Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Научное сопровождение обеспечения качества на всех этапах жизненного цикла лекарств 8
1.1.Системы обеспечения качества при производстве растительных лекарственных средств 8
1.2. Промышленное производство 18
1.3.Требования GMP к технологическому процессу, применительно к производству лекарственных средств из растительного сырья 24
1.4. Критические стадии производства растительных препаратов и риски 27
1.5.Связь между технологией анализа процесса и критическими параметрами производства 37
1.5.1. «Технологии анализа процессов» в России и за рубежом 38
1.5.2. «Технологии анализа процессов» - Система инновационного развития фармацевтического производства и обеспечения качества 39
1.5.3. «Технологии анализа процессов» и методологии управление качеством 43
1.5.4.Система «Технологии анализа процессов 44
Глава 2.Объекты и методы исследования 48
2.1. Объекты исследования 48
2.2.Методы исследования 62
Глава 3. Исследование по выявлению критических стадий в технологии производства лекарственных препаратов из растительного сырья 64
3.1. Опасные факторы и предупреждающие действия 67
3.1.1 .Предупреждающие действия 76
3.1.1.1. Предупреждающие действия на общих стадиях производства 76
3.1.1.2.Определение критических точек на специфических стадиях производства лекарственных растительных средств 87
3.1.1.2.1 .Подготовка сырья 89
3.1.1.2.2. Получение таблеток 93
3.1.1.2.3. Получение экстрактов и настоек 98
3.1.1.2.4. Получение сиропов 107
3.1.1.2.5. Получение соков 110
3.1.1.2.6. Получение мягких лекарственных форм 110
3.1.1.2.7. Получение масел 112
Глава 4. Разработка рекомендаций по мониторингу технологических процессов в производстве лекарственных средств из растительного сырья 119
4.1 .Применение методов управления рисками для обеспечения качества на фармацевтическом предприятии 119
4.2. «Технологии анализа процессов» для мониторинга и контроля параметров, влияющих на качество продукта 120
Общие выводы 131
Список литературы 132
Приложение 139
- Промышленное производство
- Опасные факторы и предупреждающие действия
- Получение экстрактов и настоек
- «Технологии анализа процессов» для мониторинга и контроля параметров, влияющих на качество продукта
Введение к работе
Актуальность темы
Международные организации (ВОЗ, FIP, ICH, ISPE) прилагают значительные усилия по гармонизации технического регулирования в фармацевтической сфере. В соответствии с Федеральным закон Российской Федерации № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» вводится обязательное соответствие производства лекарственных средств (в том числе из растительного сырья) требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств.
В отличие от обычных фармацевтических продуктов, получаемых, как правило, из синтетического сырья с помощью воспроизводимых технологических приемов и способов производства, лекарственные растительные средства изготавливаются из сырья растительного происхождения, в котором содержится различные группы биологически активных веществ. Сырье может иметь изменчивый состав, подвержено порче и контаминации. При производстве и контроле качества лекарственных средств из лекарственного растительного сырья часто используются процедуры и технологические приемы, которые в значительной степени отличаются от применяемых при производстве и анализе обычных фармацевтических продуктов.
Степень разработанности темы исследования. Несмотря на активное внедрение и гармонизацию мировых стандартов по контролю качества лекарственных средств и обширность проводимых исследований отсутствуют обобщенные научно-методические подходы к определению и мониторингу критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья. Анализ международных (ВОЗ, ЕС, FDA, ICН и др.) Правил GMP, а так же утверждаемых Минпромторгом России специфических требований Правил GMP показал, что особенности производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья изложены только в общем виде.
Публикации, связанные с исследованием рисков при производстве растительных лекарственных препаратов в нашей стране, немногочисленны.
Для более глубокого понимания особенностей производства лекарственных средств из растительного сырья актуальной научной задачей является не только поиски новых композиций, но также разработка новых путей по созданию системы обеспечения качества с учетом особенностей Правил GMP при производстве лекарственных средств из растительного сырья.
Цель и задачи исследования. Целью исследования явился системный анализ критических стадий и рекомендации по мониторингу в производстве лекарственных средств из растительного сырья.
Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:
-
Провести информационно-аналитическое исследования по типизации технологических стадий производства лекарственных средств из растительного сырья.
-
Выполнить анализ критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья.
-
Определить критические точки в технологии получения лекарственных средств из растительного сырья.
-
Предложить методы мониторинга критических параметров в технологии получения лекарственных средств из растительного сырья.
