Введение к работе
диссертаций, доктор медицинских наук Л.С.Сеславина
Актуальность проблемы. Ответная физиологическая реакция иммунной системы осуществляется в форме механизмов врожденного иммунитета и специфического иммунного ответа (адаптивный иммунитет). Факторы врожденного иммунитета и ранний индуцибельный ответ, включая взаимодействие клеток (ЕК-, ТЕК-, макрофаги) и гуморальных факторов (система комплемента, IgG, ИФН), осуществляют защиту в первые 96 часов после инфицирования (Хаитов Р.М., 2001). Адаптивный иммунитет, специфический и более мощный этап защиты, связан с врожденной способностью к перегруппировке генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора, узнаванию «своего», формированию клеток памяти. Такие возможности появились у позвоночных и реализуются через экспрессию генов RAG1 и RAG2. Из набора генов зародышевой линии, предаваемых по наследству, происходит соматическая перегруппировка генных сегментов и создается разнообразие распознающих рецепторов (Ковальчук Л.В., 2007). Врожденный иммунитет сформировался в процессе эволюции раньше, реализуется через клетки (макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, киллеры, дендритные клетки) и медиаторы (цитокины, система комплемента, белки острой фазы, ферменты, лизоцим) (Ковальчук Л.В., 2007). Клетки участвуют в реакциях цитолиза, бактериолиза, фагоцитоза и не пролиферируют.
У амеб (Dictyostelium discoideum) описаны S-клетки, фагоцитоз бактерий, формируются сигнальные пути, имеются TIR протеины, а у Choanoflagellates формируются лектины С-типа, сигнальные компоненты тирозинкиназы (King N., Hittinger CT, Carrol SB, 2003; Chen G., Zhuchenko O., Kuspa A., 2007). Эволюция иммунной системы связана с формированием системы защиты против микроорганизмов и развития опухолей, появляющейся у многоклеточных (Cooper E.L., 2008). Семейство TLRs играет ключевую роль в идентификации микробной инфекции, индукции иммунного ответа и воспаления (Medzhitov R., Janeway JrC., 2000). У человека изучены 10 TLRs, участвующие в распознавании инфекции, передаче сигнала через TIR (Toll/IL-1 receptor/resistance) и активирующие иммунные реакции, включая адаптивный иммунитет (Beutler B.et al., 2003).
Изучение врожденного и адаптивного иммунитета уточняет патогенез иммунодефицита. Причины иммунодефицитов у детей разнообразны, а клинические проявления часто представлены в виде повторных инфекций рото- и носоглотки, респираторного тракта. Особое место занимают часто болеющие дети (ЧБД). Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. (1986) предложили классификацию ЧБД, основанную на частоте острых респираторных заболеваний (ОРЗ), но нарушения иммунной системы в этой группе не были изучены.
Группа ЧБД включает детей с частыми ОРЗ в течение короткого периода, например года, так и в течение длительного периода жизни (Иванова В.В.,1982; Коровина Н.А., 2001).
В этиологии ОРЗ у ЧБД большое место занимает аденовирусная, риносинцитиальная инфекция, вирусы гриппа и парагриппа, Chlamydia и Mycoplasma pneumonia, способствующие формированию повторных и хронических инфекций респираторного тракта.
Хронизации респираторных инфекций способствуют особенности иммунной системы и ряд факторов, включая экологию, нарушения местного иммунитета и повышение частоты аллергических заболеваний (Авербах М.М., 1995, Таточенко В.К. с соавт., 1998; Богомильский М.Р. с соавт., 2000; Чувиров Д.Г., 2004; Чигаева Е.В., 2009).
Актуальность изучения возрастных особенностей иммунной системы не вызывает сомнений, а разработка современных методов лечения детей с иммунодефицитными состояниями и повторными инфекциями, формирование здорового поколения, профилактика хронических заболеваний и инвалидизации имеют большое социальное значение. Актуальна разработка показаний к назначению современных, безопасных и обоснованных методов иммунокоррекции у детей различного возраста при иммунодефицитах различной этиологии.
В комплексном лечении хронических инфекций респираторного тракта большое внимание уделяется иммунотропным препаратам, различающимся химическим строением, механизмом действия: бактериальные иммуномодуляторы (бронхо-мунал, рибомунил), полиоксидоний, имунофан, изопринозин. В сравнительном аспекте безопасность и эффективность иммунотропных препаратов, показания к их назначению у детей изучены недостаточно.
