-поликлинических учреждениях различных регионов Российской Федерации;
выявлены факторы, определяющие выбор антибактериальных препаратов у взрослых амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией и острым риносинуситом;
изучены предпочтения пациентов и их влияние на врача при выборе тактики антибактериальной терапии респираторных инфекций в амбулаторной практике;
выполнен клинико-экономический анализ наиболее часто применяющихся в РФ режимов антибактериальной терапии острого риносинусита.
Практическая ценность работы
Полученные результаты могут быть использованы для разработки клинических рекомендаций и стандартов оказания медицинской помощи при остром риносинусите и внебольничной пневмонии, при создании образовательных программ для врачей и пациентов, направленных на повышение качества лечения респираторных инфекций в амбулаторной практике.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Реальная практика антибактериальной терапии внебольничной пневмонии и острого риносинусита в РФ в амбулаторных условиях в целом соответствует современным клиническим рекомендациям. Отмечается значительная межрегиональная вариабельность в уровне приверженности существующим рекомендациям в отношении как выбора антибактериального препарата, так и пути его введения.
2. Ведущим фактором, определяющим выбор антибактериальных препаратов врачами и пациентами при лечении респираторных инфекций, является высокая эффективность. Наряду с этим, в ряде центров при выборе стратегии антибактериальной терапии существенную роль играют стоимость и доступность препаратов.
3. Основными источниками информации об антибактериальных препаратах для врачей являются представители фармацевтических компаний, для пациентов - врачи и фармацевты.
4. Пациенты не оказывают существенного влияния на выбор врачом тактики лечения респираторных инфекций в амбулаторной практике.
5. Азитромицин, при сопоставимой клинической эффективности с амоксициллином/клавуланатом у взрослых с острым риносинуситом характеризуется меньшими прямыми затратами.
Внедрение результатов в практику
Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами лечебного факультета, интернами, ординаторами, аспирантами и врачами на кафедрах клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; в ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ГБОУ ВПО «Саратовская государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской помощи пациентам с ВП и ОРС в ОГБУЗ поликлиника № 4 г. Смоленска.
Апробация работы
Материалы и положения диссертации представлены и доложены XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), 38-й научной конференции молодых ученых (Смоленск, 2010 г.), 26–й международной конференции по фармакоэпидемиологии и управлению терапевтическими рисками (Брайтон, Великобритания, 2010 г.), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010 г.), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Берлин, 2013 г.); совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, микробиологии, общей врачебной практики с курсом поликлинической терапии, госпитальной терапии, общей хирургии, НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава РФ (Смоленск, 2013 г.)
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.
Личный вклад автора
Разработка протокола исследований, индивидуальных регистрационных карт, обработка данных; сбор данных для фармакоэкономического исследования; построение фармакоэкономической модели; анализ и интерпретация результатов.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 50 отечественных и 161 иностранных источника, 6 приложений. Материал иллюстрирован 24 таблицей и 26 рисунками.
Общие подходы к антибиотикотерапии внебольничной пневмонии
В основе рационального выбора антибактериальных препаратов (АБП) при проведении эмпирической терапии ВП лежит знание спектра ключевых возбудителей.
Ведущим патогенетическим механизмом является микро аспирация секрета ротоглотки, в результате которой микроорганизмы попадают в нижние отделы дыхательных путей и, в случае нарушенных механизмов "самоочищения" трахеобронхиального дерева, высокой концентрации и/или вирулентности микроорганизмов вызывают поражение легочной паренхимы [14, 31, 32]. Также могут наблюдаться следующие пути возникновения пневмонии: вследствие ингаляции микробного аэрозоля (данный путь характерен для облигатных патогенов), гематогенной диссеминации (эндокардит трехстворчатого клапана, септический тромбофлебит вен таза), а также непосредственного распространения инфекции с прилежащих очагов (абсцесс печени, проникающее ранение грудной клетки и др.) [14, 31, 32].
