Введение к работе
Поражения печени являются широко распространенной патологией и занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения. Причинами и факторами их развития являются патогенные микроорганизмы, токсические вещества, гормональные и метаболические нарушения, неправильное питание, хронические болезни других органов и систем (Подымова, 1993; Хазанов, 1998; 2001; Онищенко, 2003; Полонский, 2005; Лазебник, 2011; Максимов и др., 2011; Napolietal., 1996; Ishiietal., 1999).
Так, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) отмечается ежегодный рост заболеваемости населения вирусными гепатитами, причем только носителей антигена вирусного гепатита В насчитывается около 350 миллионов (Kao, Chen, 2002; Lavanchy, 2005; Cokeretal., 2009).
В последние три года заболеваемость вирусными гепатитами (ВГ) в России составила 18,1-21,9 случая на 100 тыс. населения. Однако регистрируемая заболеваемость составляет только часть истинной, так как не диагностируются безжелтушные формы ВГ, которые в 5-6 раз превышают число желтушных (Сологуб и др., 2006; Лазебник, 2011). Среди заболевших преобладают молодые люди и подростки, в отличие от 70-80-х годов, когда 50 % заболевших составляли лица старше 40-50 лет (Лазебник, 2011; Kobayashietal., 2004; Norderetal., 2004; Ohataetal., 2004).
Наблюдается тенденция к увеличению поражений печени алкоголем в виде алкогольного гепатита и алкогольного цирроза (Любшина и др., 1999; Хазанов и др., 2007; Manns, 1996; Rizzetto, 1996; Dusheiko, 1999; Jepsenetal., 2004), а также обусловленных наркоманией и токсикоманией. К этому следует добавить, что любая тяжелая экзоагрессия, проявляющаяся инфекционным, химическим или другими воздействиями на организм, сопровождается нарушением функций печени.
Несмотря на достижения современной органической химии и биотехнологии, которые обеспечивают население все большим количеством синтетических лекарственных препаратов, доля медикаментов растительного происхождения на фармацевтических рынках ограничена (Корсун В., Корсун Е, 2010; Brhun, 1989).
В связи с этим возрастает актуальность поиска и изучения новых лекарственных препаратов, обладающих гепатопротекторными свойствами, в частности, фитопрепаратов, имеющих широкий диапазон действия и обладающих такими важными преимуществами как высокая эффективность, малая токсичность, доступность, взаимозаменяемость и возможность длительного применения без риска побочных проявлений.
При применении фитопрепаратов действует целый комплекс биологически активных веществ, которые находятся в оптимальных сочетаниях, что обеспечивает их влияние на все системы и функции организма (Aпросина, Серов, 1996; Schuppanetal., 1999; Pradhan, Girish, 2006). Преимущественная фармакотерапевтическая, сопроводительная и профилактическая эффективность растительных средств обусловлена не только их воздействием на патологический процесс, но и их регулирующим влиянием на соответствующие функциональные системы с повышением резистентности организма в целом (Николаев, 2008).
Целью исследования явилось определение фармакотерапевтической эффективности новых растительных экстрактов и комплексных растительных средств при повреждениях печени и выявление возможных механизмов их действия.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:
- определить спектр основных фармакологических свойств полученных экстрактов и комплексных средств;
-оценить фармакотерапевтическую эффективность комплексных растительных средств: дигда-ши-тан, ману-ши-тан, гексахолефит, гепатон, а также растительных экстрактов, полученных из шлемника байкальского, клевера лупинового и толокнянки обыкновенной при экспериментальном гепатите, вызванном тетрациклином;
- определить фармакотерапевтическую эффективность дигда-ши-тан, ману-ши-тан, гексахолефита, гепатона, экстрактов шлемника байкальского, клевера лупинового, толокнянки обыкновенной при повреждении печени крыс тетрахлорметаном;
- определить фармакотерапевтическую эффективность ману-ши-тан, дигда-ши-тан, гепатона при повреждении печени крыс этанолом;
- определить фармакотерапевтическую эффективность ману-ши-тан и дигда-ши-тан у крыс при частичнойгепатэктомии;
- выявить общие закономерности в механизме их действия, а также особенности их влияния на течение патологического процесса в печени.
Научная новизна.