Ранее, совместно с Чувировым Д.Г., было показано, что ЧБД в возрасте от 2 до 15 лет с сопутствующими заболеваниями характеризуется нарушениями в иммунной системе, у 90% детей снижен уровень IgA в слюне, у 20-50% - снижено количество Т-клеток (CD4+-, CD3+-клетки), у 10% - ЕК-клеток (CD16+-клетки), у 5-23% - снижен уровень сывороточного IgG и IgA, у 30-35% - повышен уровень общего IgE. Показатели иммунитета были изучены с помощью МКАТ с монометкой (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2001; Чувиров Д.Г., 2004).
В 2000-2001гг. мы впервые показали, что имудон и ИРC 19 обладают преимущественно топическим действием (Богомильский М.Р. с соавт., 2000; Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И., Маркова Т.П., 2000; Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2001). В дальнейшем производителем были изменены дозы приема имудона, что потребовало дополнительного изучения. Возрастные особенности иммунной системы у ЧБД изучены недостаточно. Использование моноклональных АТ с двойной меткой, определение активированных клеток, ТЕК-, ЕК-клеток, синтеза ИФН, цитокинов уточняют особенности иммунной системы ЧБД и механизм действия иммуномодуляторов.
Впервые выделена группа ЧБД-ХЗ (ЧБД с хроническими заболеваниями) с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, нуждающаяся в диспансерном наблюдении аллерголога-иммунолога. Исследование посвящено изучению особенностей врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета ЧБД-ХЗ, сравнительному клинико-иммунологическому анализу эффективности, безопасности и механизма действия топических бактериальных лизатов - ИРС 19, имудона в сравнении с бронхо-муналом, а также изопринозина, имунофана, миелопида, полиоксидония для профилактики ОРЗ, хронических заболеваний рото- и носоглотки и их сочетанного применения при вакцинопрофилактике. Разработка методов профилактики ОРЗ актуальна, имеет большое практическое значение, учитывая, что в структуре ОРЗ грипп занимает не более 1-2%. Представленная работа была начата в 1998г. и закончена в 2007г. ИРС 19 и имудон, как препараты топического действия, изучены в сравнении с бронхо-муналом, препаратом системного действия. Имунофан выбран, как системный препарат с преимущественным влиянием на Т-клеточное звено, а изопринозин – как препарат, обладающий одновременно противовирусным и иммуномодулирующим эффектом. Для форсификации иммунного ответа при вакцинопрофилактике выбран имунофан, миелопид, обладающие преимущественным влиянием на Т- и В-клеточное звено и полиоксидоний, оказывающий влияние на макрофагальное звено и межклеточные взаимодействия.
Цель работы и задачи исследования. Целью настоящего исследования является клинико-иммунологическое изучение показателей врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета у ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и хроническими заболеваниями рото- и носоглотки, оптимизация протокола комплексного лечения, сравнительное исследова-ние эффективности иммуномодуляторов в профилактике респираторных инфекций и форсификации иммунного ответа при вакцинации.
Для достижения этой цели предполагается решить следующие задачи:
Задачи исследования
1. Представить комплексную оценку особенностей врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета ЧБД-ХЗ и ЧБД в зависимости от возраста.
2. Изучить особенности преморбидного фона у ЧБД-ХЗ в сравнении с ЧБД
3. Охарактеризовать инфекционный синдром, микробиоценоз слизистых у ЧБД-ХЗ в сравнении с ЧБД
4. Оценить клинико-иммунологическую и профилактическую эффективность топических и системных иммуномодуляторов у ЧБД-ХЗ, оптимизировать показания к их назначению
5. Оценить безопасность, клиническую эффективность и влияние различных иммуномодуляторов на форсификацию иммунного ответа у ЧБД-ХЗ при ревакцинации против дифтерии
6. Оценить безопасность, клинико-иммунологическую эффективность и влияние различных по механизму действия иммуномодуляторов на форсификацию иммунного ответа у ЧБД-ХЗ при вакцинации против гепатита В
7. Разработать предложения по оптимизации комплексного лечения и профилактики ОРЗ, очагов хронической инфекции у ЧБД-ХЗ
Научная новизна. Впервые на основании анализа, углубленного комплексного клинико-иммунологического и лабораторных (моноклональные антитела с двойной меткой, синтез ИФН клетками, уровень ФНО-альфа, ИФН-гамма в крови и слюне) методов изучены и охарактеризованы нарушения врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета, особенности инфекционного синдрома (бактериальные, грибковая, герпес вирусные, хламидийная и микоплазменная инфекции) у ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год в зависимости от возраста и в сравнении с ЧБД с частотой ОРЗ менее 6 раз в год.
