Введение к работе
Актуальность проблемы
Деятельность современного человека нередко осуществляется в условиях чрезмерного нервно-психического напряжения, тяжелых физических нагрузок, неблагоприятной экологической обстановки. Все эти факторы приводят к нарушению потребления и утилизации кислорода клетками организма и, как следствие, энергодефициту и гипоксии. Гипоксия занимает особое место, так как вызываемые ею функциональные изменения и структурные сдвиги в различных органах и тканях наблюдаются не только при ее непосредственном воздействии, но и в отдаленном постги- поксичеком периоде, играя важную роль в патогенезе многих заболеваний (Смирнов А.В. и соавт., 1998,2004; Новиков В.Е., Левченкова О.С., 2007; Шабанов П. Д. и соавт., 2010; Лукьянова Л. Д. и соавт., 2011). В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования (Оковитый С.В., 2004).
Инсульты, инфаркты, ишемические состояния различных органов, черепно-мозговая травма, дыхательная недостаточность различной этиологии - это лишь небольшой перечень тех патологий, в основе которых лежит гипоксия (Оковитый С.В., 2004; Евсеев А.В. и соавт., 2008; Шабанов П.Д., 2003, 2008; Новиков В.Е. и соавт. 2007, 2008). В настоящее время основным способом коррекции гипоксических состояний является применение лекарственных средств, относящихся к группе антигипоксантов.
Антигипоксанты нашли широкое применение в современной медицине. Их используют в кардиологической практике в комплексном лечении аритмий сердца, аритмогенного коллапса, кардиогенного шока, стабильной стенокардии, инфаркта миокарда; в реаниматологии при критических состояниях; в неврологической практике в терапии инсультов, черепно-мозговых травм. Антигипоксанты применяются в военно- экстремальной медицине для коррекции и профилактики нарушений физической работоспособности при больших физических нагрузках, в условиях чрезвычайных ситуаций. Однако арсенал эффективных антигипок- сических средств невелик и не удовлетворяет в полной мере требований практической медицины (Катунина Н.П., 2012). Поэтому поиск и внедрение в практическую медицину новых антигипоксантов является одной из актуальных проблем современной фармакологии (Sichuan Da, Xue Xue Bao, Yi Xue Ban, 2008; Hsieh C.H., Lee C.H., Andrade Jr. D.R., 2010).
В рамках договора о научном сотрудничестве между кафедрой фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии и кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (г. Санкт-Петербург) нам были предоставлены для изучения фармакологической активности ряд оригинальных соединений, относящихся к производным триазиноиндола и индола.
Цель исследования
Поиск и изучение новых антигипоксических средств среди производных триазиноиндола и индола.
Основные задачи исследования
-
Исследовать влияние пяти новых производных триазиноиндола и индола на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии в сравнении с антигипоксантом мексидолом.
-
Изучить соединения, активные в условиях острой гипоксии с гиперкапнией и гипобарической гипоксии, на моделях острой гемиче- ской и гистотоксической гипоксии.
-
Исследовать влияние наиболее эффективных в условиях гипоксии соединений на функцию ЦНС по тестам «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт», продолжительность гексе- налового сна, условный рефлекс активного избегания.
-
Изучить влияние наиболее эффективных соединений на параметры основного обмена (потребление кислорода, ректальная температура), активность процессов свободнорадикального окисления, показатели гемограммы и некоторые биохимические показатели сыворотки крови, а также оценить их острую токсичность.
Научная новизна исследования
В работе впервые в сравнительном аспекте изучено влияние 3 новых производных триазиноиндола, 2 производных индола и известного антигипоксанта мексидола на продолжительность жизни животных в условиях острой гипоксии.
Установлено, что соединения ВМ-601, ВМ-606, ВМ-615, относящиеся к производным триазиноиндола, обладают выраженной антиги- поксической активностью на модели острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии, превосходящей эффективность мексидола. Соединение ВМ-606 повышает резистентность животных и к гемической гипоксии.
Впервые изучено влияние производных триазиноиндола на показатели стандартного энергетического обмена. Установлено, что изучаемые соединения значительно снижают потребление кислорода и ректальную температуру животных, как в нормальных условиях, так и после воздействия острой гипоксии.
