Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Проблемы безопасности лекарственных средств (Обзор лите ратуры) 9
1.1 Классификация неблагоприятных реакций на лекарственные средства 9
1.2 О врачебных ошибках 20
1.3 Современное состояние системы контроля качества лекарственных препаратов 27
Глава 2 Материалы и методы исследований 37
Глава 3 Данные мониторинга безопасности лекарственных средств и их оценка 48
Глава 4 Распределение и клинические типы неблагоприятных лекарст венных реакций 66
Глава 5 Ятрогенные дефекты и лекарственная патология 76
Заключение 85
Выводы 93
Внедрение полученных данных в практику 94
Список сокращений 95
Список литературы
- О врачебных ошибках
- Современное состояние системы контроля качества лекарственных препаратов
- Данные мониторинга безопасности лекарственных средств и их оценка
- Распределение и клинические типы неблагоприятных лекарст венных реакций
О врачебных ошибках
Термин «значительная утрата дееспособности» применяется для неработающих лиц и подразумевает невозможность выполнять привычные работы по ведению хозяйства или ухаживать за собой.
Под дефектом развития понимают ситуацию, когда во время приема лекарственного препарата у пациентки наступает беременность и после разрешения беременности пострадает новорожденный.
Под определение серьезного нежелательного явления может попасть любое значимое, с точки зрения врача, медицинское событие. Если врач считает, что развившиеся у пациента событие заслуживает особого внимания, хотя и не попадает под перечисленные выше критерии, все равно может расценить его как серьезное.
Неожиданные (непредвиденные) нежелательные лекарственные реакции - реакции организма (в том числе связанные с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по его применению), сущность и тяжесть которых не соответствуют информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению. Например, если в числе нежелательных лекарственных реакций препарата указано развитие или обострение язвенной болезни желудка, а у больного развилось желудочное кровотечение, то такое событие будет рассматриваться как неожиданная нежелательная лекарственная реакция.
Осложнения фармакотерапии (ОФТ) всегда возникают больном организме, с измененной реактивностью [146]. При этом могут появляться неожиданные эффекты применения лекарства. Существует беспредельное количество вариантов проявления лекарственной болезни, зависящих от сочетания лекарств, «букета» патологических состояний, изменяющейся реактивности больного, в том числе функциональных возможностей организма. Эти варианты проявлений болезни могут варьировать от едва уловимых до тяжелейших, трагических для жизни больного. ОФТ зависит от функциональных возможно 14 стей организма, его способности обезвреживать и выводить ЛС, принятое в лечебной дозе. В ряде случаев может наблюдаться парадоксальная реакция, развитие толерантности (привыкания) к ЛС, идиосинкразия [3; 8; 56; 91; 97; 118; 124; 136; 149; 157].
Идиосинкразия - это генетически обусловленная патологическая (повышенная) реакция на ЛС (не зависящая от дозы, так как возможна и на малые дозы препарата), связанная с врожденными дефектами ферментных систем. Врач с явлениями идиосинкразии у больного сталкивается реже, чем с аллергическими реакциями, но они протекают тяжело, с угрозой для жизни. Например, при недостаточной активности глюкура-нилтрансферазы при лечении ле-вомицетином через 2-9 дней у больного может развиться состояние, получившее название синдром Грея. Оно характеризуется метеоризмом, диареей, рвотой, цианозом, глубокими нарушениями кровообращения, которые могут привести к летальному исходу.
При анализе взаимосвязи ОФТ с приемом определенного ЛС можно наблюдать различную степень вероятности развития лекарственной болезни. Так, определенная (высокая) степень вероятности ОФТ совпадает по времени с приемом ЛС и развитием его действия, соответствует представлениям о его побочном действии. При отмене препарата или снижении его дозы побочные эффекты устраняются или уменьшаются, а при повторном применении нежелательные эффекты появляется вновь.
Возможная степень вероятности: побочный эффект по времени совпадает с фармакодинамическим действием препарата. Возникшие нежелательные эффекты прогнозируемы. Нежелательную реакцию можно объяснить как проявлением заболевания, так и результатом действия других препаратов или их взаимодействием.
Сомнительная (маловероятная) степень: нет тесной связи с приемом препарата, особенностями его терапевтического и побочного действия. Возникает на фоне лечения препаратом и может исчезнуть, несмотря на продолжение лечения им. Невозможно объяснить побочный эффект текущим или сопут 15 ствующим заболеванием.
