Введение к работе
Актуальность темы исследования.
В период с 2001 по 2011г.г. заболеваемость злокачественных новообразований населения Челябинской области увеличилась на 11,3% соответственно с 361,6 до 402,4 случая на 100 тысяч населения, в сравнении с 2006г. на 5,1% (382,6). У женщин рак молочных желез занимает в структуре онкопатологии первое ранговое место (Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Челябинской области в 2011 году», 2012). При этом, изучение генетической предрасположенности к развитию рака молочных желез, уровней онкомаркеров и состояния иммунной системы у женщин с предраковыми состояниями является одной из приоритетных проблем современной медицины (Birkeland S. A., et al., 1995., R. Boshoff, C., et al., 2002, Lavado-Valenzuela, et al., 2009, E. F. Murta, et al., 2000, Penn, I., 1999, L. Zitvogel, et al., 2008, Антонов В. Г., Козлов В. К., 2004, Орлова Р. В. и соавт., 2007). В последние годы наблюдается тенденция к возникновению рака у женщин в возрасте моложе 40 лет, с негативным прогнозом течения онкозаболеваний.
По прогнозу Всемирной организации здравоохранения в 21 веке заболевания, связанные с нарушением иммунной системы, выходят на первое место, поражая, в основном, трудоспособное население. Важными факторами, способствующим развитию иммунных нарушений, являются: урбанизация, воздействие промышленных факторов, широкое и бесконтрольное применение лекарственных препаратов, а также произошедшие глубокие социально-экономические преобразования (Акопян А.С. и соавт., 2001, Асхабова Л.М., 2005, Т.В. Бадеева и соавт., 2001, А.В. Букин, и соавт. 2002, Величковский Б.Т., 2004, Злокачественные новообразования..., 2004, Зурочка А.В. и соавт., 2004–2005).
Таким образом, одной из основных задач является определение диагностических алгоритмов и дополнительных лабораторных методов исследований заболеваний молочной железы с учетом определения одновременно генетической предрасположенности, уровней онкомаркеров и показателей иммунной системы.
Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель: выявить особенности распределения BRCA1 (185delAG, 5382insC) и BRCA2 (6174delT) генов, провести сравнительный анализ уровня онкомаркеров и показателей иммунной системы у женщин в группах: условно-здоровых, с мастопатией и раком молочных желез в различных возрастных группах и обосновать разделение женщин на группы риска по развитию онкопатологии.
Задачи:
1. Определить состояние иммунной системы у женщин с раком молочных желез в возрасте моложе и старше 40 лет по сравнению с условно-здоровыми.
2. Оценить состояние иммунной системы у женщин с мастопатией в возрасте моложе и старше 40 лет по сравнению с условно-здоровыми.
3. Проанализировать уровни онкомаркеров у женщин с раком молочных желез в возрасте до и после 40 лет по сравнению с группой условно–здоровых.
4. Проанализировать уровни онкомаркеров у женщин с мастопатией в возрасте до и после 40 лет по сравнению с группой условно–здоровых.
5. Выявить характер распределения генетических маркеров BRCA1 (185delAG, 5382insC), BRCA2 (6174delT) у женщин моложе и старше 40 лет: условно-здоровых, с мастопатией и раком молочных желез.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Женщины с раком молочных желез и мастопатией по сравнению с условно-здоровыми лицами имеют высокую частоту мутаций BRCA-генов, при этом у женщин моложе 40 лет частота встречаемости мутантных вариантов генов ниже, чем у женщин старше 40 лет.
2. Наличие или отсутствие BRCA-генов не влияет на состояние иммунной системы и уровень онкомаркеров у женщин с мастопатией.
3. Женщины с мастопатией и раком молочных желез имеют повышенные значения параметров иммунной системы и уровней онкомаркеров, более высокие при онкопатологии по сравнению с условно-здоровыми.