К настоящему времени описано более 100 микроорганизмов, способных вызывать инфекцию нижних дыхательных путей, причем все они хотя бы однократно были обнаружены при биопсии легочной ткани [14, 31].
Выявляемая в исследованиях структура возбудителей ВП определяется особенностями популяции, местом проведения исследования, используемыми диагностическими методами [14].
Несмотря на развитие методов лабораторной диагностики, в 30-60% случаев этиологический диагноз ВП установить не удается, причем у пациентов с легким течением заболевания, не нуждающихся в госпитализации, этот показатель достигает 90% [62]. Не исключено, что часть случаев ВП неустановленной этиологии вызваны еще неизвестными науке возбудителями [14]. Периодически в литературе появляются сообщения о новых возбудителях ВП. К этиологическим "находкам" последних лет можно отнести ТОРС-ассоциированный коронавирус, хантавирус, вирус птичьего гриппа H5N1, метапневмовирус [31, 151].
В то же время, большинство случаев ВП связано с относительно ограниченным кругом возбудителей: S.pneumoniae, М.рпеитопіае, H.influenzae C.pneumoniae. Реже встречаются ВП, вызванные респираторными вирусами (Вирус гриппа А и В, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа), Legionella spp., S.aureus, грамотрицательными бактериями [32,57,84,102,151,164].
Среди микроорганизмов, ассоциированных с ВП, выделяют группу так называемых «атипичных» возбудителей [88]. В настоящее время к «атипичной» пневмонии относят группу заболеваний, ассоциированных с такими микроорганизмами, как C.pneumoniae, М.рпеитопіае, Legionella spp. и C.burnetii [93]. Данная группа микроорганизмов характеризуется устойчивостью к пенициллинам и другим бета-лактамным АБП в связи с отсутствием клеточной стенки или их внутриклеточной локализацией [38, 93]. На долю М.рпеитопіае, по данным зарубежных исследований, приходится до 10-30% всех случаев заболевания, микоплазменные пневмонии чаще встречаются у лиц молодого возраста, могут вызывать вспышки в закрытых коллективах [38,134,158,181]. От 6 до 20% всех случаев ВП связывают с C.pneumoniae. ВП, вызванная C.pneumoniae, может протекать с различной степенью тяжести - от легкой, с тенденцией к саморазрешению, до тяжелой [6,38,119,152,171]. К «атипичным» возбудителям ВП также относят L.pneumophila - микроорганизм, который оказывается причиной пневмонии в 0,6% - 16,2% случаев [39, 47, 96]. ВП, вызванная L.pneumophila, встречается как у амбулаторных, так и у госпитализированных пациентов с ВП [32, 64, 103, 150].
Роль вирусов в этиологии ВП остается малоизученной. Респираторные вирусы могут вызывать как самостоятельное поражение легочной ткани, так и являться предрасполагающим фактором к развитию вторичной бактериальной пневмонии [81, 82]. В одном из недавно завершившихся исследований в Новой Зеландии, вирусная этиология ВП была установлена у 88 из 304 (29%) пациентов, при этом из 49 пациентов со смешанной этиологией ВП у абсолютного большинства (45 человек) были выявлены ассоциации вирусов и бактерий [133]. Среди респираторных вирусов при ВП наиболее часто выявляются вирусы гриппа, парагриппа, аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус [81, 82, 84,133, 180].
Начальный выбор антимикробного препарата производится эмпирически (т.е. до получения результатов микробиологического исследования), так как:
как минимум в половине случаев ответственный микроорганизм не удается выявить даже при помощи современных новейших методов исследования, а существующие микробиологические методы довольно неспецифичны и малочувствительны;
любая задержка этиотропной терапии пневмоний сопровождается повышенным риском развития осложнений и летальности пневмонии, тогда как своевременная правильно выбранная эмпирическая терапия позволяет улучшить исход заболевания;
оценка клинической картины, рентгенологических изменений, сопутствующих заболеваний, факторов риска и тяжести пневмонии в большинстве случаев позволяет принять правильное решение о выборе адекватной терапии [1].