-
Разработать научно-методические основы при разработке технологий внедряемых лекарственных средств из растительного сырья.
-
Подготовить методическое обеспечение для образовательной программы повышения квалификации специалистов, ответственных за производство и контроль качества лекарственных средств, для специалистов, работающих в сфере производства растительных препаратов.
Научная новизна
проведены исследования по типизации технологических стадий лекарственных средств из растительного сырья по лекарственным формам;
проведенный анализ позволил выявить критические стадии в технологии производства лекарственных средств из растительного сырья;
выявлены критические точки на общих и специфических стадиях технологического процесса в производстве лекарственных средств из растительного сырья;
предложена методологическая система мониторинга выявленных критических параметров в технологии получения лекарственных средств из растительного сырья.
Теоретическая значимость работы заключается в обобщении зарубежных и отечественных требований к контролю качества, типизации технологий получения, определении научных подходов к выявлению типовых критических стадий при производстве растительных лекарственных препаратов с целью мониторинга контроля качества.
Практическая значимость и внедрение результатов исследований. По результатам научных исследований предложена методика мониторинга параметров процессов на критических стадиях производства лекарственных средств из растительного сырья. Разработанная методика внедрена на предприятиях по производству лекарственных средств из растительного сырья НПП «Камелия» и ЗАО "Ст -Медифарм".
Материалы научного исследования внедрены в учебные материалы образовательных программ повышения квалификации специалистов ответственных за производство и контроль качества лекарственных средств и уполномоченных лиц по качеству на кафедре промышленная фармация фармацевтического факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Методология и методы исследования. В качестве объектов исследования были выбраны технологические схемы производства лекарственных средств, для всего многообразия товарных продуктов получаемых из растительного сырья с учетом всех стадий технологических процессов. В качестве методологической и теоретической основы исследования технологических схем, по обеспечению качества продуктов из растительного сырья, были выбраны методы изучения и управления рисками, а также использовались европейские и российские нормативные документы. В части теоретической основы исследования в основу диссертации легли методические рекомендации по системам обеспечения качества (ICH-Q8, Q9, Q10), разработанные Международной конференцией по гармонизации лекарственных продуктов медицинского назначения (ICH) и система инновационного развития фармацевтического производства и обеспечения качества - «технология анализа процессов» (РАТ). При проведении исследования проанализированы правила организации производства и контроля качества лекарственных средств – Правила GMP.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 – в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации и 1 монография.
Степень достоверности результатов. Диссертационная работа выполнена на высоком научно-методическом уровне, основываясь на общепризнанных подходах к классификации растительных лекарственных форм, оценке качества процессов производства и согласуется с опубликованными данными по теме диссертации. Идея базируется на анализе и обобщении теоретических и экспериментальных данных в области контроля качества производства лекарственных средств, основанных на анализе требований зарубежных и российских нормативных документов, представленных в научной литературе. В работе показаны перспективные подходы к созданию новых путей по созданию системы обеспечения качества с учетом особенности Правил GMP. Научные выводы и рекомендации автора обоснованы, достоверны и логически вытекают из результатов проведенных исследований. Достоверность результатов подтверждена внедрением полученных результатов на двух предприятиях по производству лекарственных средств из растительного сырья.
Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на научно-практических мероприятиях: XVII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 2010 г.); Российский научно-практической конференции «Создание лекарственных средств на основе продуктов природного происхождения» (Пермь, 2010 г.); Международной научно-практической конференции «Современная медицина: тенденции развития» (Новосибирск, 2012 г.); Научно-практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения в медицине» (Москва, 2013 г.); XX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 2013 г.) Апробация диссертации состоялась на кафедре промышленная фармация фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова МЗ РФ (Москва, 24 декабря 2013 г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе темы исследования, постановке цели и задач работы; планировании и реализации эксперимента; обработке экспериментальных данных, их обобщении и систематизации, формулировке общих выводов; докладах и публикациях, внедрении результатов исследования. Диссертация и автореферат написаны лично автором.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств (фармацевтические науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2,3 паспорта «Технология получения лекарств».
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России: «Разработка научных основ технологии, стандартизации, организации производства и фармакоэкономики лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.2.009.07145) и «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ государственной регистрации 01.2.006 06352).
Основные положения, выносимые на защиту:
анализ критических стадий и рекомендации по мониторингу в производстве лекарственных средств из растительного сырья.
методология определения критических точек на общих и специфических стадиях технологического процесса в производстве лекарственных средств из растительного сырья.