Научная новизна и теоретическая значимость
Впервые выявлены следующие факты:
частота мутации генов BRCA у молодых женщин с мастопатией значительно ниже, чем у женщин старше 40 лет (50% против 65,1%);
частота выявления мутаций генов BRCA у женщин моложе 40 лет с раком молочных желез ниже, чем у женщин старше 40 лет (75,0% и 82,6% соответственно);
в обеих возрастных группах высока доля женщин, имеющих комбинации BRCA1 (185delAG, 5382insC) или BRCA2 (6174delT), что может служить основой для развития не только рака молочных желез, но и онкологических заболеваний других локализаций;
частота встречаемости BRCA в старшей группе всех трех вариантов генных мутаций значительно выше, чем у женщин до 40 лет;
отсутствие различий в состоянии иммунной системы и уровней онкомаркеров у женщин с мастопатией при наличии или отсутствии мутаций генов BRCA;
для женщин с мастопатией характерна активация лимфоцитарного, преимущественно Т-клеточного (Т-хелперов, активационных маркеров Т-лимфоцитов) и фагоцитарного звеньев иммунитета (спонтанной НСТ-активности нейтрофилов) при отсутствии изменений в гуморальных показателях иммунитета, при этом, изменения вышеописанных показателей очень близки к изменениям, которые характерны для женщин с раком молочных желез;
показатели иммунной системы и увеличение концентрации онкомаркеров у женщин с мастопатией и раком молочных желез в возрастных группах (до 40 лет и старше) изменяются однонаправленно и идентично.
Теоретическая и практическая значимость. Выявлено, что молодой возраст женщин с мастопатией влияет на количество мутаций, ведущих к развитию рака молочных желез. У женщин с мастопатией во всех возрастных группах выявлены изменения параметров иммунной системы и увеличение уровней онкомаркеров. Эти показатели изменяются однонаправленно и во многом схожи с показателями, характерными как для женщин до 40 лет, так и старше 40 лет больных раком молочных желез. У женщин до 40 лет эти изменения носят более выраженный и схожий характер. Все это требует пристального внимания специалистов для выделения таких категорий лиц в группу риска по развитию онкопатологии и более тщательному подходу к терапии и хирургическому лечению основного заболевания, чтобы предотвратить риск развития онкопатологии.
Полученные данные могут также послужить основой для стандартизации иммунотерапии и подходов к профилактике развития рака молочных желез у женщин с мастопатий, независимо от возраста пациентов и тем самым, упростить подходы к проводимым лечебным и реабилитационным мероприятиям у больных с мастопатией и раком молочных желез.
На основе полученных данных, сформированы группы риска по развитию рака молочных желез у женщин с мастопатией.
Связь работы с научными программами и собственный вклад автора. Исследование проведено по плану НИР института в рамках программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2008-2012 годы: 48: Раздел 1. Иммунологическая регуляция физиологических функций.
Научные положения и выводы диссертации полностью базируются на результатах собственных исследований автора. Автор выражает благодарность сотрудникам института иммунологии и физиологии УрО РАН н.с., к.м.н. Зурочка В.А и Тюменского филиала НИИ клинической иммунологии СО РАМН н.с., к.б.н. Е.Г. Костоломовой за помощь в проведении некоторых фрагментов исследований.
Апробация работы и публикации. Основные положения работы были доложены на: «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, июнь 2011г.), 7 Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (Челябинск, 2012), конференции иммунологов Урала (Тюмень, 2012), Объединенном иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013), 8 Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (Челябинск, 2013).
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 9 - в ведущих Российских рецензируемых научных журналах, входящих в Перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 284 источников, из них 196 иностранных. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 6 рисунками.
Внедрение результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы кафедры физиологии ГБОУ ВПО «Тюменский государственный университет» (г. Тюмень), ФБГУ Тюменского филиала НИИ клинической иммунологии СО РАМН (г. Тюмень), ООО «Медицинский лабораторный центр «Фамилия» (г. Челябинск), в работу лаборатории иммунологии воспаления Института иммунологии и физиологии УрО РАН, г.Екатеринбург.
Похожие диссертации на Распределение мутантных генов BRCA и состояние иммунной системы у женщин с пролиферативными заболеваниями молочных желез