Существует много классификаций ОФТ, в основе которых: патогенетический принцип, тяжесть течения, особенности течения (протекающие в острой или хронической форме), причины возникновения, локализация и др. Идеи, заложенные в классификации различных авторов [55; 56; 143], объединяет следующая рубрификация осложнений фармакотерапии:
По характеру развития побочное действие может быть прямым и опосредованным, по локализации - местным (на месте введения) и системным (резорбтивное действие на различные органы и системы, кроме основного). По частоте встречаемости побочные реакции, согласно классификации FDA, подразделяют на частые - более одного случая на 100 человек, принимающих определенные ЛС, нечастые - менее одного случая на 100 и редкие - менее одного случая на 1000.
Заслуживают внимания как тяжелые, так и легкие ОФТ. Некоторые авторы считают, что тяжелые побочные эффекты легче предупредить, чем легкие [197]. Неоправданно легким осложнениям уделяется недостаточно внимания, но такие ОФТ, как прибавка массы тела, снижение сексуальной потенции, могут приводить к ухудшению качества жизни и к прекращению приема препарата. За последние годы число ОФТ существенно не уменьшилось, несмотря на значительные достижения в экспериментальной и клинической фармакологии [200; 213].
Современное состояние системы контроля качества лекарственных препаратов
В работе использованы современные методы документального, сравнительного, статистического, логического и системного анализа данных. Были исследованы механизмы взаимодействия структур, контролирующих использование лекарственных препаратов, с фармацевтическими и медицинскими организациями.
Для достижения цели и решения поставленных задач были определены следующие объекты: Использованы отчётные данные по информированию субъектов обращения ЛС о необходимости изъятия выявленных недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств, данные социологического исследования врачей и фармацевтических работников медицинских организаций.
Исследование проведено на базе Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Иркутской области (РІД МБЛС), который был создан в 2009 году и функционирует под руководством управления Росзд-равнадзора по Иркутской области (руководитель - Н.П. Ледяева) в составе Центра контроля качества и сертификации лекарственных средств Иркутской области (ЦККиСЛС, директор - Т.В. Окунь), являющегося базой для учебной работы кафедры клинической фармакологии (заведующий - профессор Н.В. Верлан) Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования (ректор - профессор В.В. Шпрах). Проанализировано 798 сообщений о НПР при проведении фармакотерапии пациентам, получавшим лечение в медицинских учреждениях Иркутской области. Использованы методы активного мониторинга и спонтанных сообщений.
В качестве юридической основы для выполнения данной работы служили действующее законодательство РФ, Федеральные законы, Указы Президента РФ, Постановления и распоряжения Правительства РФ, нормативно-правовые акты Министерства здравоохранения и социального развития РФ, Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, а также приказы, поручения и распоряжения Министерства здравоохранения Иркутской области.
Право на охрану здоровья и медицинскую помощь определено Конституцией РФ (ч.2, ст.7; ч.1 ст. 41), устанавливающей обязанность государства осуществлять его соблюдение и защиту (ст.2). Одним из актуальных аспектов при организации системы здравоохранения является обеспечение доступности и качества медицинской помощи (ст.4 Федерального закона от 21.11.2011 №323-Ф3» Об основах охраны здоровья граждан в РФ»). В соответствии с этим основополагающим Федеральным законом, регулирующим отношения, возникающие в сфере охраны здоровья граждан в РФ (ст.1) медицинский работник обязан помимо назначения лекарственных препаратов (п.4 ст.73) сообщать информацию, предусмотренную ч. 3 ст. 64 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В соответствии с данной статьей субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать обо всех случаях побочных действий, не указанных в инструкциях по применению лекарственного препарата, о серьезных нежелательных реакциях, об особенностях взаимодействия лекарств. За несообщение или сокрытие указанных сведений лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут ответственность в соответствии с законодательством РФ. Порядок проведения мониторинга безопасности изложен в приказе Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26.08.2010 №757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения».