методика мониторинга параметров процессов на критических стадиях производства лекарственных средств из растительного сырья.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице компьютерного текста. Состоит из оглавления, введения, 4 глав, общих выводов, библиографии и приложений. В работе имеются 22 рисунка, 13 таблиц. Список литературы включает 136 источников, из них 57 иностранных. Во введении раскрыта актуальность темы, определены цели и задачи исследования, сформулированы научная новизна и практическая значимость. В первой главе представлен обзор систем обеспечения качества при производстве лекарственных средств, на основе литературных данных рассмотрены методики по выявлению критических стадий технологического процесса получения лекарств и их мониторингу. Во второй главе изложены объекты и методы диссертационной работы. Третья глава посвящена выявлению критических стадий в технологии производства лекарственных препаратов из растительного сырья. В четвертой главе приведены рекомендации по мониторингу технологических процессов в производстве лекарственных средств из растительного сырья. Далее представлены выводы по проделанной работе и список литературы. В приложениях к диссертационной работе приложены копии актов внедрения (приложения 1 и 2).
Промышленное производство
Цели производственной деятельности включают достижение концепции заданного продукта, обоснование и поддержание контролируемого состояния и содействие постоянному улучшению. Система фармацевтического качества должна обеспечивать постоянное достижение заданного уровня качества продукта, подходящих параметров процесса, соответствующего набора методов контроля, идентификацию и оценку возможностей улучшения, и постоянное расширение базы имеющихся знаний.
Критическими являются те показатели и параметры, для которых выход за установленные пределы приводит к сбоям в технологическом процессе или получению продукции, несоответствующей спецификациям либо другіш критериям приемлемости.
Критические характеристики состава и параметры процесса, как правило, определяют посредством оценки степени, с которой их изменения могут повлиять на качество препарата. Это требует проведения в ходе фармацевтической разработки, так называемых провокационных исследований для получения ситуации «наихудший случай», что дает возможность расширить знания о функциональных характеристиках препаратов широком диапазоне свойств материалов, режимов обработки и параметров процесса, а затем управлять рисками для качества.
Критические показатели и параметры требуют соответствующей стратегии контроля, под которой понимают запланированный комплекс контрольных мероприятий, базирующийся на понимании продукции и процесса. Этот комплекс может включать контроль параметров и характеристик, связанных с действующим веществом, материалами и компонентами для лекарственного средства, условиями функционирования помещений и оборудования, контроль в процессе производства, спецификации на готовую продукцию, а также связанные с этим методы и частоту мониторинга и контроля. Стратегия контроля обеспечивает функциональные характеристики процесса и качество продукции.
Стратегия контроля может предполагать испытания при выпуске в реальном времени, которые позволяют оценить и гарантировать качество в ходе процесса производства и/или готовой продукции на основании данных относительно процесса, включающих, как правило, обоснованную комбинацию определенных характеристик материалов и контролей параметров процесса [36].
Руководство ICH Q10 описывает эффективную фармацевтическую систему качества (ФСК), которая основана на принципах стандартов ISO 9000, включает действующие требования GMP и дополняет руководства ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» и ICH Q9 «Управление риском качества». Являясь рекомендательным, руководство ICH Q10 расширяет правила GMP описанием характерных элементов системы качества и административной ответственности.
Сфера применения ICH Q10 затрагивает субстанции и лекарственные препараты, включая биотехнологические и биологические лекарственные средства, на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции. При этом элементы руководства применяются в соответствии и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции, с учетом различий между ними и различных задач каждого этапа.
Цели руководства ICH Q10 —достижение реализации продукции, установление и поддержание состояния контроля процессов и продукции, постоянное улучшение продукции, производства и др. (последняя цель весьма тесно пересекается с требованиями стандартов ISO 9000) — реализуются за счет управления знаниями (с момента разработки на протяжении коммерческого срока существования продукции, включая прекращение продукции) и управления риском качества (профилактический подход по выявлению и контролю потенциальных рисков для качества на всех этапах жизненного цикла продукции).
Согласно руководству ICH Q10- фармацевтическая система качества (ФСК) следует изложить в письменном виде (руководство по качеству), при этом она должна быть четко структурированной и понятной. В рамках ФСК следует четко определить ответственность руководства. К элементам фармацевтической системы качества относятся мониторинг эффективности процесса и качества продукции, корректирующие и предупреждающие действия, управление изменениями, управленческие проверки эффективности процесса и качества продукции. ФСК нуждается в постоянном совершенствовании, которое реализуется за счет управленческих проверок, мониторинга внутренних и внешних факторов, влияющих на ФСК, по итогам которых составляется перспективный план развития ФСК [80].
