Введение к работе
Актуальность исследования. ВИЧ-инфекция является актуальной проблемой здравоохранения, требующей активного исследования [Беляков, 2010; Онищенко, 2009; Покровский, 2010; WHO, 2010; UNAIDS, 2010]. С 1981 года ВИЧ-инфекция официально зарегистрирована во всех странах земного шара [Онищенко, 2006, Покровский, 2010]. В странах Африки южнее Сахары каждый пятый человек умирает от СПИДа, величина ожидаемой продолжительности жизни людей уменьшилась на 20 лет. Наиболее стремительные темпы распространения эпидемии и показателей заболеваемости в настоящее время наблюдаются в странах бывшего Советского Союза (Эстония, Латвия, Украина, Россия). Ежедневно в России диагностируется более 160 новых случаев заражения ВИЧ. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом к марту 2011 года в Российской Федерации было зарегистрировано 589580 ВИЧ-инфицированных. При этом следует отметить, что в РФ отсутствует оценка истинной распространенности с учетом незарегистрированных случаев ВИЧ/СПИД [Черешнев, 2011].
До появления антиретровирусной терапии (APT) с момента первых проявлений СПИДа до наступления смерти в среднем проходило 2-4 года. При отсутствии лечения к настоящему времени следовало бы ожидать смерти более 90% ВИЧ-инфицированных. Применение высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции привело к заметному сокращению заболеваемости и смертности обусловленной СПИДом. [Mocroft, 2003; Хоффман, Рокштро, 2010; Покровский, 2010] Некоторые нозологические формы, связанные с глубоким иммунодефицитом, стали редкостью, медиана ожидаемой продолжительности жизни человека в развитых странах после обнаружения ВИЧ составляет уже более 35 лет. ВИЧ-инфекция перешла из абсолютно фатального заболевания в терапевтически контролируемое [Бартлет, 2010].
Улучшение показателей выживаемости среди ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих APT, обусловлено, главным образом, двумя факторами: подавлением репликации вируса под воздействием препаратов (вирусологический ответ на APT) и вслед за этим повышением числа CD4 Т-лимфоцитов периферической крови (иммунологический ответ на APT) [Palella, 1998; Sepkowitz, 1998]. Вместе с тем, у 10 - 30% пациентов на фоне исчезновения вируса из крови, подъем уровня CD4 Т-клеток отсутствует [Autran, 1999; Gazzola, 2009]. У таких больных остается главная нерешенная проблема - иммунодефицитное состояние, сохраняется риск прогрессирования ВИЧ-инфекции и развития СПИДа. Кроме того, у них зарегистрирован более высокий уровень смертности от заболеваний, не ассоциируемых со СПИДом
[Gutierrez, 2008]. Причины отсутствия роста CD4 Т-лимфоцитов при достижении вирусологического ответа на APT активно исследуются, но до сих пор остаются недостаточно ясными. Стратегии лечения таких пациентов на сегодняшний день нет.
Цель работы: исследование влияния различных факторов на восстановление CD4 Т-лимфоцитов при проведении антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов (терапевтически «наивных»).
Основные задачи исследования:
Выявить частоту возникновения и факторы, определяющие отсутствие восстановления CD4 Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов, впервые получающих антиретровирусную терапию.
Оценить значение фактора длительности течения ВИЧ-инфекции до начала лечения, а так же возраста и половой принадлежности пациентов в процессе восстановления CD4 Т-лимфоцитов при проведении антиретровирусной терапии.
Определить влияние различных антиретровирусных препаратов и их комбинаций на регенерацию CD4 Т-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Научная новизна исследования. На основании проведенного исследования установлено, что у части пациентов (11,3%), впервые получающих антиретровирусные препараты, несмотря на полное подавление репликации вируса, в течение одного года не наблюдается увеличения численности CD4 Т-лимфоцитов крови. Эта группа определена как «иммунологические неответчики» (ИН). Выявлены факторы, определяющие отсутствие иммунологического ответа: исходно низкий уровень CD4 Т-лимфоцитов, коинфицирование вирусом гепатита С, мужской пол, парентеральный путь заражения ВИЧ. Впервые показано, что из двух инфекций - гепатита С и туберкулеза, наиболее часто ассоциирующихся с ВИЧ-инфекцией на территории России, основная роль в отсутствии восстановления CD4 Т-лимфоцитов на фоне антиретровирусной терапии принадлежит гепатиту С.