В России в качестве стартовой антибактериальной терапии для лечения ВП у амбулаторных пациентов до 60 лет без значимой сопутствующей патологии рекомендуются амоксициллин внутрь или макролиды с улучшенными фармакокинетическими свойствами или благоприятным профилем безопасности и минимальной частотой лекарственных взаимодействий (азитроми-цин, кларитромицин, джозамицин, спирамицин) внутрь. У пациентов старше 60 лет и/или при наличии сопутствующих заболеваний начинать антимикробную терапию в амбулаторных условиях необходимо с перорального назначения амоксициллина/клавуланата, амоксициллина/сульбактама в виде монотерапии или в комбинации с макролидом. Также возможно использование монотерапии респираторным фторхинолоном (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) [33, 34,43,45, 46].
Выбор антибактериального препарата определяется с учетом спектра наиболее вероятных возбудителей заболевания у данной категории пациентов. Возможность использования зарубежных рекомендаций в отечественной практике ограничена особенностями чувствительности наиболее распространенных возбудителей. Так, например, альтернативой применению амокси-циллина в Голландии предлагается использование доксициклина, но не мак-ролидов. Макролиды рекомендуются только в случае наличия аллергии к пе-нициллинам и отсутствия возможности назначить доксициклин. Это определяется ростом резистентности одного из важнейших возбудителей пневмонии - S.pneumoniae - к макролидам. Резистентность же S.pneumoniae к пенициллину остается на невысоком уровне [207]. В рекомендациях Британского Торакального Общества использование макролида кларитромицина звучит как возможная альтернатива амоксициллину, наряду с доксициклином [144].
Рекомендации Южноафриканского Торакального Общества также не предполагают использование макролидов в виде монотерапии для лечения внебольничной пневмонии в связи с высоким уровнем резистентности. Исключение может быть сделано только для молодых, ранее здоровых пациентов, которые не подвергались недавнему воздействию антибактериальных препаратов, в регионах с известным низким уровнем резистентности к макролидам. Также не рекомендуется использование доксициклина в связи с высокой и продолжающей нарастать резистентностью [99].
В тоже время, необходимость использования данных антибактериальных препаратов определяется не только уровнем резистентности к ним S.pneumoniae, но также и наличием у них активности в отношении «атипичных» возбудителей. В одном из крупных исследований было показано, что частота случаев внебольничной пневмонии, вызванной «атипичными» возбудителями, была схожа среди госпитализированных пациентов в Северной Америке, Европе, Латинской Америке и Азии (22%, 28%, 21% и 20%, соответственно). При этом доля пациентов, получающих антибактериальную терапию, активную в отношении «атипичных» возбудителей составила 91%, 74%, 53%, 10 %. Несмотря на отсутствие убедительных данных о преимуществах использования антибактериальных препаратов с активностью в отношении «атипичных» возбудителей над другими препаратами при нетяжелой ВП, их использование при тяжелой ВП может уменьшать продолжительность госпитализации, общую летальность, летальность, связанную с «атипичными» возбудителями. Их использование уменьшает летальность в случае ВП, вызванной L. pneumophila [90, 106,149,157, 176].
Фармакоэпидемиологическое исследование терапии внебольничной пневмонии
В исследование было включено 953 пациента с ВП, средний возраст составил 47,9+18,0 лет и существенно не различался в городах, участвовавших в исследовании (табл. 1). Соотношение мужчин и женщин было примерно одинаковым, за исключением Казани, где среди пациентов с ВП преобладали мужчины.
Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями являлись: хроническая обструктивная болезнь легких (17,8%), сердечная недостаточность (15,8%), хронический бронхит (15,6%), гипертоническая болезнь (8,7%), ишемическая болезнь сердца (6,3%), сахарный диабет (6,3%), бронхиальная астма (4,1%).
До постановки диагноза внебольничная пневмония 12,4% пациентов начали получать АБТ. Наиболее часто назначаемыми препаратами были: амоксициллин (34,1%), ципрофлоксацин (15,9%), азитромицин (7,9%), амоксициллин/клавуланат (7,1%). В Казани частота назначения ципрофлок-сацина до установления диагноза внебольничная пневмония была равна частоте назначения амоксициллина и составила 27,3%.