Управление знаниями и управление рисками качества являются способствующими факторами для ICH Q 10, облегчающими последовательный научный подход для достижения целей. Эти способствующие факторы должны обеспечить возможность научно обоснованных и основанных на анализе рисков решений в отношении качества продукта.
Организация производства лекарственного средства требует знаний по соблюдению Правил GMP и рекомендаций ICH поскольку: GMP говорит, что нужно делать, ICH говорит, как это нужно сделать.
Согласно определению, предложенному ВОЗ, под надлежащей практикой (организации) производства (GMP) подразумевается «тот объем мероприятий по обеспечению качества продукции, благодаря которому достигаются соответствующая организация производства и стандарты определенного качества с учетом предполагаемого характера использования этих препаратов и требований, оговоренных в выданном разрешении на торговые операции с такой продукцией».
Правила GMP касаются всех аспектов процесса производства, включая следующее:
- заданный производственный процесс;
- важнейшие технологические процессы, прошедшие валидацию;
- отвечающие установленным требованиям производственные и складские помещения и транспортные средства;
- квалифицированный и профессионально подготовленный производственный персонал и персонал, занимающийся контролем качества;
- адекватные лабораторные службы;
- утвержденные письменные процедуры и инструкции;
- формуляры, фиксирующие все этапы выполнения установленных процедур;
- полная возможность контроля выпуска продукции с помощью протоколов сопровождения партии препарата и журналов учета распределения готовой продукции;
- и системы отзыва препаратов и рассмотрения жалоб.
Руководящий принцип GMP состоит в том, что качество закладывается в процесс выпуска продукции, а не только проходит проверку в готовом продукте. Поэтому, создаются гарантии того, что препарат не только соответствует стандартам качества (фармакопейной статье предприятия), но и того, что он изготавливается в соответствии с тем же порядком действий и при тех же условиях всякий раз, когда осуществляется его выпуск. Существует немало способов контроля данного процесса, в том числе:
- контроль качества производственной базы и ее систем;
- контроль качества исходных материалов;
- контроль качества продукции на всех этапах, контроль качества тестирования препарата;
- контроль идентичности технологических материалов посредством адекватного этикетирования и сегрегации;
- контроль качества технологических материалов и продукции путем адекватного хранения на складе и т.д.
Все эти контрольные действия должны соответствовать установленным, формализованным и одобренным процедурам, которые утверждены в виде протоколов, СОП, рабочих инструкций, методик анализов и технологического регламента с описанием всех задач, выполняемых в течение всего процесса выпуска продукции и ее контроля.
Опасные факторы и предупреждающие действия
На данном этапе нами разработан список опасностей (рисков), которые настолько важны, что могут, при неэффективном контроле за ними, с большой вероятностью нанести вред или вызвать заболевание и определить для них контрольные меры.
Анализу подлежали : характеристика лекарственного препарата, ингредиенты, входящие в лекарственный препарат, его ожидаемое использование потребителем с точки зрения наличия известных опасных факторов, действия, производимые на каждом этапе производственной блок-схемы, где рассматриваем возможности появления, возрастания или сохранения опасных факторов в лекарственном препарате, методы хранения, опасности, исходящие от персонала, оборудования, производственной среды, и инструкции для потребителя.
В фармацевтическом производстве прослеживаются такие риски, как химические, микробиологические и физические.
В категории микробиологических рисков нас в основном заботит загрязнение микроорганизмами от людей, грызунов, насекомых и птиц. В последнее время в обществе растет также озабоченность применением в качестве лекарственного сырья генетически модифицированных растений, изменениями, вызванными облучением, а так же аллергенами, которые воздействуют на некоторых людей. Эти аспекты еще недостаточно изучены и очень сильно связаны с технологией производства.
Химические риски включают загрязнение лекарственного препарата на производстве моющими химическими веществами, ядами, используемыми для борьбы с грызунами и насекомыми, смазочными материалами и т. д.. Существуют также риски для здоровья, обусловленные токсинами от предшествующего роста микроорганизмов, остатками пестицидов в сырье, остатками химических фумигантов, тяжелыми металлами из воды, выщелачиванием из упаковочных материалов.
Физические риски значительно более очевидны и являются, вероятно, основным источником проблем в производства. Сюда относятся случайные вкрапления элементов стекла, металла, дерева, человеческие волосы, пуговицы, кусочки пластика, камни, чешуйки краски и т. д., большая часть из которых имеет производственное происхождение [137,119,128,82].
