Введение к работе
Актуальность исследования. Как свидетельствуют многочисленные отечественные и зарубежные исследования, перспективным методом создания новых антиаритмических препаратов с уникальными фармакологическими свойствами является модификация аймалина, орнида, лидокаина, тримекаина, пропранолола, полученных путем кватернизации активного азота (Костин Я.В. и соавт., 1987; Костин Я.В., 1989; Балашов В.П. и соавт., 1990; 2005, 2007; Костин Я.В. и соавт. 1991; Белова Л.А., 1993; Кузнецова В.А., 1993; Каверина Н.В. и соавт., 1996; 2003; Моисеева И.Я., 2000; Костин Я.В. и соавт., 2003; Моисеева И.Я. и соавт., 2003; Блинов Д.С., Костин Я.В., 2003; Блинов Д.С. и соавт., 2004, 2005, 2007; Ryden L. et al., 1974; Patterson E. et al., 1988; Von Bogaert P.P. 1992; Al Rasheed N.M. et al., 2001).
На основе детального анализа структура – токсичность и структура – действие в ряду производных тримекаина путем направленного синтеза были созданы четвертичные производные диметиллацетамида – ближайшего аналога тримекаина (Сернов Л.Н. и соавт., 2004; Блинов Д.С., 2002, 2006; Блинов Д.С. и соавт., 2005). В результате изучения их фармакологической активности была показана высокая противоаритмическая активность (Блинов Д.С., 2002, 2006; Блинов Д.С. и соавт., 2002, 2003, 2004, 2005, 2006; Костин Я.В. и соавт., 2003; Моисеева И.Я. и соавт., 2003; Сернов Л.Н. и соавт., 2002, 2004; Ивочкина И.Л., 2005; Балашов В.П. и соавт., 2005; Лазутенкова Е.А., 2006). В то же время, данные производные, наряду с высокой активностью, более токсичны, нежели их структурные предшественники; а в механизме их противоаритмического действия отсутствует метаболическая составляющая.
Вместе с тем, накопленный к настоящему времени материал свидетельствует о том, что одним из рациональных методов профилактики нежелательных, в том числе и токсических, эффектов противоаритмических средств, является метаболическая кардиопротекция (Балашов В.П., 1994; Балашов В.П. и соавт., 2008; Балыкова Л.А., 1999; Котляров А.А., 2004; Блинова Е.В., 2007; Гончарова А.Ю., 2009; Моськин К.С., 2009). В частности, было показано, что комбинированное применение антиоксидантов, аминокислот, препаратов метаболического типа действия, электроноакцепторных соединений, интермедиатов цикла трикарбоновых кислот улучшает токсикологические и фармакодинамические характеристики традиционных противоаритмических средств путем воздействия на гомеостаз кардиомиоцитов (Артюков О.П., 1997; Балясова Н.М., 1998; Котляров А.А., 2004; Блинова Е.В., 2007; Гончарова А.Ю., 2009). Одним из таких цитопротекторов, способных существенно корригировать метаболические нарушения в организме и ассоциированные с ними патологические состояния, является производное N-ацетилглутаминовой кислоты деанола ацеглумат (Аведисова А.С., 2005; Кустикова И.Н., 2009; Стеньшина А.В., 2010). В связи с этим, мы считаем интересным изучить возможности оптимизации фармакологических свойств, и, в частности, противоаритмического действия некоторых наиболее активных четвертичных производных диметилацетамида с помощью нового отечественного цитопротектора деанола ацеглумата.
Цель исследования: экспериментальное изучение противоаритмического действия комбинаций деанола ацеглумата с четвертичными производными диметилацетамида с аллильным и аллилморфолиновым радикалами при нарушениях ритма сердца различного генеза.
Задачи исследования В соответствии с целью, выполнение настоящей работы предполагало решение следующих задач:
1. Исследование влияния деанола ацеглумата на показатели острой токсичности четвертичных производных диметилацетамида ЛХТ-12-02 и ЛХТ-13-02 при различных путях введения.