Структура АБП, использовавшихся для стартовой терапии пациентов с ВП, представлена в таблице 2.
В 78,5% случаев стартовая терапия была назначена в виде монотерапии. Частота назначения комбинированной антибактериальной терапии колебалась от 2,2% в Смоленске до 39,8%) в Самаре (Рисунок 2.)
Наиболее часто использовались следующие комбинации препаратов: цефалоспорин+макролид (41,9%), фторхинолон + цефалоспорин (13,1%), аминопенициллин+макролид (12,1%), ингибиторозащищенный аминопени-циллин+макролид (12,1 %), аминопенициллин+фторхинолон (11,1 %).
Повторная АБТ проводилась в 9,8% случаев. Для повторной терапии наиболее часто применялись: азитромицин (36,2%), амоксицил-лин/клавуланат (14,3%), ципрофлоксацин (13,3%), цефтриаксон (7,6%), ле-вофлоксацин (5,7%).
Наиболее частым критерием для выбора АБП, согласно данным анализа ИРК, была его эффективность (28-46% ответов, в среднем 32,8%). В Самаре имеющийся опыт успешного применения АБП (31%) оказался ведущим критерием для его выбора. В Челябинске, наряду с эффективностью, большую роль в выборе АБП играло наличие его в рекомендациях. Минимальная кратность приема оказалась вторым по значимости фактором выбора АБП для лечения ВП, составив 16,1% (рис. 3).
Выздоровление отмечалось у 80,6% пациентов, у 9,4 % - улучшение. В 10 % случаев пациенты были госпитализированы. В структуре причин госпитализации наиболее часто указывались: тяжелое течение ВП (44,1%), развитие осложнений (26,9%), социальные показания (12,9%).
Результаты опроса врачей
В исследовании приняли участие 104 врача, среди них во всех городах преобладали женщины (табл. 3). Подавляющее большинство врачей (86,8%) являлись участковыми терапевтами; практически все (97,1%) проходили цикл повышения квалификации в течение последних пяти лет.
При анкетировании врачей было показано, что ключевым фактором при выборе АБП для лечения ВП во всех городах являлась высокая эффективность препарата (рис. 4). Низкая частота нежелательных лекарственных реакций (НЛР) была наиболее значима для врачей Самары и Смоленска, для Казани вторым по частоте критерием выбора АБП являлась минимальная кратность приема, для Барнаула - наличие препарата в национальных рекомендациях, Челябинска - возможность приема внутрь. Короткий курс лечения АБП был существенным фактором только для врачей Барнаула и Казани, в то же время в Смоленске и Челябинске он вообще не указывался как значимый. Наиболее значимыми факторами являлись эффективность препарата (31,4%) и низкая частота нежелательных лекарственных реакций (15,1%) (рис. 4).
Наиболее часто среди АБП упоминались амоксициллин/клавуланат и азитромицин - по 27,5% случаев, соответственно. "Популярность" такого препарата, как кларитромицин, варьировала от 2,9% среди врачей Барнаула до 29,2% в Самаре; в Смоленске частота упоминаний ципрофлоксацина составила 21,4%, уступая по данному показателю только амоксицил-лину/клавуланату.
Всего 56,7% врачей при лечении ВП отдавали предпочтение перораль-ному пути введения АБП, 5,8% - парентеральному; остальные опрошенные не выразили каких-либо предпочтений, так как обычно используют как перо-ральные, так и парентеральные лекарственные формы АБП. Данные по городам представлены на рисунке 5.