Таким образом, необходимо проанализировать следующие источники опасности по критериям:
1. Сырье.
-Какие опасные факторы вероятнее всего присутствуют в каждом из видов сырья, и могут повлиять на безопасность и стойкость лекарственного препарата?
-Существует ли сырье, которое опасно само по себе, если его добавляют слишком много?
2. Внутренние факторы (физические характеристика и состав растительного сырья во время и после обработки, такие как рН, состав и количество БАВ и т.д.)
-К возникновению каких опасностей может привести потеря контроля за составом лекарственного препарата?
-Будут ли микроорганизмы выживать или расти при существующей рецептуре лекарственного препарата?
-Будет ли разрешено присутствие или увеличение числа болезнетворных бактерий и образование токсинов в лекарственном препарате на дальнейших стадиях производственной цепи?
-Присутствуют ли похожие лекарственные препараты на рынке? Какие опасности связаны с этими лекарственными препаратами?
3. Микробиологический состав лекарственных препаратов из растительного сырья.
-Каков нормальный микробиологический состав лекарственного препарата?
-Изменяется ли популяция микроорганизмов при нормальном хранении во время срока годности?
-Влияет ли изменение популяции микроорганизмов на безопасность лекарственного препарата?
-Показывают ли ответы на предыдущие вопросы, что есть высокая вероятность возникновения такого рода опасностей?
4. Помещения.
-Есть ли опасные факторы непосредственно связанные с расположением помещений (опасный фактор перекрестного загрязнения во время перемещения сырья, полуфабрикатов, готовой продукции, или обусловленного движением персонала между различными участками) или внутренней окружающей средой?
-Обеспечивает ли уборка помещений, дезинфекция и дератизация необходимый уровень, гарантирующий отсутствие риска?
Лекарственные растительные препараты в основном это нестерильные лекарственные средства и подразумевают под собой следующие лекарственные формы:
порошки для изготовления готовых лекарственных препаратов (таблеток, порошков или гранул для суспензий, капсул, мазей, линиментов, свечей, растворов в др.), в том числе порошки из лекарственного растительного сырья, идущего непосредственно для изготовления таблеток;
твердые лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, гранулы или порошки для суспензий и др.);
мягкие лекарственные формы (мази, гели, линименты, свечи, шарики и др.);
жидкие лекарственные формы (растворы, капли, сиропы, настойки, экстракты, соки и др.);
аэрозольные лекарственные формы, а также лаборатории, и соответствуют классам чистоты D и К.
5. Оборудование.
-Обеспечивает ли оборудование должный температурный и временной контроль, необходимый для безопасности лекарственного препарата?
-Надежно ли оборудование или склонно к частым поломкам?
-Есть ли вероятность загрязнения лекарственного препарата опасными предметами (стекло)?
-Какие устройства используются, чтобы увеличить безопасность потребителя (например, детекторы металла, магниты, сита, фильтры, решета, термометры)?
-Может ли быть выполнена эффективная мойка оборудования, есть ли оборудование или отдельных его элементы, которые трудно поддаются очистке и могут быть источниками недопустимых рисков?
-Может ли оборудование быть эффективно контролируемым в пределах требуемых допусков?
6. Персонал.
-Может ли принятая производственная практика негативно влиять на безопасность лекарственного препарата?
-Достаточна ли подготовка в области гигиены работающих с лекарственными препаратами?
-Существует ли система контроля заболеваний работающих с лекарственными препаратами?
-Понимают ли служащие общие цели системы ХАССП в соответствии с их должностными обязанностями, и как это влияет на процессы и продукцию?
7. Процессы.
-Могут ли какие-либо микробиологические опасные факторы перенести этапы термической обработки и существует ли этап, на котором все виды патогенов будут уничтожены?
-Может ли использование лекарственного препарата в переработке вызвать потенциальную опасность?
Получение экстрактов и настоек
В зависимости от характера растительного сырья и свойств лекарственных веществ подбирается температурный режим экстрагирования.
Под влиянием температуры, при ее повышении, усиливается процесс диффузии и диализа.
Пример: Повышение температуры на 50 С приводит к увеличению коэффициента диффузии в 3 раза.
Но это не всегда целесообразно, так как есть термолабильные лекарственные вещества (гликозиды, алкалоиды), что может привести к ухудшению растворения или испарению некоторых веществ (эфирные масла); переход большого количества балластных веществ (крахмал, пектин, инулин); а также при разрыве клеток образование коллоидов и нерастворимых веществ, что затрудняет дальнейшую очистку извлечения, увеличивает его вязкость и ухудшает процесс фильтрации.