Работа представляет собой систематическое фармакологическое исследование новых растительных экстрактов и многокомпонентных растительных средств, полученных по щадящей и ресурсосберегающей технологии и предназначенных для лечения и профилактики заболеваний печени. Разработанные растительные средства обладают широким спектром фармакологических свойств: противовоспалительным, мембраностабилизирующим, антиоксидантным, спазмолитическим; стимулируют энергетический обмен и процессы репаративной регенерации, повышают активность эндогенной антиоксидантной системы. Общей закономерностью в действии указанных средств является их способность ингибировать свободнорадикальное окисление биомакромолекул, стабилизировать мембранные образования клеток печени, с которыми связано проявление широкого спектра свойств. Установлено, что указанные растительные средства обладают выраженной фармакотерапевтической эффективностью при повреждениях печени, способствуют нормализации морфофункционального состояния органа на ранних сроках патологического процесса. Выявлены особенности их фармакотерапевтического влияния при повреждениях печени. Так, гепатон обладает выраженной мембраностабилизирующей активностью, повышает активность ферментов антиоксидантной защиты организма, стимулирует энергетический обмен; экстракт шлемника байкальского стимулирует преимущественно дезинтоксикационную функцию печени; ману-ши-тан способствует восстановительным процессам в печени; дигда-ши-тан, гексахолефит, экстракты толокнянки обыкновенной и клевера лупинового повышают желчеобразовательную и желчевыделительную функции печени.
В целом, в работе аргументированы возможность и целесообразность фармакотерапии и фармакопрофилактики заболеваний печени новыми средствами, разработанными на основе отечественного растительного сырья.
Практическая значимость.
На основании проведенных исследований подготовлены и представлены в СО РАН заключительные научные отчеты. По их материалам получены Федеральные свидетельства о государственной регистрации: «Арура-тан № 1» желчегонного действия (№ 77.99.11.3.У. 2612.4.10 от 14.04.2010 г.); «Арура-тан № 2» гепатозащитного действия (№ 77.99.11.3.У. 2756.4.10 от 28.04.2010 г.); получен Патент РФ № 2410113 от 27.01.2011 г. «Лекарственное средство, обладающее антиоксидантной и панкреозащитной активностью». Указанные средства производятся малым инновационным предприятием «Арура» и используются в клинической практике в качестве средств для профилактики и сопроводительной терапии базисной фармакотерапии больных с гепатобилиарным профилем расстройств (акт № 5 от 12.03.2012 г.) Результаты исследований также используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии, терапии № 1 медицинского факультета Бурятского государственного университета (акт внедрения от 06.02.2012 г.).
Положения, выносимые на защиту:
- указанные средства растительного происхождения проявляют широкий спектр фармакологических свойств: противовоспалительное, мембраностабилизирующее, спазмолитическое, желчегонное; повышают активность ферментов монооксигеназной системы печени – цитохрома Р-450, способствуют снижению скорости инактивации указанного фермента; стимулируют холеретическую реакцию, ускоряют процессы репаративной регенерации печени;
- дигда-ши-тан, гексахолефит, экстракты клевера лупинового, толокнянки обыкновенной проявляют более выраженное действие на холеретическую реакцию; экстракт шлемника байкальского влияет на дезинтоксикационную функцию печени, способствует повышению активности ферментов монооксигеназной системы; гепатон ограничивает развитие раннего апоптоза, повышает активность ферментов антиокислительной защиты организма, обладает мембраностабилизирующим действием; ману-ши-тан эффективно стимулирует репаративно-восстановительные процессы в печени;
- общими в механизме действия указанных растительных средств являются их способности ингибировать процессы свободнорадикального окисления биомакромолекул с одновременным повышением активности ферментов антиоксидантной защиты организма, стабилизировать мембранные структуры клеток при повреждениях печени.
Апробация материалов диссертации.
Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на Международных, Всероссийских и региональных научных конференциях и конгрессах:
- Ежегодные научные сессии Бурятского государственного университета (Улан-Удэ, 2004-2012);
- «Актуальные вопросы терапии» (Улан-Удэ, 2004);
- «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний» (Улан-Удэ, 2004);
International Medical Conference (Ulaanbaatar, 2007);
III International Scientific Conference «Traditional medicine: a current situation and perspectives of development” (Ulan-Ude, 2008);
The 4th International Symposium on Traditional Medicine and Innovative Drugs (Erdos, 2009);
- 2 межрегиональная конференция студентов и молодых ученых с международным участием (Улан-Удэ, 2010);
- Научно-практическая конференция с международным участием «Развитие традиционной медицины в России: опыт, научные исследования, перспективы» (Улан-Удэ, 2010);
Международный конгресс «Восстановительная медицина и реабилитация» (Москва, 2010);
International Conference «Health, wellbeing, competence and aging» (Hong Kong, 2010);
International scientific conference «Current situation and future trends of drug research and development from natural sources» (Ulaanbaatar, 2010);
- III Международная научно-практическая интернет-конференция (Чита, 2011).
Связь задач исследований с проблемным планом НИР.
Работа выполнена в Бурятском государственном университете в соответствии с программой № 21.1.3 «Регуляция свободнорадикальных процессов при повреждениях органов пищеварения с использованием биологически активных веществ из арсенала традиционной медицины», утвержденной Президиумом СО РАН.
Публикации.
По материалам диссертации опубликованы 40 научных работ, из них: 16 статей – в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МинобрнаукиРФ; изданы 1 монография, 3 учебно-методических пособий; получен 1 патент и 2 Регистрационных удостоверения на биологически активные добавки к пище.
Объем и структура диссертации.