Фармакоэпидемиологическое исследование терапии острого риносинусита
Было включено 328 пациентов с ОРС, средний возраст составил 39,1+14,6 лет и существенно не различался в городах, участвовавших в исследовании (табл. 10). Среди пациентов с ОРС преобладали женщины. Среди сопутствующих заболеваний наиболее частыми были: артериальная гипер-тензия (14,6%), хронический пиелонефрит (8,5%), ОРВИ (7,3%), хронический тонзиллит (6,1%). Осложнения развились в 1,8% случаев. Среди осложнений отмечались: подчелюстной лимфаденит (2/6), лимфаденопатия (1/6), флегмона глазницы (1/6), острый средний отит (1/6), острый евстахиит (1/6).
Структура системных АБП, использовавшихся для стартовой терапии пациентов с ОРС, представлена в таблице 11. Наиболее часто применялись амоксициллина/клавуланат (32%), амоксициллин (27,6%) и азитромицин (10,5%).
До постановки диагноза АБТ ОРС была начата, в среднем, у 22,3% пациентов. В Саратове до постановки диагноза АБТ пациентам не проводилась, а в Якутске 48,5% пациентов получали предшествующую АБТ. Среди наиболее часто используемых препаратов оказались: ципрофлоксацин (21,2%), амоксициллин (17,7%), мидекамицин (15,3%), амоксициллин/клавуланат (12,9%). В Хабаровске ципрофлоксацин составил 42,8%, в Смоленске - 25%.
В подавляющем большинстве случаев АБП назначались в день постановки диагноза. Время от момента постановки диагноза до начала АБТ колебалось от 0 до 12 суток, в среднем составив 0,4 +1,6 сут. Практически все пациенты в Саратове начинали АБТ в первые сутки от установления диагноза -0,08+ 0,3 суток. В Якутске АБП назначались пациентам через 0,9 + 2,1 суток. Продолжительность АБТ колебалась от 1 до 18 суток, в среднем составив 6,5+2,4 дней. Наименьшая продолжительность отмечалась в Саратове 5,3 + 1,3 дней; наибольшая - в Якутске - 7,4 + 3,3 дней.
В целом, 88,7% пациентов на этапе стартовой терапии ОРС получали системные АБП.
Наиболее часто использовалась системная монотерапия (76,2%). Наряду с этим в 11,3% проводилась монотерапия топическими АБП, в 11,6% отмечалось совместное использование системного и местного АБП (рис. 7). Для топической АБТ применялись: фузафунгин (84,2%), диоксидин (7,9%), фрамицетин (3,9%), левомицетин (3,9%). В 3 случаях в Саратове отмечалось совместное использование двух системных АБП.
Для стартовой терапии системными АБП пероральный путь введения использовался в 91,8% случаев, внутримышечно и внутривенно АБП вводились в 8,2% случаев (рис. 8).
Факторы, определяющие выбор АБП, согласно результатам анализа ИРК, для стартовой терапии ОРС, варьировали в различных центрах, при общем преобладании такого фактора как «высокая клиническая эффективность» (Рис. 9). В Якутске большую роль играл также предшествующий опыт применения препарата. Безопасность (низкая частота НЛР), как фактор выбора АБП наиболее часто отмечалась в Ярославле.
Причинами отмены АБП, назначавшихся для стартовой терапии являлись: выздоровление (86,3%), клиническая неэффективность (6,5%), улучшение (3,5%), желание пациента (1,9%), госпитализация (1,3%), нежелательные лекарственные реакции (0,3%), фиксированный курс лечения данным препаратом (0,3%). В ряде случаев (4,6%) проводилась дополнительная к стартовой АБТ. В структуре повторной АБТ 17,6% приходилось на топические АБП. Среди системных АБП наиболее часто применялись азитромицин (23,1%), амоксициллин, цефиксим, цефазолин - по 15,4%.
Выздоровление отмечалось у 91,8 % пациентов, улучшение - у 4,8 %. Всего было госпитализировано 11 пациентов, а наиболее часто (8 случаев) госпитализация отмечалась среди пациентов Якутска. Среди причин госпитализации чаще всего отмечались тяжелое течение ОРС (5 случаев), развитие осложнений (2 случая), социальные показания (2 случая).