Количество вещества, продифундировавшего через слой сырья, прямо пропорционально длительности процесса. Во время экстракции в извлечение переходят не только биологически активные, но и балластные вещества. Поэтому критической точкой будет считаться и время экстракции. Например алкалоиды и гликозиды имеют меньшую молекулярную массу (300-500), благодаря чему диффундируют быстрее высокомолекулярных веществ, поэтому в ряде случаев увеличение длительности экстракции не целесообразно: 1. ухудшается качественный состав извлечения, вследствие большого содержания балластных веществ 2. экономичность (окупится ли дополнительная экстракция остатков действующих веществ избыточным расходом экстрагентов (спирт, эфир) [28,46,64,78].
На эффективность диффузионного процесса влияют:[1]
1. удельная загрузка экстрактора
2. общая длина (высота) слоя
3. скорость поступления экстрагента и равномерность его движения по сечению аппарата.
Используя метод перколяции необходимо учесть:
- смачиваемость, так как многие растительные порошки при смачивании сильно набухают (в разведённом спирте сильнее, чем в неразведённом) и могут «вылезти» из перколятора или (если крышка прикрыта плотно) спрессоваться и препятствовать прохождению экстрагента.
- пористость сырья должна находиться в пределах 0,3-0,5 м /м . Растительный материал, обладающий небольшой упругостью и склонный к слипанию, необходимо укладывать слоями с ситовыми прокладками, чтобы он не спрессовывался и имел достаточную омываемую поверхность сырья.
При перколяции измельчённый материал тщательно смешивают в отдельном аппарате с небольшим количеством экстрагента таким образом, чтобы он увлажнился, и оставляют для набухания на несколько часов. Некоторые виды растительного материала сразу загружают в экстракторы послойным методом (т.е. частями), но в этом случае необходимо учитывать степень набухания сырья.
Во время экстрагирования в вытяжку переходят помимо действующих веществ балластные, такие как: белки, ферменты, углеводы (полисахариды), липиды, смолы. При удалении балластных веществ необходимо контролировать такие показатели, как время и температуру. Для облегчения удаления осадка и его формирования извлечения например отстаивают при пониженной температуре в течение нескольких суток.
Следует учитывать высокую специфичность ферментов (действие каждого фермента строго ограничено одним или несколькими, родственными по структуре субстратами) и высокую лабильность (каталитическое действие ферментов зависит от температуры и рН среды, ферментативные процессы не происходят при температуре выше 70 С).
В заключении приготовления экстракта обязательно контролируют содержание действующих веществ.
В отличии от экстрактов, настойки это спиртовые или водно-спиртовые извлечения, полученные обычно из высушенного или свежего растительного сырья (алкоголатуры чеснока, ландыша, валерианы, боярышника и др.), как надземная, так и подземная части, без нагревания и удаления экстрагента.
Как мы уже и говорили, здесь так же прослеживается типизация технологических схем, при получении настоек используется такая же технологическая схема, что и для получения жидкого экстракта, но другой метод экстрагирования .
При изготовлении настоек [63,67,74] наиболее простыми способами экстрагирования являются статические, и в их числе простейший метод - метод настаиванияд мацерации (лат. macerare - вымачивать, намачивать). Несколько сложнее ремацерационные методы (неоднократное настаивание), в частности, метод бисмацерации, применяемый при производстве густых и сухих экстрактов.
В настоящее время мацерация в "классическом" виде не отвечает требованиям интенсификации производства и используется только в редких случаях.
Преимуществами метода настаивания служат доступность и простота экстрагирования. К его недостаткам относят длительность процесса экстрагирования, неполное экстрагирование действующих веществ (процесс протекает до установления динамического равновесия в системе твёрдое тело-жидкость, и действующие вещества остаются в шроте), переход в вытяжку из-за длительности настаивания большого количества балластных веществ. В связи с перечисленными недостатками в промышленности метод настаивания применяют лишь при трудностях использования других методов (например, для экстрагирования лекарственного сырья с большим количеством слизи, порошкообразного).
Из динамических методов в производстве настоек используется одноступенчатый периодический способ - перколяция (непрерывная фильтрация, процеживание экстрагента сквозь слой сырья).
Контрольные точки в этом технологическом процессе определяются в режиме настаивания и скорости вытеснения извлечения экстрагентом (если используют метод перколяции). Иногда применяют различные способы интенсификации процесса экстрагирования (вибрацию, пульсацию, циркуляцию экстрагента и т.д.).