Получены новые научные данные о влиянии производных триазино- индола на функциональное состояние ЦНС животных, активность процессов свободнорадикального окисления, гемограмму и биохимические показатели сыворотки крови крыс, о токсичности соединений, которые служат экспериментальным обоснованием перспективности дальнейшей разработки данных соединений в качестве эффективных антигипоксантов.
Научно-практическая значимость работы
Результаты исследования позволяют рекомендовать новые производные триазиноиндола под лабораторными шифрами ВМ-601, ВМ- 606, ВМ-615 для дальнейшего более глубокого изучения в качестве потенциальных корректоров гипоксических состояний. Обнаруженные фармакологические свойства производных триазиноиндола позволяют вести целенаправленный поиск эффективных антигипоксантов, гепа- топротекторов и актопротекторов в этом ряду соединений.
Основные положения, выносимые на защиту
-
-
Производные триазиноиндола под шифром ВМ-601, ВМ-606, ВМ-615 оказывают выраженный антигипоксический эффект в дозах 50 и 100 мг/кг на экспериментальных моделях острой гипоксии с ги- перкапнией и острой гипобарической гипоксии. Протекторное действие соединений превосходит эффективность препарата сравнения мек- сидол. Соединение под лабораторным шифром ВМ-606 оказывает также защитное действие в условиях острой гемической гипоксии.
-
Производные триазиноиндола оказывают угнетающее действие на функциональное состояние ЦНС животных, что проявляется снижением двигательной активности, ориентировочно-исследовательской деятельности, эмоциональной тревожности и увеличением продолжительности гексеналового сна. В условиях гипоксии соединения уменьшают выраженность изменений поведенческих реакций.
-
Производные триазиноиндола снижают показатели стандартного энергетического обмена животных, что в условиях острой гипоксии приводит к экономному расходованию кислорода, снижению энергозатрат и увеличению продолжительности жизни.
-
Соединения ВМ-601, ВМ-606, ВМ-615 в условиях нормоксии повышают содержание эритроцитов и гемоглобина в крови животных, снижают интенсивность процессов свободнорадикального окисления и активность ферментов АлАТ и АсАТ в сыворотке крови. По величине ЛД50 соединения относятся к умеренно- и малотоксичным.
Внедрение результатов в практику
Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, общей и медицинской химии, фармацевтической химии и фармакогнозии Смоленской государственной медицинской академии при чтении лекций и проведении практических занятий.
Апробация работы
Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на проблемной комиссии СГМА «Физиология и патология нервной системы» (2009, 2012 гг.), ежегодных итоговых заседаниях кафедры фармакологии СГМА (2009-2012 гг.), 38-й, 39-й, 40-й конференциях молодых
ученых СГМА (2010-2012 гг.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней» (Смоленск, 2010), 6-й Российской конференции с международным участием «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2011), 7-й национальной научно- практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2011), 4-й областной выставке-форуме научно-технического творчества молодежи «Интеллектуальный потенциал Смоленщины - 2012» (Смоленск, 2012), 6-й международной научно-практической конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2012), 19-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Основы формирования здорового образа жизни» (Смоленск, 2012), совместной конференции сотрудников кафедр фармакологии, клинической фармакологии, нормальной физиологии, патологической физиологии, общей и медицинской химии, фармацевтической химии (Смоленск, 2012), 4-м съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).
Личное участие диссертанта
Личный вклад диссертанта состоит в непосредственном участии в получении исходных данных, постановке экспериментов. Автор лично участвовал в апробации результатов исследования, обработке и интерпретации экспериментальных данных, подготовке основных публикаций по выполненной работе.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 1 в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объём диссертации
Материалы диссертации изложены на 129 страницах машинописного текста. Работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы. Диссертация документирована 20 таблицами и иллюстрирована 16 рисунками. Список литературы включает 208 научных источников, из них 172 отечественных и 36 работ иностранных авторов.
Похожие диссертации на Изучение антигипоксической активности новых производных триазиноиндола
-
![Изучение фармакологической активности производных пирроло[1,2-[А]]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадиккальные свойства](/i/i/4463/390174.png "Изучение фармакологической активности производных пирроло[1,2-[А]]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадиккальные свойства Ельцова Лариса Витальевна")