Клинико-экономический анализ терапии острого риносинусита. Модель «дерево решений»
Для клинико-экономического анализа выбраны два наиболее часто применявшихся в своих группах препарата - азитромицин и амоксицилли-на/клавуланат. В ходе поиска для дальнейшего анализа отобрано два КИ, соответствующих критериям включения, в том числе 1 сравнительное КИ азит-ромицина с амоксициллином/клавуланатом и 1 - с разными ЛФ амоксицил-лина/клавуланата.
Характеристика исследований и результаты их оценки по шкале Jadad представлены в таблице 19.
В результате поиска было найдено только одно рандомизированное КИ, предусматривавшее прямое сравнение азитромицина и амоксицилли-на/клавуланата и отвечающее заданным критериям качества - табл. 16. Как показало исследование, оба режима АБТ (азитромицин в дозе 500 мг 1 р/день 3 дня и амоксициллин/клавуланат в дозе 500/125 мг 3 р/день 10 дней) характеризовались сравнимой клинической эффективностью как на визите окончания лечения (88,8 vs 84,9%), так и при контрольном обследовании (71,7 vs 71,3%) [121]. Однако данная ЛФ амоксициллина/клавуланата по сравнению с азитромицином достоверно чаще вызывала НЛР, включая диарею (51,1 и 32,3% vs 31,1% и 17,0%) и у большей доли пациентов требовала преждевременного прекращения лечения исследуемым препаратом (8,9 vs 2,2%).
Рандомизированных КИ с прямым сравнением азитромицина vs ЛФ амоксициллина/ клавуланата с соотношением компонентов 7:1 не найдено, поэтому для оценки их клинической эффективности и переносимости использовался метод непрямых сравнений данных, полученных в исследованиях Henry D.C. et al., 2003 [121] и Seggev J.S. et al., 1998 [190].
В ходе непрямых сравнений азитромицина и ЛФ амоксициллина/клавуланата с соотношением компонентов 7:1 достоверных различий по клинической эффективности на визите последующего наблюдения между АБП не выявлено (табл. 20). По таким параметрам, как частота диареи и преждевременной отмены АБП группы лечения были сопоставимы (рис. 13).
Таким образом, при остром PC у взрослых пациентов азитромицин в дозе 500 мг 1 р/день 3 дня может рассматриваться как сопоставимый по клинической эффективности с амоксициллином/клавуланатом в дозе 500/125 мг 3 р/день 10 дней, однако он достоверно превосходит данную ЛФ амоксициллина/клавуланата по переносимости, так как реже вызывает диарею и НЛР, приводящие к преждевременной отмене терапии.
Амоксициллин/клавуланат в дозе 875/125 мг 2 р./день 14 дней и азитромицин в дозе 500 мг 1 р/день 3 дня могут рассматриваться как сопоставимые по клинической эффективности и переносимости режимы терапии острого PC у взрослых.
Сравнительный анализ затратной эффективности выполнялся для оригинальных препаратов азитромицина, амоксициллина/клавуланата, наиболее часто применяемого в РФ генерика амоксициллина/клавуланата.
Стоимость разных форм выпуска ЛС, использовавшихся для расчета затрат на стартовую АБТ представлена в таблице 21.
В таблицах 22-23 представлены режимы дозирования АБП и курсовая стоимость при расчете на количество упаковок для разных режимов терапии. При расчете затрат в основном сценарии была выбрана длительность курса применения АБП, соответствовавшая данным КИ, в анализе чувствительности - минимальная рекомендованная длительность применения исследуемых АБП в современнах рекомендациях по острому PC. При сравнении затрат на стартовую АБТ оригинальными препаратами азитромицин во всех случаях был наиболее выгодной терапевтической альтернативой.
При опросе экспертов все 100% сообщили о том, что в случае преждевременной отмены АБП у взрослых с острым PC может потребоваться назначение повторного курса АБТ, однако частота его назначения варьировала от 10 до 100%, составив в среднем 42,8%.
