Введение к работе
Актуальность работы. Эфферентным звеном развития патологического процесса при опухолевом росте является свободнорадикальное окисление липидов, что определяет тяжесть течения заболеваний, характер осложнений, в том числе и развитие «раковой коагулопатии», и в целом исход патологии (Чеснокова Н. П., 2008; Wojtukiewicz M. et al., 2001). Продукты ПОЛ в избыточных количествах, особенно свободные радикалы и малоновый диальдегид, оказывают детергентное действие на мембрану тромбоцитов, деформируют мембранные липопротеидные комплексы, что сопровождается ростом проницаемости мембраны и освобождением тромбоцитарных факторов, в том числе регуляторов ангиогенеза, таких как фактор роста эндотелиальных клеток (VEGF-A, VEGF-C), тромбоцит-индуцированный фактор роста эндотелиальных клеток, что приводит к спонтанной активации тромбоцитов, повышению эндотелиальной адгезии, подавлению фибринолиза, ингибированию антикоагулянтов (Афанасьева А. Н. с соавт., 2003; Барсуков В. Ю., Плохов Н. П., Чеснокова Н. П., 2007; Verheul H. M. et al., 2000; Wojtukiewicz M. et al., 2001; Fareed D. et al., 2004). На сегодня имеются многочисленные факты, указывающие на существование двусторонней связи между опухолевым ростом и функциональным состоянием системы гемостаза. Элементы системы гемостаза, такие как тканевой фактор, тромбин, фибрин, активаторы плазминогена,
плазминоген, тромбоциты, антитромбин III, сами оказывают влияние на опухолевую прогрессию (Carmeliet P., 2000; Palumbo J. S. et al., 2000;
Wojtukiewicz M. Z. et al., 2001). В связи с этим повышается интерес специалистов к молекулярно-клеточным механизмам неопластических болезней, возможности нормализации вторичных неспецифических метаболических расстройств, формирующихся в процессе развития заболевания,
с включением в комплексную терапию заболевания патогенетически обоснованной медикаментозной коррекции: антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов (Чеснокова Н. П., 2008).
Для профилактики тромбоэмболических осложнений широко используют антикоагулянты (Сомонова О. В., Маджуга А. В., Елизарова А. Л., 2006, 2007; Tsimafeyeu I. et al., 2007). В то же время клинический опыт предупреждает о небезопасности такой подготовки, так как операция на фоне гипокоагуляции крови, вызванной антикоагулянтами, грозит реальной опасностью развития геморрагических осложнений или «рикошетного» тромбообразования после прекращения дачи антикоагулянтов (Зербино Д. Д., Лукасевич Л. Л., 1989), что требует поиска иных подходов для поддержания гемокоагуляционного гомеостаза на оптимальном уровне и учета побочных гемокоагуляционных эффектов применяемой лекарственной терапии.
Использование современной интенсивной химиотерапии также требует системы обеспечения ее переносимости, т.е. применения препаратов сопровождения (Переводчикова Н. И., 2005). Необходимость разработки новых методов фармакологической коррекции коагуляционного потенциала и метаболического статуса, защиты организма от токсических побочных эффектов противоопухолевых средств и лучевой терапии, определения критериев диагностики и прогнозирования нарушений определила выбор наших научных исследований.
Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Адаптационно-компенсаторные реакции систем гемостаза, крови и кровообращения в норме и патологии» на 2001–2020 гг. Номер государственной регистрации темы 01200851900.
Цель работы: разработка патогенетически обоснованной медикаментозной коррекции коагуляционного потенциала крови, оксидантного и метаболического статуса препаратами сопровождения с антиоксидантным типом действия при комбинированном лечении злокачественных новообразований.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние мексидола, этилметилгидроксипиридина гемисукцината, нооклерина на толерантность организма к высоким дозам доксорубицина и циклофосфана у животных с экспериментально перевитой асцитной формой опухоли Эрлиха и лейкозом L 1210.
2. Изучить отдельные показатели перекисного окисления липидов и антирадикальной защиты в гомогенате печени, плазме крови и эритроцитах экспериментальных животных при введении доксорубицина, циклофосфана и мексидола.
3. Установить роль свободнорадикальных процессов в механизмах нарушения про-, антикоагулянтной и фибринолитической активности крови у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256 при введении доксорубицина и мексидола.
4. Оценить влияние мексидола на параметры противоопухолевого эффекта доксорубицина и циклофосфана у экспериментальных животных
с карциномой Уокера-256.
5. Изучить влияние мексидола, этилметилгидроксипиридина гемисукцината и нооклерина на клеточный состав периферической крови, коагуляционный потенциал и метаболический статус экспериментальных животных, получавших доксорубицин, циклофосфан, и животных, подвергшихся лучевому воздействию.