2. Исследование активности комбинаций четвертичных производных диметилацетамида с деанола ацеглуматом на моделях нарушений сердечного ритма ишемического генеза – транзиторных, обусловленных электроимпульсным воздействием и хронических.
3. Изучение противоаритмической активности наиболее активной и длительно действующей комбинации в условиях токсического аритмогенеза.
4. Изучение влияния наиболее активной комбинации на некоторые параметры центральной и системной гемодинамики.
Научная новизна. Проведено комплексное фармакологическое исследование комбинаций 2 оригинальных четвертичных аммониевых производных диметилацетамида с аллильным и аллилморфолиновым радикалами с деанола ацеглуматом. Приоритетными являются данные о влиянии деанола ацеглумата, вводимого внутрь курсом в дозе 250 мг/кг/сут в течение 5 дней, на острую токсичность производных диметилацетамида при различных путях введения и антиаритмической активности комбинаций на моделях сердечных аритмий ишемического и неишемического генеза.
Показана противоаритмическая и антифибрилляторная активность четвертичных производных диметилацетамида при комбинированном введении с деанола ацеглуматом в эквитоксических дозах на моделях окклюзионной, реперфузионной аритмии. Проведенные исследования позволили установить, что профилактическое введение деанола ацеглумата в терапевтической дозе потенцирует противоаритмическое действие производных диметилацетамида по устранению поздних ишемических аритмий у собак. Установлено, что введение деанола ацеглумата позволяет снижать эффективную дозу производного диметилацетамида с аллилморфолиновым радикалом в терапии токсических аритмий, и тем самым, увеличивает широту терапевтического действия четвертичного производного диметилацетамида. Впервые показана гемодинамическая безопасность комбинации аллилморфолинового производного диметилацетамида и деанола ацеглумата, обнаружившей наибольшую антиаритмическую активность.
Практическая ценность работы. Результаты фармакологического исследования комбинаций четвертичных производных диметилацетамида с деанола ацеглуматом способствуют расширению представлений об итогах взаимодействия цитопротекторов и четвертичных производных местных анестетиков, о фармакодинамике антиоксидантов-цитопротекторов, позволяют оптимизировать фармакотерапию аритмий за счет создания эффективных сочетаний препаратов метаболического типа действия и высокоактивных антиаритмиков – блокаторов ионных каналов.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу кафедр фармакологии с курсом клинической фармакологии, цитологии, гистологии и эмбриологии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева.
Представленная работа выполнялась в соответствии с научной темой Медицинского института Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Оптимизация фармакотерапии соматической и психической патологии».
Положения, выносимые на защиту.
1.Комбинированное применение деанола ацеглумата и четвертичных производных диметилацетамида с алильным (ЛХТ-13-02) и аллилморфолиновым (ЛХТ-12-02) радикалами позволяет снижать острую токсичность антиаритмиков при парентеральном введении и потенцировать их фармакологическое действие при аритмиях ишемического генеза.
2. Лекарственное сочетание деанола ацеглумата и ЛХТ-12-02 эффективно предотвращает развитие аритмий, связанных с системной интоксикацией строфантином К и нитратом аконитина и не обладает негативным влиянием на системную гемодинамику.
Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации докладывались на Международном конгрессе по холтеровскому мониторированию, электрокардиографии и электрокардиостимуляции «РОХМИНЭ» (Санкт-Петербург, 2009), XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина – человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2011), 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2011) (Moscow, 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения-2011» (Санкт-Петербург, 2011), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2009-2011), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2010-2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 – в рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Работа изложена на 134 станицах машинописного текста, иллюстрирована девятнадцатью рисунками и семнадцатью таблицами. Библиографический список содержит названия 238 работ отечественных и иностранных (79) авторов.
![Изучение фармакологической активности производных пирроло[1,2-[А]]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадиккальные свойства](/i/i/4463/390174.png "Изучение фармакологической активности производных пирроло[1,2-[А]]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадиккальные свойства Ельцова Лариса Витальевна")