Водные извлечения нестойкие, так как полисахариды под влиянием, например, разведённых кислот подвергаются гидролитическому расщеплению, образуя моноса-хара (глюкозу, галактозу, маннозу и др.), служащие хорошей питательной средой для микрофлоры. Пектиновые соединения могут быть выделены из водных растворов осаждением с помощью органических растворителей (спирта или ацетона). Чем выше молекулярная масса вещества, тем лучше оно осаждается (после коагуляции).
Настойки также получают и методом растворения сухих экстрактов в растворителе.
Таким образом, при выборе условий экстрагирования необходимо учитывать следующие критические моменты:
-анатомическое строение сырья;
- степень и характер измельчения растительного материала;
- разность концентраций;
- температурный режим;
- длительность экстракции;
- природа и вязкость экстрагента;
- ПАВ и гидродинамика слоя растительного материала.
«Технологии анализа процессов» для мониторинга и контроля параметров, влияющих на качество продукта
Выявив критические стадии производственных процессов, осталось затронуть вопрос мониторинга и контроля параметров, влияющих на качество продукта. Для этого мы используем метод «Технологии анализа процессов».
Практически все существующие аналитические методы могут соответствовать задачам «Технологии анализа процессов». Уже существует множество способов применения аналитических методов в режиме он-лайн. Аналитическое применение новейших аналитических методик, таких как визуализация результатов NIRS или времяпролетная масс-спектрометрия с лазерной ионизацией/десорбцией из матрицы (MALDIOF), связано с определенными технологическими проблемами. Внедрение определенной аналитической методики в процесс или в непосредственной близости от процесса не всегда способствует лучшему пониманию процесса. Неинформативные параметры не следует измерять вовсе; они не должны усложнять ход процесса.
Применение различных методик, перечисленных в Таблице 1, зависит от требований пользователя к технологическому процессу. Технологический прогресс или появление новых аналитических методик ставит вопрос о надежности определенной методики или обоснованности ее аналитического применения. Инновации постоянно требуют оптимизации общих показателей производственного процесса.
Для разработки систем «Технологии анализа процессов», применимых в фармотрасли, свои усилия объединили некоторые из самых крупных поставщиков такого оборудования. Компании Thermo Fisher Scientific и Siemens недавно объединили анализаторы Thermo Fisher и программное обеспечение SIPAT для создания комплексной системы «Технологии анализа процессов» для управления производственными процессами на фармацевтическом предприятии. Компания ABB выпустила программное обеспечение под названием Industrial extended для «Технологии анализа процессов», которое включает возможности по сбору и анализу данных совместно с управлением процессом - все функции содержатся в одной системе. Аналогичное программное обеспечение под названием synTQ для «Технологии анализа процессов» предлагают совместно компании Optimal и Emerson Process Management [125].
Метод «Технологии анализа процессов» требует обширного и глубокого осмысление и включает химические, физические, микробиологические, математические методы анализа, а также метод рисков и Правила GMP применяемых в комплексе. Тем самым данная методика становится системой для проектирования, анализа и управления фармацевтическим производством путем измерения в реальном времени ключевых показателей качества и технических характеристик.
В теории проектирования большое количество различных моделей, из их числа большое внимание привлек к себе подход с использованием модели Hubka-Eder за счет его универсальности и применимости к любой технической системе для изготовления и производства продукции. Несмотря на то, что эта модель является универсальной, она чаще всего встречается в сфере технологии машиностроения и электротехники, либо сочетаний того и другого. В фармацевтической же отрасли применение этой модели ново.
Модель Hubka-Eder для процесса производства лекарственного препарата (рис. 1) строится вокруг процесса трансформации (ТгР) и его прикладных технологий (Tg), направленных на трансформацию входа, представляющего собой сумму операндов (Odl), т.е. сырья и свойств (Prl) и вторичных компонентов ( Вход (Secln)), в выход (062, Рг2, и Выход (SecOut)). Затем модель анализирует все эффекты, которые влияют на процессы трансформации и являются их частью. Сюда включаются участвующие в процессах технические системы (TS), все информационные системы ( IS) и все системы управления и постановки задач (M/GS). Таким образом, обрабатывающие машины, такие как измельчители, смесительные чаны, экстракторы и теплообменники являются примерами технических систем, которые изменяют сырье и промежуточные продукты, не изменяясь при этом сами. Системы сбора данных, такие как обрабатывающее информацию программное обеспечение и процедуры отчетности по партиям продукта, взаимодействуют с техническими системами TS, в то время как Правила GMP и стандартные операционные процедуры для процессов трансформации (ТгР) служат для того, чтобы достичь производственных целей, установленных M/GS, а также для того, чтобы соблюсти критерии качества и уровень производительности.
