Введение к работе
Актуальность
Лечение пограничных психических расстройств сегодня составляет одну из проблем современной медицины, которая наиболее трудно поддается решению (Александровский Ю.А., 2009).
Самые высокие уровни распространенности и показатели роста заболеваемости, характерные для невротических расстройств (увеличение в 61,7 раза в течение XX века, или с 2,4 до 148,1 случаев на 1 тыс. человек); низкая эффективность терапии, приводящая к рецидивам, хронизации процесса и переходу, в ряде случаев, в невротическое развитие личности; а также углубление представлений о пато – и саногенезе невротических расстройств, в частности роли стресса в их формировании (Александровский А.Ю., 1993; Вейн А.М. и др., 1995; Бенькович Б.И., 1997; Тиганов А.С., 1999; Краснов В.Н. с соавт., 2007; Циганков Б.Д. с соавт., 2007; Чуркин А.А., 2009) определяют необходимость системного изучения механизмов развития состояний психической дезадаптации, сопровождающей неврозы (Александровский Ю.А., 2009) и предопределяют актуальность исследований, направленных на разработку комплексной патогенетически обоснованной технологии лечения конверсионных, астенических и обсессивно-фобических расстройств невротического уровня.
Системный анализ барьера психической адаптации (Александровский Ю.А., 2007), нарушение функциональной целостности которого ведет, прежде всего, к развитию наименее специфических клинических проявлений невротического уровня, показал единство интеграции двух основ функционирования – биологической (патогенетического звена) и социальной (Александровский Ю.А., 2009).
Социальную основу роста невротических расстройств, по мнению экспертов ВОЗ (Чуркин А.А., 2009), составляют: возрастание плотности населения, урбанизация, нарушение природной среды, кризисное состояние общества, информационный прессинг, рост частоты возникновения чрезвычайных ситуаций, смена ценностей и идеологических представлений, - все это порождает стрессы, фрустрацию, чувство неуверенности (ЕРБ ВОЗ, 2006).
Вышеуказанные причины в полной мере влияют на состояние психического здоровья населения России, где первичная и общая заболеваемость невротическими расстройствами стоят на 2-м месте в группе непсихотических психических заболеваний, рост которых с 1999 по 2005 год составил 8,1% (Чуркин А.А., 2009).
Поиск эффективных и безопасных методов фармакотерапии неврозов актуален и для нашего региона. В республике Мордовия первичная заболеваемость невротическими расстройствами в 2 раза выше, чем в среднем по России (РМ - 184,6 на 100 тыс. населения; РФ – 91,0), общая заболеваемость выше в 1,4 раза (РМ – 550,0 на 100 тыс. населения; РФ – 396,8), что возможно связано с этнокультуральными особенностями преморбидной структуры личности финно-угров (мордвы) – личностной (безмотивной) тревожностью (Подсеваткин В.Г., 2007, 2008, 2009; Дмитриева Т.Б., Положий Б.С., 2009).
Мультифакторность патогенетических механизмов развития невротических расстройств, составляющая биологическую (патогенетическую) основу барьера психической адаптации, включает нарушения нейроиммунных и эндокринных взаимодействий, и, как следствие, гипоксию тканей, изменения аэробного и анаэробного звеньев метаболизма и активности NO-синтазной системы головного мозга, что подтверждено работами клиницистов и экспериментаторов (Подсеваткин В.Г., Балашов В.П., 1996; Подсеваткин В.Г. и др., 1997; Подсеваткин В.Г. с соавт., 2000; 2008; 2009).
Однако, фармакологические препараты, воздействующие на основные патогенетические механизмы стресс-обусловленных расстройств и широко применяемые при лечении стресс-обусловленных заболеваний в соматической практике (антиоксиданты, антигипоксанты, иммунокорректоры), в психиарии практически не применяются, что возможно связано с отсутствием надежного экспериментального обоснования возможностей их использования, а также недостаточной изученностью эффективности их совместного комплексного применения с анксиолитиками при пограничных психических заболеваниях. При фармакотерапии больных неврозами изменения иммунных и эндокринных реакций, к сожалению, обычно не учитываются. В связи с этим, поиск оптимальных терапевтических подходов, воздействующих на основные механизмы патогенеза невротических расстройств, с учетом особенностей влияния на иммунный и эндокринный статусы пациентов, является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.
Цель и задачи исследования
Цель настоящего исследования – разработать патогенетически обоснованные технологии лечения обсессивно – фобических, конверсионных и астенических расстройств с учетом роли ведущих нейроэндокринных и иммунных механизмов в формировании стресс–обусловленной патологии поведения в эксперименте и клинике неврозов.