6. Изучить состояние коагуляционного потенциала крови у больных с различной стадией рака молочной железы и оценить влияние мексидола на состояние системы гемостаза в послеоперационном периоде.
7. Изучить влияние мексидола на гемостаз, клеточный состав периферической крови, метаболический статус и функциональное состояние печени у больных раком молочной железы на фоне проводимой полихимиотерапии.
8. Проанализировать возможность комплексного использования показателей клеточного состава крови, оксидантного и метаболического статуса, гемокоагуляционного потенциала для прогнозирования нежелательных побочных эффектов проводимой полихимиотерапии и развития послеоперационных коагулопатических осложнений у больных раком молочной железы.
Научная новизна. В работе выдвинута концепция о том, что при комбинированном лечении злокачественных новообразований выбор препаратов сопровождения, независимо от их прямого назначения, должен регламентироваться средствами, обладающими антиоксидантным действием.
Установлено, что мексидол, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат, нооклерин не снижают терапевтической эффективности доксорубицина и циклофосфана, а при комбинации с высокими дозами позволяют снизить проявления токсических свойств этих цитостатиков и одновременно повысить эффективность проводимой терапии.
При комбинированном применении мексидола, этилметилгидроксипиридина гемисукцината, нооклерина с доксорубицином и циклофосфаном, используемых в дозах, превышающих терапевтические, отмечено усиление лечебного эффекта цитостатиков, что выразилось в увеличении продолжительности жизни животных с опухолью по сравнению с аналогичным показателем при использовании доксорубицина или циклофосфана в этих же дозах без модификатора.
Показано, что мексидол (однократная доза 5 мг/кг массы тела животных), этилметилгидроксипиридина гемисукцинат (однократная доза
5 мг/кг) и нооклерин (однократная доза 120 мг/кг) при длительном введении (в течение 29 суток, инъекции выполняли через день) на фоне проведения химиотерапии доксорубицином и циклофосфаном в терапевтических дозах повышают антиоксидантную активность крови и тканей, ограничивают и предупреждают развитие дефицита форменных элементов периферической крови, восстанавливают сосудисто-тромбоцитарный, плазменно-коагуляционный гемостаз, антикоагулянтную и фибринолитическую активность крови, метаболический статус, уменьшают индуцированные цитостатиками функциональные нарушения печени.
Установлена эффективность мексидола в восстановлении прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активности крови у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256 при проведении им химиотерапии.
Установлено, что мексидол повышает противоопухолевый эффект доксорубицина и циклофосфана у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256.
Показано, что мексидол (однократная доза 5 мг/кг массы тела животных), этилметилгидроксипиридина гемисукцинат (однократная доза
5 мг/кг) и нооклерин (однократная доза 120 мг/кг) при длительном введении (в течение 29 суток, инъекции выполняли через день) на фоне лучевого повреждения (разовая доза 5 Гр) снижают активность ПОЛ, оказывают лейкопротекторный эффект, восстанавливают сосудисто-тромбоцитарный и плазменно-коагуляционный гемостаз, антикоагулянтную и фибринолитическую активность крови, метаболический статус.
Установлено, что мексидол в изученном режиме введения проявляет более выраженные антиоксидантные и цитопротекторные свойства в условиях цитостатической болезни, вызванной химиопрепаратами и ионизирующей радиацией по сравнению с этилметилгидроксипиридина гемисукцинатом и нооклерином.
Показана возможность коррекции мексидолом цитопатогенного действия полихимиотерапии у больных раком молочной железы по восстановлению клеточного и электролитного состава крови, детоксикационных механизмов защиты и гемостаза, снижению интенсивности процессов липопероксидации.
Показано, что мексидол снижает частоту развития послеоперационных тромбоэмболических осложнений и геморрагических осложнений на фоне полихимиотерапии у больных раком молочной железы.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Результаты проведенного исследования позволяют патогенетически обосновать применение препаратов сопровождения с антиоксидантным типом действия при комбинированном лечении злокачественных новообразований на основании оценки характера влияния свободнорадикальных процессов на сосудисто-тромбоцитарный, плазменно-коагуляционный гемостаз, антикоагулянтную и фибринолитическую систему крови, метаболический статус, функциональные нарушения печени.
Обнаруженная способность препаратов сопровождения с антиоксидантным типом действия корректировать состояние гемостаза при комбинированном лечении злокачественных новообразований представляет интерес в перспективе их использования в профилактике пред-, интра- и послеоперационных осложнений – приобретенных коагулопатий, тромбозов, эмболий и диссеминирования опухолей.