Основным методом получения информации о нежелательных побочных реакциях на лекарственные препараты являлся метод спонтанных сообщений [106]. В основе этого метода лежит предоставление медицинскими работниками информации о выявляемых НПР контрольно-разрешительным органам здравоохранения. Для учета НПР использовалась специальная форма-извещение, в которой указывалась информация:
Заполненная форма направлялась в Региональный центр по электронной почте или по факсу. В случае выявления серьезной НПР сообщение направлялось не позднее 1 рабочего дня, в случае выявления НПР, не относящейся к разряду серьезных - в течение 5-7 рабочих дней. Поступающие в Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств сообщения о НПР подвергались верификации и анализу. При необходимости для уточнения информации о подозреваемом лекарственном препарате, пациенте, исходе НПР и др. осуществлялась связь с лицом, заполнившем карту-извещение или с ответственным по вопросам безопасности ЛС лечебного учреждения, где была выявлена НПР; соблюдалась конфиденциальность полученных данных. Информация обо всех выявленных НПР и случаях неэффективности лекарственного средства вносилась в базу данных Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств (ФЦ МБЛС) в виде заполненной карты-извещения, представленной в электронном формате на сайте http://www.roszdravnadzor.ru с обязательным указанием степени достоверности причинно-следственной связи НПР с препаратом.
Для определения причинно-следственной связи «лекарство-НПР» проводился дифференциальный диагноз с целью получения доказательств причастности конкретного препарата к возникшим у больного осложнениям, связанным с проводимой фармакотерапией.
Критериями установления достоверной причинно-следственной связи служили: клинический случай (включая изменения лабораторных тестов), который возник в достоверной временной связи с назначением лекарства и который не может быть объяснен сопутствующими заболеваниями или действием других Л С и химических веществ;
Данные мониторинга безопасности лекарственных средств и их оценка
При детализации сопутствующих факторов возникновения НПР значимо выделены: наличие лекарственного анамнеза (зарегистрирован у 8,1% женщин и 10,8% - у мужчин), многокомпонентность терапии (наблюдалась у 34,7% женщин и у 41,9% мужчин) а также наличие сопутствующей патологии (выявлена у 67,8% женщин и 63,2% мужчин). Длительность приема лекарств (установлена у 25,3% женщин и у 16,5% мужчин) существенной роли не имела.
Специалистами РЦ МБЛС был проведен опрос 548 врачей, в ходе которого установлено, что только 3% специалистов заполняют карты извещения о НПР, 30% из них вообще не знают, кому сообщать сведения о выявленных побочных реакциях на назначенные ЛС; остальные врачи делятся подобной информацией в основном с коллегами по работе (50%), а также сообщают администрации лечебных учреждений (10%), 20 % из них предоставляют сведения специалистам больничных аптек.
Зачастую информация о выявленной НПР не передается в региональный центр потому, что врач не всегда уверен в наличии связи между приемом ЛС и развитием осложнения. Во многом невозможность четкой идентификации осложнений лекарственной терапии объясняется трудностями дифференциации их от симптомов заболевания, по поводу которого назначаются лекарственные препараты, или клинических проявлений сопутствующей (фоновой) патологии. Трудно диагностировать лекарственные реакции, которые проявляются через длительное время после отмены ЛС, ставших причиной осложнений. Кроме того, работа по профилактике и своевременному выявлению НПР осложняется тем, что на сегодняшний день нет взаимного обмена информацией между врачом и провизором.
В ряде случаев нежелание специалистов или администрации лечебных учреждений информировать РІД МБЛС о выявленных НПР связано с опасением, что осложнения лекарственной терапии могут быть расценены как последствия врачебной ошибки, что может повлечь за собой юридическую ответственность врача, назначившего подозреваемое ЛС.
Таким образом, оценить прогностическое влияние назначенных лекарственных средств представляется сложной задачей. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что специалистам следует соблюдать особую осторожность в случаях использования антибактериальных и сердечно-сосудистых препаратов, на которые регистрируется самый высокий процент НПР. Присутствие данных об аллергоанамнезе и полиморбидном статусе, многокомпонентной терапии также может являться фактором риска возникновения лекарственных осложнений.
Анализ данных, полученных в нашем исследовании, свидетельствует о том, что лекарственные осложнения чаще всего ассоциируются с возрастом, полом, продолжительностью терапии, наличием фоновых заболеваний и сопутствующей терапии. Для детальной оценки особенностей реагирования пациентов на медикаментозные воздействия необходимо анализировать лекарственный анамнез и избегать полипрагмазии.