Цель расчетной модели состоит в систематическом изучении эффектов, возникающих на всех этапах. Рис. 1 иллюстрирует высший уровень системного подхода; более подробная схема на втором или третьем уровне даст еще более тщательную информацию о множествах, взаимодействующих между собой эффектов. Такой анализ затем приводит к выявлению научно обоснованных альтернативных проектных решений, проводимых с контролем факторов риска и контролем качества [93].
Традиционно технологическую схему производства лекарственных средств представляют в виде блок-схемы, как было изображено в предыдущих разделах. Представленные блок-схемы показывают ход процесса, фармацевтические трансформации и получение типовых готовых форм, в которых входное сырье, продукты на выходе и побочные продукты молено определить в связи с последовательностью операций. Тем самым данная схема вписывается в концептуальную модель проекта, обрисованную выше, как процесс трансформации входящих операндов в исходящие и во вторичные исходящий продукты, т.е. побочные продукты, реагенты и т.п., потребляемые в ходе производственного процесса. Однако данная блок схема не отражает технические системы (аппаратура), второстепенные операции, в связи с тем, что они не трансформируются, а остаются инструментами создания в ходе процесса, также не отображаются и изменения свойств полученных полупродуктов.
Системы управления и постановки задач (M/GS) необходимы в любом промышленном производственном процессе, тем более в фармацевтическом. Здесь системы управления специально охватывают операции процесса, контролируемые протоколами выпуска партий, инструкциями, технологическим регламентом и правилами GMP. Системы постановки задач связаны с определением границ пространства проекта, заданными в системах контроля качества и управления рисками.
Как следует из руководства ICH Q9, процесс управления рисками должен включать идентификацию, анализ, оценку, снижение и принятие рисков, но в тоже время, основываясь на собранной информации тем самым применив систему управления процессами, информационные и технические системы «Технологии анализа процессов», мы сможем влиять на управление рисками.
Используя метод «Технологии анализа процессов», производитель постоянно получает и анализирует данные по продукту и процессам, влияющим на качество получаемого лекарственного средства.
Формирование стратегии контроля качества
Стратегия контроля включает в себя критические параметры процесса и показатели качества продукта, с помощью которых моделируются последующие параметры процесса для получения продукта в соответствии с заданной спецификаций. Другими словами - это тот же входной, межоперационный и приемочный контроль - только основанный на алгоритме, построенном на математических моделях зависимостей y f(Xj).
Зная природу изменчивости, зная степень влияния параметров процесса на показатели качества продукта при формировании стратегии не составит труда определить:
-Тип контроля (сплошной, выборочный);
-Точки отбора образцов (для обеспечения репрезентативности пробы);
-Необходимую точность испытаний;
-Возможность использования экспресс-методов;
-Возможности автоматизации.
-Автоматизация контроля Для проведения контроля нужны ресурсы. И прежде всего - это время и люди (персонал). Логика автоматизации контроля - это значительное сокращение времени контроля, исключение человеческого фактора и снижение стоимости контрольных операций.
Сокращение времени осуществляется за счет непрерывности контроля и отсутствия простоев в статусе «ожидает решения». Исключение человеческого фактора имеет неоспоримые преимущества. Во-первых, хороших аналитиков не так много, во-вторых стоят они недешево, и в третьих никто не застрахован от ошибочного результата контроля из-за рассеянности, вызванной плохим настроением, мигренью или просто задумчивостью аналитика.
Автоматизация контроля проводится в основном за счет оснащения производственного оборудования анализаторами процесса, осуществляющими преимущественно неразрушающие измерения критических показателей (свойств) продукта. Такие измерения могут проводиться:
1. В линии (in-line), когда проба не изымается из технологического потока;
2. На линии (on-line), когда проба перенаправляется из потока на анализатор, и может потом возвращаться в процесс;
3. Возле линии (at-line, когда проба изымается, выделяется и анализируется в непосредственной близости к технологическому потоку.
Анализаторы процесса (БИК-спектрометры, металлодетекторы, устройства динамического взвешивания и т.п.) обычно генерируют большой объем данных. С помощью таких данных и установленных математических зависимостей разрабатывается гибкий процесс, который учитывает вариабельность обрабатываемых материалов. При этом конечной точкой процесса является не точка во времени, а достижение желаемого свойства продукта (соответствие показателя заданной спецификации).