Работа выполнена по плану НИР Мордовского государственного университета в рамках научного направления «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии», научной темы «Изучение механизмов развития стресс–обусловленных психических расстройств и разработка новых фармакологических подходов к их лечению». Номер госрегистрации 01.2.007 04781. При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
1) На модели экспериментальной тревожности изучить поведенческие реакции животных и установить их связь с изменениями эндокринных механизмов, иммунных реакций и состоянием NO–синтазной системы (на примере гиппокампа и сенсорномоторной зоны коры головного мозга). На основе этого выделить поведенческие, нейрональные, эндокринные и иммунные маркеры стресс–реакции в эксперименте.
2) Исследовать эффективность анксиолитиков, иммунокорректоров, антиоксидантов, антигипоксантов в эксперименте на основе оценки показателей двигательно – ориентировочной и исследовательской активности животных, груминга. В каждой изучаемой фармакологической группе выделить средства, обладающие наиболее высокой стресс – протекторной активностью и изучить их эффективность при комбинированном использовании.
3) Определить механизмы действия исследуемых фармакологических схем комбинированной терапии в коррекции тревожного поведения экспериментальных животных на основе изучения психофизиологического гомеостаза: клеточных и гуморальных иммунных реакций сыворотки крови и тканей внутренних органов животных, динамики гормонов стресс-реализующей системы, состояния NO–синтазной системы.
4) Изучить иммунные реакции: показатели Т– и В – систем иммунитета, фагоцитарного звена, провоспалительные, комбинированные и противовоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, иммунные комплексы разной молекулярной массы, системные параметры иммунитета; а также эндокринные механизмы: плазменные концентрации гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников в динамике на фоне традиционной психофармакотерапии конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств.
5) Установить корреляционную связь между степенью редукции основных психопатологических симптомов и расстройств гомеостаза, оцененного по указанным выше показателям.
6) Провести сравнительный клинико – психопатологический анализ динамики течения заболевания при конверсионных, обсессивно-фобических расстройствах и неврастении под влиянием традиционной психофармакотерапии и комбинированного патогенетического лечения с использованием гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров.
7) Установить сопряженность клинической эффективности комбинированной терапии конверсионных, обсессивно – фобических, астенических расстройств с ее способностью корригировать расстройства гомеостаза, оцененных по ряду иммунных и эндокринных параметров.
8) На основе полученных экспериментально–клинических данных, корреляционного анализа нарушений гомеостаза, клинико – лабораторной эффективности комбинированной терапии дать оценку роли расстройств иммунной и эндокринной систем в патогенезе конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств и разработать патогенетически обоснованные технологии лечения стресс–обусловленных заболеваний в психиатрии.
Научная новизна
Разработаны новые, патогенетически обоснованные технологии лечения больных со стресс–обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами с учетом нейроэндокринных и иммунных механизмов.
Установлены корреляционные взаимодействия между поведенческими, нейрональными, эндокринными и иммунными нарушениями при стрессе в эксперименте и выделены маркеры стресс – реакции. Всесторонне оценены эффекты различных групп фармакологических препаратов, обладающих стресс–протектороной активностью и воздействующих на основные звенья патогенеза невротических расстройств - анксиолитиков, иммунокорректоров, антиоксидантов и гипербарической оксигенации, - и выявлено среди изучаемых фармакологических препаратов наиболее эффективное лекарственное средство в каждой исследуемой фармакологической группе в эксперименте.
На основе оценки показателей двигательно – ориентировочной и исследовательской активности животных, показателей тревожности проведено экспериментальное обоснование эффективности фармакологических схем комбинированной терапии с учетом их благоприятного влияния на показатели психофизиологического гомеостаза животных в условиях стресса: эндокринные реакции, провоспалительные и противовоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, иммунные комплексы мелкой, крупной и средней фракции, осевшие в тканях внутренних органов, NO – синтазную систему.
Разработанный комплекс патогенетической терапии способствовал формированию феномена «обратного влияния» иммунной системы на функции нервной и эндокринной систем, подтвержденного с одной стороны изменением концентрации цитокинов под действием анксиолитиков, с другой – более быстрой и полной редукцией основных психопатологических симптомов, изменением концентрации гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников под влиянием иммунокорректоров, антиоксидантов и антигипоксантов.
Выявлена зависимость эндокринных и иммунных нарушений от тяжести течения конверсионных, обсессивно-фобических, тикозных, астенических расстройств, показано, что степень повышения СТГ, АКТГ, тироксина, трийодтиронина, кортизола корреляционно соответствует выраженности нарушений психических функций и глубине иммунологических расстройств.
В работе показано, что комплекс ГБО с антиоксидантами и иммунокорректорами эффективно корригирует побочные седативный, снотворный, миорелаксирующий эффекты анксиолитиков бензодиазепинового ряда. Другим важным новым наблюдением является выявленная способность компонентов патогенетической терапии взаимно повышать терапевтическую эффективность и переносимость друг друга, усиливать анксиолитическое действие бензодиазепиновых транквилизаторов. Новизна результатов диссертации подтверждена 7 патентами на изобретения РФ, разработанными в процессе выполнения диссертационного исследования.