Примечание - Здесь и далее: АЛО - ангионевротический отек; АШ -анафилактический шок; БС - бронхообструктивная симптоматика; ВР - вегетативные реакции; ГемР - гематологические реакции; ГКП - группа клинических признаков; ГР - глазные реакции; ЖКР - реакции ЖКТ; ИТР - иммуно-тропные реакции; КР - кожные реакции; ЛИ - летальный исход; НТ - нейро-токсичность; НЭ - неэффективность; ПМК - псевдомембранозный колит; ПТР - психотропные реакции; РМВС - реакции со стороны мочевыделительной системы; РОДА - реакции со стороны опорно-двигательного аппарата; ССР -сердечно-сосудистые реакции; ФР - фебрильные реакции; ЭР - эндокринные реакции; ЭТ - эмбриотоксичность. В научной литературе приводятся разные классификации осложнений фармакотерапии, нами были использованы фактологические данные, внесенные специалистами при заполнении карт-извещений на НПР. Поскольку они не носили унифицированного характера (таблица 15), рубрификация клинических признаков была представлена симптоматической характеристикой, рекомендованной авторами [55; 107; 143]. При детализации данных установлено, что у части больных наблюдалось несколько типов клинических групп НПР (таблица 15).
Среди всех НПР на долю кожных реакций приходилась самая значительная часть осложнений, затем регистрировались анафилактоидные и сердечно-сосудистые реакции, а на случаи терапевтической неэффективности лекарств пришлась регистрация 182 наблюдений.
По данным спонтанных сообщений выявлены лекарственные осложнения терапии с высокой степенью достоверности причинно-следственной связи по шкале Наранжо. У большинства больных удалось установить подозреваемое лекарственное средство, хотя верификация медикаментозных осложнений требовала проведения дополнительной дифференциальной диагностики. Таблица 16 - Сравнительная характеристика серьезности неблагоприятных побочных реакций
У больных с кожными реакциями отмечалась высокая степень достоверности причинно - следственной связи по шкале Наранжо (определенные -30,0%, вероятные - 36,5%). В 50 % случаев исследований при определении потенциальной связи клинической симптоматики с приемом лекарственных препаратов был необходим дифференциальный диагноз с дерматологическими болезнями. Кожные реакции были представлены острой крапивницей, отеком Квинке, токсикотермией, пятнисто-папулезными изменениями, наблюдались случаи синдрома Стивена-Джонсона. К хроническим кожным заболеваниям, обострение которых было связано с приемом лекарственных препаратов (6 наблюдений), относились: атопический дерматит, псориаз, кандидоз кожи.
Неблагоприятные проявления токсичности лекарств со стороны кожи чаще всего развивались при терапии антибиотиками групп пенициллинов, це-фалоспоринов, фторхинолонов. Вторыми по вкладу в развитие лекарственно 71 индуцированных кожных реакций были сердечно-сосудистые препараты, среди которых наибольший удельный вес приходится на ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, Р-блокаторы.
Пациентов, которым была назначена базисная терапия нестероидных противовоспалительных средств, можно отнести к особой группе риска, т.к. указанные препараты имеют «особую» фармакологическую характеристику. На фоне их применения возможно: снижение эффективности урикозурических лекарственных средств; повышение риска образования язв и развития желудочно-кишечных кровотечений и развития нарушений функции почек при совместном приеме с глюкокортикоидами, этанолсодержащими препаратами; увеличение риска кровотечения при одновременном назначении с цефопера-зоном, цефамандолом и цефотетаном; повышение гипогликемического действия инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, что требует коррекции дозировок сахароснижающих препаратов; увеличение продукции гидроксилированных активных метаболитов индукторами микросо-мального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты); нарушение агрегации тромбоцитов при совместном назначении с вальпроатом натрия; снижение абсорбции при совместном приеме с антацидами.