Впервые установлено, что длительное течение ВИЧ-инфекции без антиретровирусной терапии способствует ослаблению регенераторного потенциала CD4 Т-лимфоцитов, но не влияет на частоту возникновения ИН. Продемонстрировано, что применение антиретровирусной терапии в течение первых 8 лет развития ВИЧ-инфекции приводит к более эффективному восстановлению CD4 Т-клеток у женщин по сравнению с мужчинами.
Впервые на основе дисперсионного анализа показано, что разные противовирусные средства обладают различной способностью восстанавливать численность CD4 Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов. Выявлены эффекты взаимодействия отдельных антиретровирусных препаратов в их влиянии на восстановление CD4 Т-лимфоцитов.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют представления о причинных факторах неадекватного иммунологического ответа на вирусологически эффективную APT у ВИЧ-инфицированных пациентов и позволяют выделить среди них группы для дальнейшего исследования особенностей развития иммунопатологического процесса на фоне лечения.
В практическом плане работа демонстрирует необходимость индивидуального подхода к назначению схем APT с учетом факторов риска формирования неэффективного ответа CD4 Т-лимфоцитов на лечение и обосновывает необходимость назначения антиретровирусной терапии таким пациентам в более ранние сроки заболевания. В качестве наиболее эффективной схемы для восстановления численности CD4 Т-лимфоцитов у пациентов, ранее не принимавших APT, предлагается использовать схему первой линии - «Комбивир» + «Сто крин». Результаты проведенного исследования продемонстрировали возможности дисперсионного анализа для оценки влияния отдельных медикаментозных средств, применяющихся в многокомпонентных схемах лечения.
Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в лекционных курсах «Иммунология» кафедры микробиологии и иммунологии биологического факультета ГОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» (614600, г.Пермь, ул. Букирева, 15) и кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. Е.А.Вагнера» министерства здравоохранения и социального развития (614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26); в работе клинико-экспертной комиссии ГУЗ «ПКЦ СПИД и ИЗ» при назначении антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированным пациентам Пермского края.
Положения, выносимые на защиту:
Среди ВИЧ-инфицированных пациентов, впервые получающих антиретровирусную терапию, несмотря на полное подавление репликации вируса, у части больных наблюдается отсутствие восстановления CD4 Т-лимфоцитов. В этой группе преобладают лица мужского пола, коинфицированные вирусом гепатита С и заразившиеся ВИЧ парентеральным путем.
Восстановительный потенциал CD4 Т-лимфоцитов зависит от продолжительности ВИЧ-инфицирования до начала лечения, а так же возраста
и пола пациентов. Однако полное отсутствие ответа CD4 Т-лимфоцитов на антиретровирусную терапию не связано с этими факторами.
3. Противовирусные препараты обладают различной способностью восстанавливать численность CD4 Т-лимфоцитов; их сочетание приводит к эффектам взаимодействия, влияющим на иммунологический ответ.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Объединенном иммунологическом форуме (IV Съезд иммунологов России, IX Конгресс РААКИ, IV Конференция РЦО, III Конференция по иммунологии репродукции, XII Всероссийский форум «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге»), Санкт-Петербург, 2008; I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2009; XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2009; III Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2009; XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2010; Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2010; XVIII International AIDS Conference (July 18-23, 2010, Vienna, Austria); Международной конференции «Brokerage Event» ERA.Net RUS, Екатеринбург, 2011; 6 International AIDS Society conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention, Rome, 2011.
По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Диссертационная работа апробирована на заседании научной проблемной комиссии по аллергологии и иммунологии Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН (Пермь, 2011) и рекомендована к защите.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах, иллюстрирована 13 таблицами и 27 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, выводов, списка цитированной литературы, включающего 220 источников, в том числе 26 работ отечественных и 194 - зарубежных авторов.