Практическая значимость работы
1) Сформулирована концепция важной роли нейроэндокринных и иммунных нарушений в патогенезе конверсионных, обсессивно-фобических расстройств и неврастении, на основе чего показаны механизмы лечебного действия патогенетической терапии с использованием анксиолитиков в сочетании с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО.
2) Результаты проведенной работы позволяют оптимизировать лечение больных с пограничными психическими расстройствами с учетом состояния их нейроэндокринных и иммунных реакций, в частности уменьшить дозу анксиолитиков.
3) Коррекция стресс-обусловленных эндокринных и иммунных нарушений средствами патогенетической терапии у больных с конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами позволяет ускорить редукцию психопатологической симптоматики, уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов при проведении традиционной психофармакотерапии, наиболее полно восстанавливать социальный статус больных. Благодаря полученным результатам существенно расширяются представления о фармакологии анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарического кислорода.
4) Разработаны рациональные схемы введения исследуемых фармакологических средств (гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров в комплексе с анксиолитиками), отработаны режимы дозирования при стресс-обусловленных конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройствах, сформулированы показания и противопоказания к их использованию.
Внедрение результатов диссертационного исследования
Материалы диссертационного исследования применяются в клинической работе ГУЗ «Мордовская республиканская психиатрическая больница» (г. Саранск) в комплексном лечении больных конверсионными, обсессивно-фобическими расстройствами и неврастенией.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебно-методический процесс кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».
Положения, выносимые на защиту
-
Изменения поведенческих реакций при ИС у экспериментальных животных сопряжены с эндокринными и иммунными нарушениями, активацией экспрессии индуцибельной и нейрональной изоформ NO-синтазы в гиппокампе и сенсорно-моторной зоне коры головного мозга.
-
Комплексное применение анксиолитиков, иммунокорректоров и антиоксидантов в сочетании с ГБО корригирует стресс - опосредованные нарушения поведения лабораторных грызунов и сопровождается восстановлением плазменных концентраций иммунных комплексов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, NO-синтазной системы, снижением концентрации кортизола, нормализует некоторые межклеточные взаимоотношения.
-
В патогенезе стресс-обусловленных невротических расстройств одними из ведущих компонентов являются нарушения в иммунной и эндокринной системах, степень выраженности которых снижается в ряду болезнь Туретта > невроз навязчивых состояний > конверсионное расстройство > неврастения.
-
Комплексное применение диазепама, ГБО, мексидола и тимогена у больных со стресс-обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами в сравнении с традиционной психофармакотерапией приводит к более быстрой и полной редукции основных психопатологических симптомов, эффективно корректирует побочные эффекты анксиолитиков бензодиазепинового ряда.
-
Одними из важнейших механизмов клинической эффективности разработанных схем терапии является их способность оптимизировать нейроэндокринные и нейроиммунные взаимодействия, устранять дисфункциональные иммунологические и эндокринные нарушения, чего не наблюдается при монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками.
-
Положительные экспериментально – клинические данные, выявленная корреляционная взаимосвязь нарушений гомеостаза с динамикой психопатологического процесса дают основание характеризовать разработанные схемы комбинированного лечения как метод патогенетической терапии стресс – обусловленных расстройств.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Огаревских чтениях – ежегодной научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (Саранск, 2000 – 2008); II Российском конгрессе по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты)» (Москва, 2000); Всероссийском симпозиуме с международным участием памяти профессора Н.И. Атясова (Саранск, 2001); конференции молодых психиатров России (Москва, 2001); IV – V Международных конгрессах Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической имммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2001, 2002); VI, VII, X Международных конференциях по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 2001, 2003; С.-Петербург 2005); I Международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Украина, Феодосия, 2002); 5-й юбилейной конференции «Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии», посвященной 75-летию Пензенской областной психиатрической больницы им. К. Р. Евграфова (Пенза, 2002); I, II Российских научных форумах «МедКомТех» (Москва, 2003, 2004); международной конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2003, 2005); III национальном конгрессе по нейроиммунопатологии (Москва, 2004); конференции психиатров и наркологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004); I Национальном конгрессе по социальной психиатрии «Психическое здоровье и безопасность в обществе» (Москва, 2004); XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (С.-Петербург, 2005); научной конференции с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской практики» (С.-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В. Костина «Человек, общество, лекарство» (Саранск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Психиатрия чрезвычайных ситуаций» (Москва, 2005); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (С.-Петербург, 2007); II – V, VII – IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование – XXI век» (Москва, 2001 – 2004, 2006-2008); на VII –XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000 – 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликована 71 печатная работа, из них 14 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации вошли в 17 главу Федерального руководства по гипербарической медицине. Получено 6 патентов РФ на изобретения новых способов лечения и 1 патент РФ на изобретение нового способа диагностики.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 346 страницах машинописного текста и построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 442 источника, в том числе 276 отечественных и 166 иностранных авторов. В работе представлены 73 рисунка и 65 таблиц.