Распределение и клинические типы неблагоприятных лекарст венных реакций
С целью унификации подхода к использованию лекарственных средств Приказом МЗ и СР РФ от 12 февраля 2007 г. № ПО «О порядке назначения и выписывания лекарственных средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания» утверждена Инструкция о порядке назначения лекарственных средств (приложение № 12), предусматривающая соблюдение следующих правил при проведении фармакотерапии:
- в случаях типичного течения болезни назначение лекарственных средств осуществляется, исходя из тяжести и характера заболевания, согласно утвержденным в установленном порядке стандартам медицинской помощи и в соответствии с перечнем жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждаемым Правительством РФ и перечнем лекарственных средств, отпускаемых отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи, утверждаемым Министерством здравоохранения и социального развития РФ. Разовые, суточные и курсовые дозы при назначении лекарственных средств определяются лечащим врачом исходя из возраста больного, тяжести и характера заболевания согласно стандартам медицинской помощи. При наличии медицинских показаний (индивидуальная непереносимость, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии медицинской организации осуществляется назначение и выписывание лекарственных препаратов, не входящих в стандарты медицинской помощи.
Согласование назначения лекарственных препаратов с врачом - клиническим фармакологом необходимо в случаях: 1) одновременного назначения пяти и более лекарственных препаратов одному пациенту; 2) назначения лекарственных препаратов, не входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, при нетипичном течении заболевания, наличии осложнений основного заболевания и (или) сопутствующих заболеваний, при наличии особенностей взаимодействия и совместимости лекарств согласно инструкциям по их применению. Несоблюдение этих требований приводит к снижению эффективности и безопасности фармакотерапии и (или) создают потенциальную опасность для жизни и здоровья пациента. Приказом МЗ РФ от 02.11.2012 г. № 575н утвержден «Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Клиническая фармакология» [86; 90], которым установлены поводы для консультации клинического фармаколога. Так, решение о направлении больного на консультацию к врачу - клиническому фармакологу принимается лечащим врачом (врачом-специалистом, врачом-терапевтом участковым, врачом-педиатром участковым, врачом общей практики (семейным врачом) в следующих случаях при: - неэффективности проводимой фармакотерапии; - назначении лекарственных препаратов с низким терапевтическим индексом; - выявлении серьезных и непредвиденных нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов; - необходимости назначения лекарственных препаратов с ожидаемым риском развития серьезных нежелательных лекарственных реакций, в том числе при беременности и в период кормления грудью; - назначении комбинаций лекарственных препаратов, усиливающих частоту нежелательных лекарственных реакций; - одномоментном назначении больному пяти и более наименований лекарственных препаратов или свыше десяти наименований при курсовом лечении (полипрагмазии); - назначении антибактериальных препаратов резерва, в том числе при неэффективности ранее проводимой антибактериальной терапии; - нарушении функции почек или печени и других состояниях, изменяющих фармакокинетику лекарственных препаратов; - подозрение на наличие и (или) выявление фармакогенетических особенностей больного.
Сокращение полипрагмазии и необоснованных назначений лекарственных препаратов позволит улучшить качество оказания медицинской помощи.
Чтобы фармакологический анамнез стал полноценным инструментом профилактики нежелательных лекарственных реакций и недостаточной эффективности фармакотерапии, практикующему врачу необходимо получить ответы на следующие вопросы: - какую лекарственную терапию и в течение какого времени получает пациент, какие использует дозы и пути введения лекарственных средств; - нет ли на данный момент у пациента проявлений нежелательных реакций от применения данных лекарственных препаратов; - не принимает ли пациент лекарственных средств, обладающих выраженной органотоксичностью; - не принимает ли пациент лекарственных средств с узким спектром терапевтического действия; - сколько препаратов одновременно принимает пациент, не являются ли используемые комбинации потенциально опасными; - не было ли в анамнезе каких-либо проявлений лекарственной аллергии; - каково отношение пациента к курению, алкоголю, психоактивным веществам.
Получив ответы на поставленные вопросы из данных медицинской документации или от пациента и его родственников, врач выбирает тактику ведения данного больного. При применении лекарственных средств, оказывающих токсические эффекты на органы и системы организма, рекомендовано выполнение либо разовых проб с небольшими дозами препарата (но только не при системных реакциях аллергического происхождения), либо дополнительных лабораторных (клинический анализ крови с подсчётом количества клеток, определение международного нормализованного отношения, активированного частичного тромбопластинового времени, концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, активности АЛТ, ACT и др.), функционально-инструментальных (электрокардиография, эхокардиография, контроль фракции выброса, частоты сердечных сокращений и артериального давления), рентгенологических и генетических (определение полиморфизма генов) исследований [55].
