Введение к работе
Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые заболевания справедливо называли эпидемией XX в., которая, к сожалению, продолжается и в XXI в. На протяжении нескольких десятилетий они являются причиной смерти населения в индустриально развитых странах, в том числе и в России, где от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирают почти 1,2 млн.человек, что составляет 55% от общей смертности (Бокарев И.Н., 2009). По данным Европейского общества кардиологов смертность от ИБС в нашей стране оказалась наивысшей в Европе у лиц в возрасте от 35 до 65 лет, превысив цифру 350 у мужчин и почти достигнув 100 у женщин на 100 тыс. населения в год. (Оганов Р.Г. с соавт., 2002; Бокарев И.Н., 2005; Гафаров В.В. с соавт., 2005; Верткин А.Л., 2008,; Докина Е.Д., 2009; Оганов Р.Г., 2009).
Нарушения ритма сердца осложняют течение ИБС, миокардитов, кардиомиопатий, миокардиодистрофий. Во многих случаях они приводят к выраженным нарушениям гемодинамики, иногда являются непосредственной причиной внезапной смерти (Дощицин В.Л., Чернова Е.В., 1996; Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007; 2010). Учитывая данное обстоятельство поиск новых лекарственных средств, позволяющих эффективно и безопасно устранять жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма, представляет собой важнейшее направление современных медико-биологических экспериментальных исследований.
Многолетние работы отечественной школы фармакологии позволили выявить важную закономерность изменения зависимости структура-активность в ряду многих противоаритмических и местноанестезирующих средств, являющихся третичными аминами, путем кватернизации атома азота (Генденштейн Э.М., 1967; Костин Я.В., 1989; Бойко Г. Г., 2011; Балашов В.В., 1989; Кузнецова В.А., 1995; Моисеева И.Я., 2000; Блинов Д.С., Костин Я.В., 2003; Блинов Д.С., 2006; Блинова Е.В., 2007; Моськин К.С., 2009). Такая модификация молекулы сопровождается повышением острой токсичности, однако противоаритмическая активность соединения и спектр терапевтического действия обычно заметно увеличиваются.
Недостатком предыдущих исследований является малоизученность подобных закономерностей среди -адреноблокаторов. Несмотря на широкое использование препаратов данной группы в кардиологической клинике, в том числе в качестве противоишемических и противоаритмических средств (Дощицин Л.П., 1992; Трешкур Т.В., 2002; Шулутко Б.И., 2007; Руксин В.В., 2007; Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2010; Галин П.Ю. с соавт., 2012), исследование фармакологии их четвертичных производных фактически ограничивается одним пропранололом (Белова Л.А., 1993).
В связи с этим представляется актуальным исследование кардиотропных эффектов ряда четвертичных производных селективного -адреноблокатора атенолола. Его производные могут явиться источником создания препаратов, обладающих менее значимыми побочными эффектами и более выраженными противоишемическими и противоаритмическими свойствами.
Цель исследования: экспериментальное исследование противоишемической и противоаритмической активности четвертичных производных атенолола ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05 при нарушениях ритма сердца различного генеза.
Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
1. Изучение острой токсичности соединений ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05 при внутрибрюшинном способе введения мышам в сравнении с токсичностью структурного предшественника.
2. Исследование противоишемического действия четвертичных производных атенолола на моделях ишемического повреждения миокарда.
3. Оценка противоаритмической активности соединений ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05 на моделях желудочковых аритмий в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда, аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий и реперфузионных аритмий.
4. Изучение гемодинамической безопасности четвертичных производных атенолола.
Научная новизна. В работе показано, что кватернизация атома азота в молекуле атенолола приводит к снижению острой токсичности в сравнении со структурным предшественником. Установлено, что модификация структуры атенолола путем присоединения N-аллильного радикала ведет к повышению противоишемической эффективности соединений, что проявляется их способностью снижать зоны некроза и ишемии при экспериментальной ишемии миокарда у крыс. Показано, что противоаритмическая активность изученных четвертичных производных атенолола сопоставима с активностью атенолола на моделях острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек. Установлено, что модификация структуры атенолола путем присоединением N-аллильного радикала сопровождается повышением противоаритмической активности соединения на модели желудочковых аритмий в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак. Фармакологические свойства изучаемых веществ (на примере ЛХТ-К539) связаны с блокадой быстрых натриевых каналов кардиомиоцитов и поддержанием кальциевого гомеостаза. Отмечено, что оба вещества проявили достаточно высокую гемодинамическую безопасность в условиях окклюзии коронарной артерии у кошек, не проявляя отрицательного инотропного и гипотензивного действия.
Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют представления о зависимости структура-активность и структура-токсичность в ряду четвертичных производных антиаритимиков и местных анестетиков. Полученные материалы могут явиться экспериментальным обоснованием проведения полномасштабных доклинических исследований соединений данного химического класса в качестве потенциальных противоишемических и противоаритмических средств.
Результаты исследования используются в учебном и научном процессе на кафедрах поликлинической терапии и функциональной диагностики, патологии с курсом патологической физиологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», используются при чтении лекций и проведении практических занятий.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Модификация молекулы атенолола путем кватернизации атома азота позволяет получить соединения, обладающие низкой токсичностью с выраженными противоишемическими свойствами.
-
Изученные четвертичные производные обладают выраженными противоишемическими и противоаритмическими свойствами.
-
Исследуемые N-аллильные производные не оказывают отрицательного влияния на показатели центральной и системной гемодинамики при острой ишемии миокарда.
Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации докладывались на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007), на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2007), Международном славянском Конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2008; 2012), Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008), Международной научно-практической конференции «Ресурсосберегающие экологически безопасные технологии получения сельско-хозяйственной продукции» (Саранск, 2009), Межрегиональной научной конференции «Актуальные вопроблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), XVI юбилейной межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России (Пенза, 2012), ежегодных Огаревских чтениях и научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского госуниверситета (Саранск, 2005-2012).
Публикации. Основные положения диссертационного исследования опубликованы в 15 публикациях, в том числе 4 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных (главы 3-6), заключения и выводов. Работа изложена на 117 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 5 рисунками и 15 таблицами. Библиографический список содержит 174 отечественных и 79 иностранных авторов.