Использование мексидола в комплексной схеме лечения больных раком молочной железы позволяет снизить частоту развития побочных эффектов (синдромов цитолиза, печеночно-клеточной недостаточности, эндогенной интоксикации, электролитного дисбаланса) противоопухолевых средств и уменьшить степень их выраженности.
Полученные результаты расширяют представление о механизмах действия мексидола, этилметилгидроксипиридина гемисукцината, нооклерина и обосновывают целесообразность дальнейших клинических исследований профилактического радиопротекторного и тромборезистентного действия препаратов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Применение мексидола и этилметилгидроксипиридина гемисукцината способствует повышению эффективности химиотерапии доксорубицином и циклофосфаном за счет снижения токсических эффектов высоких доз цитостатиков у животных с перевивными опухолевыми системами.
2. Мексидол повышает противоопухолевый эффект доксорубицина и циклофосфана в отношении первичного опухолевого узла, нормализуя при этом уровень МДА и Fe-МДА и активность каталазы в сыворотке крови, восстанавливая антитромбиновый потенциал крови, снижая содержание РФМК у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256.
3. Мексидол, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат, нооклерин улучшают состояние перекисного окисления липидов, оказывают тромбоцито- и мегакариоцитопротекторное действие, восстанавливают агрегационную активность тромбоцитов, фибринолитические свойства крови животных при экспериментальном цитостатическом повреждении.
4. Мексидол, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат, нооклерин снижают гематотоксический эффект, восстанавливают метаболический статус, функциональное состояние печени, уменьшают цитолитический синдром и синдром эндогенной интоксикации, активность свободнорадикальных процессов, вызванных доксорубицином и циклофосфаном.
5. Мексидол, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат, нооклерин снижают интенсивность процессов липопероксидации, повышают антирадикальную защиту клеток, восстанавливают прокоагулянтный и антитромбиновый потенциал крови, фибринолитические ее свойства, уменьшают степень выраженности признаков гепатотоксичности, вызванных ионизирующим излучением.
6. У больных раком молочной железы закономерно сочетаются, наряду с паранеопластическими расстройствами в виде процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток, возникновения синдромов цитолиза и аутоинтоксикации, нарушения коагуляционного гемостаза, сдвигов клеточного и электролитного состава периферической крови, коррелирующих со степенью распространения неоплазии.
7. Включение мексидола в комплексную схему терапии больных раком молочной железы повышает эффективность лечения за счет восстановления антирадикальной защиты клеток, клеточного и электролитного состава крови, состояния гемостаза, снижения признаков гепатотоксичности и эндотоксикоза.
Апробация работы. Результаты исследований, представленные
в диссертации, доложены на ежегодных Огаревских чтениях – научно-практической конференции Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева (Саранск, 1995–1999), Х Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), II Российском конгрессе патофизиологов с международным участием (Москва, 2000), Международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения А. М. Уголева (Санкт-Петербург, 2001), на ежегодной научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов Пензенского государственного университета (Пенза, 2001, 2003–2010), конференции «Лабораторные исследования в хирургии, акушерстве и травматологии» (Саратов, 2002), научных чтениях памяти академика Н. Н. Бурденко (Пенза, 2002, 2004, 2006, 2008, 2010), Национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2003), научно-практической конференции «IV Захарьинские чтения» (Пенза, 2004), III Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2005), III научной конференции с международным участием «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения» (Турция, 2005), I Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005), Российской научно-практической конференции с международным участием памяти Я. В. Костина «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005), Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002, 2003, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009), XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2006), научно-практической конференции новых технологий и преподавания (Пенза, 2007, 2009, 2010), Всероссийском конгрессе лучевых диагностов (Москва, 2007), межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2007, 2009).
Внедрение в практику. Результаты диссертации внедрены в учебный процесс кафедр: физиологии человека, общей и клинической фармакологии, клинической онкологии ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет»; кафедры патологии с курсом патологической физиологии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева»; в клиническую практику отделения маммологии ГУЗ «Республиканский онкологический диспансер» (г. Саранск) и отделения химиотерапии ГУЗ «Областной онкологический диспансер» (г. Пенза).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 61 научном издании, из них в журналах ВАК – 14, в двух монографиях. По теме диссертации имеются пять рационализаторских предложения.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 369 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 405 наименований, из них 232 отечественных и 173 зарубежных авторов. Иллюстративный материал включает 70 таблиц и 28 рисунков.
Похожие диссертации на Фармакологическая коррекция оксидантного и метаболического статуса, коагуляционного потенциала крови при опухолевом росте и цитостатической болезни.