Преморбидный фон у ЧБД-ХЗ характеризовался повышением у матерей частоты герпес вирусной инфекции - у 45%; хронических заболеваний моче-половой системы (хламидиозы, уреплазмозы, аднекситы) – у 46%; заболеваний ЛОР-органов (хронический тонзиллит, фарингит, бронхит) – у 40%; патологии родов – у 35%; аллергических заболеваний (аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма легкой степени тяжести) – у 35%. У 44% ЧБД-ХЗ преобладало искусственное вскармливание.
80,6% ЧБД-ХЗ составили возрастную группу 2-12 лет. Гипертрофия аденоидов диагностирована у 62,9%; гипертрофия миндалин – у 39,6%; лимфаденопатия – у 60%; хронический синусит – у 37,2%; хронический тонзиллит – у 21,6%; хронический отит – у 22,6%; хронический фарингит – у 44,5% детей. У 40-20% подтверждена инфекция Mycoplasma и Chlamydia pneumonia, у 30% детей – смешанная инфекция. У 40% ЧБД-ХЗ подтверждена инфекция ВПГ-1, у 8,3% детей клинически наблюдается рецидивирующая герпетическая инфекция. У 6% ЧБД-ХЗ диагностирован фарингомикоз. У 25,7% ЧБД-ХЗ диагностированы аллергические заболевания (аллергический ринит, атопический дерматит, поллиноз). У 80% определена персистенция в носо- и ротоглотке Staphylococcus spp., Streptococcus spp. – у 60-70%, Candida albicans – у 26,5-28%, ассоциации Staphylococcus aureus, Candida albicans – у 20-25% ЧБД-ХЗ. Поступление в школу (1-ый класс) ухудшает микробиоценоз слизистых рото- и носоглотки. У ЧБД наблюдали персистенцию Staphylococcus spp. – у 60%, Streptococcus spp. – у 40%, Candida albicans – у 15-16%, ассоциации Staphylococcus aureus, Candida albicans – у 8,3-11,6% детей.
У ЧБД-ХЗ нарушения в иммунной системе носят мозаичный характер и характеризуются снижением Т-клеток (CD3+-, CD4+-) – у 34,5%; ЕК-клеток (CD3-CD16+-) – у 14,5%; показателей макрофагально-фагоцитарного звена – у 20%, сывороточного IgG - у 12,7%, IgA - у 24,5%, синтеза клетками ИФН-альфа – у 80%; ИФН-гамма – у 60%, повышением ФНО-альфа в крови – у 86,6%, мукозального иммунитета (снижение в слюне IgA – у 80%, s-IgA – у 85,4%, ИФН-гамма – у 82,7%), снижением напряженности поствакцинального иммунитета. У ЧБД снижение Т-клеток наблюдали – у 14,5%, ЕК-клеток – 5%, показателей макрофагально-фагоцитарного звена – у 8,1%, сывороточного IgG – у 6,3%, IgA – у 10%, синтеза клетками ИФН-альфа – у 50%, ИФН-гамма – у 30%; повышение ФНО-альфа – у 23,3%, мукозального иммунитета (снижение в слюне IgA – у 30%, s-IgA – у 30%, ИФН-гамма – у 30% детей).
Уровень сывороточного IgA достигает нижней границы нормы у ЧБД-ХЗ в 6-7 лет (ЧБД – 4-5 лет), IgG – в возрасте 6-7 лет (ЧБД – 3-4 года), у ЧБД-ХЗ разного возраста снижен синтез клетками ИФН-гамма и его уровень в слюне, Т-клетки, показатели мукозального; врожденного и адаптивного иммунитета, что позволяет предположить запаздывание развития иммунной системы, преобладание Th2 типа иммунного ответа.
Показаниями для включения в комплексную терапию у ЧБД-ХЗ имудона по 10 дней в месяц, в течение 3-х месяцев является частота ОРЗ 6 и более раз в год, хронические заболевания ротоглотки (хронический фарингит, тонзиллит, фарингомикоз) с персистенцией инфекции и преобладанием ассоциаций Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Candida albicans. Показано влияние имудона на уровень ИФН в крови, мукозальный иммунитет (IgA, s-IgA в слюне), частота ОРЗ снижается в 2,25 раза, хронического фарингита – в 1,9 раза, потребность в назначении антибиотиков – в 1,8 раза, что определяет интервал между курсами - 6 месяцев, снижает высевание ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans – в 2,6 раза и повышает эффективность профилактики ОРЗ у 73,3% ЧБД-ХЗ. За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ составляет 45,4% по сравнению с контролем и в 2,16 раза превышает эффект от стандартного приема имудона.