В случае преждевременной отмены азитромицина 13/18 (72%) экспертов в качестве препарата выбора указали амоксициллин/клавуланат в ЛФ 7:1, 4/18 (22%) - левофлоксацин, 1/18 (6%) - джозамицин. При преждевременной отмене амоксициллина/клавуланата 14/18 (78%) экспертов предпочитают использовать макролиды (азитромицин или кларитромицин с равной частотой), 4/18 (22%) — левофлоксацин. Продолжительность приема азитромицина (500 мг 1 р/день) для повторной терапии составила 3 суток, для левофлоксацина (500 мг 1 р/день), амоксициллина/клавуланата (875/125 мг 2 р/день), джоза-мицина (500 мг 3 р/день), кларитромицина (500 мг 2 р/день или 500 мг 1 р/день для кларитромицина ER) - по 8 суток.
Стоимость оригинальных АБП для расчета затрат на дополнительную АБТ острого PC представлена в таблице 24. Стоимость курса генерического левофлоксацина колебалась от 237,4 рубля до 1083,62 рубля, составив, в среднем, 688,78 рубля. Курсовая стоимость генерического азитромицина колебалась от 77,47 рубля до 272, 12 рубля, составив, в среднем 213,94 рубля. Курсовая стоимость генерического амоксициллина/клавуланата 7:1 колебалась от 758,56 рубля до 886,92 рубля, составив, в среднем, 803,62 рубля. Курсовая стоимость генерического кларитромицина колебалась от 445,08 рубля до 932,74 рубля, составив, в среднем, 503,55 рубля.
При опросе экспертов 5/18 (27,8%) сообщили о том, что будут назначать ЛС для лечения диареи, ассоциированной с приемом АБП у взрослых с острым PC, при этом доля пациентов, которым потребуется фармакотерапия варьировала от 15 до 100%; 13/18 экспертов не назначают дополнительные ЛС пациентам с диареей. Таким образом, средняя частота фармакотерапии по поводу диареи, выбранная для расчета затрат в основном сценарии составила 20,8%, в анализе чувствительности она варьировала от 0 до 100%.
Среди ЛС, применяющихся для лечения антибиотик-ассоциированной диареи указывались только пробиотики. Медиана длительности применения пробиотиков составила 7 дней. Для расчета курсовой стоимости пробиотика взята средняя стоимость доступных форм выпуска трех наиболее широко представленных на рынке препаратов данной группы ЛС. Расчет стоимости производился с учетом режима приема и дозировки препаратов, указанных в прилагаемых к ним инструкциям. Средняя стоимость курса фармакотерапии антибиотик-ассоциированной диареи составила 439,13 рубля. Учитывая сравнимую клиническую эффективность амоксицилли-на/клавуланата в ЛФ 500/125 мг и азитромицина и меньшую курсовую стоимость последнего в сравнении как с оригинальным амоксицилли-на/клавуланатом, так и разными формами выпуска генерического оригинальным амоксициллина/клавуланата, оригинальный азитромицин может рассматриваться в качестве доминирующей альтернативы при лечении острого PC у взрослых в амбулаторных условиях.
В связи с разной переносимостью исследуемых режимов АБТ, в частности достоверно более высокой частотой преждевременной отмены амоксициллина/ клавуланата и вероятности развития диареи для учета дополнительных расходов на их коррекцию и суммарных прямых затрат на АБТ было построено дерево решений - рис. 14.
При построении дерева решений использовались данные о частоте преждевременной отмены АБП и развитии диареи, полученные в исследовании Henry D.C. et al, 2003 (табл. 19), частота назначения повторного курса АБТ, лечения антибиотик-ассоциированной диареи и структура назначавшихся ЛС получена на основании опроса экспертов.
На рисунках15-1б представлены результаты анализа затрат на АБТ острого PC оригинальным азитромицином (таблетки 500 мг №3) в сравнении с оригинальным амоксициллина/клавуланатом в ЛФ 4:1 при использовании в качестве второго курса оригинальных и генерических АБП, соответственно.
Похожие диссертации на Клинико-экономические и фармакоэпидемиологические аспекты антимикробной терапии респираторных инфекций в амбулаторной практике