Определены показания к назначению имунофана в комплексном лечении ЧБД-ХЗ при инфицировании Chlamуdia и Mycoplasma pneumonia, что приводит к повышению CD3+-, CD4+-, CD3+CD16-, CD3-CD16+-клеток, ИРИ, cывороточного IgA и IgМ, показателей хемилюминесценции, уровня и синтеза ИФН-альфа и ИФН-гамма клетками, сопровождается уменьшением лимфаденопатии, снижением в 3,5 раза частоты ОРЗ, хронического фарингита, рецидивов и персистенции инфекции Mycoplasma и Chlamydia pneumonia. Для уменьшения реинфицирования необходимо обследование ближайших родственников (родители, братья, сестры) и их лечение при наличии клинических показаний.
Определены показания к назначению изопринозина у ЧБД-ХЗ в сочетании с герпес
вирусной инфекцией (ВПГ-1). Повышается ИРИ, относительное или абсолютное количество
CD3+,CD4+,CD3-CD16+, CD3-CD16+, CD3+HLA-DR+-клеток, уровень сывороточного IgA, M,
показатели спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекс cтимуляции, уровень
ИФН в крови и синтез ИФН-альфа- и ИФН-гамма клетками. Частота ОРЗ снижается в 3,5
раза, суммарно у 90%, при этом у 50% детей частота ОРЗ уменьшается на 50% и более,
частота рецидивирующего бронхита - в 2,3 раза, хронического фарингита - в 2,5 раза,
потребность в назначении антибиотиков – в 2,5 раза, количество детей с активной формой
вирусной инфекции (ВПГ-1) – в 3,3 раза.
Через год наблюдения и приема ЧБД-ХЗ иммунотропных препаратов курсами (имудон,
бронхо-мунал, изопринозин, имунофан) нарушения в иммунной системе уменьшаются, но
сохраняется снижение Т-клеток (CD3+-, CD4+-) – у 10%; ЕК-клеток (CD3-CD16+-) – у 3,6%;
показателей макрофагально-фагоцитарного звена – у 4,5%, сывороточноно IgG – у 9%, IgA –
у 10,9%, синтеза клетками ИФН-альфа – у 60,9%; ИФН-гамма – у 52,7%, мукозального
иммунитета (снижение в слюне IgA – у 40,9%, s-IgA – у 59%, ИФН-гамма – у 50%).
При вакцинации и ревакцинации ЧБД-ХЗ, как группы риска, против дифтерии или
гепатита В сочетанное применение иммуномодуляторов: миелопида или полиоксидония, или
имунофана безопасно, не вызывает побочных эффектов, в 1,5-2 раза повышает титр антител,
увеличивает длительность их циркуляции и сопровождается повышением количества
CD8+CD45+RO+-, CD4+CD45+RO+-клеток (эффекторные и Т-клетки памяти).
Практическая значимость. Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического и иммунологических методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения.
Выделенная группа ЧБД-ХЗ характеризуется полиэтиологичным инфекционным синдромом (ОРВИ, Mycoplasma и Chlamydia pneumonia, герпес вирусная инфекция, персистенция бактериальной и грибковой флоры), хроническими заболеваниями рото- и носоглотки, нарушениями врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета, что требует патогенетически обоснованных методов терапии, диспансерного наблюдения, особенно при поступлении в организованные коллективы, обследования и лечения по клиническим показаниям родителей, братьев и сестер (Mycoplasma и Chlamydia pneumonia, активные формы герпес вирусной инфекции).
Показана роль преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода для формирования группы риска по развитию повторных ОРЗ и нарушений иммунной системы.
Важным для практического здравоохранения является изучение возможности форсификации иммунного ответа при проведении вакцинопрофилактики (гепатит В, дифтерия) и ревакцинации против дифтерии при защитном титре АТ 1:20-1:40 в сочетании с полиоксидонием или имунофаном, или миелопидом у ЧБД-ХЗ, как группы риска, что приводит к повышению напряженности иммунного ответа в 1,6-1,8 раза, длительноcти циркуляции АТ и увеличивает число клеток памяти по сравнению с контролем.
Разработан протокол оптимизации комплексного лечения ЧБД-ХЗ и программа профилактики инфекционного синдрома, включающая дифференцированные схемы назначения иммуномодуляторов.
У ЧБД-ХЗ после ОРЗ повышается обсемененность слизистых бактериальной (Staphylococcus spp., Streptоcoccus spp) и грибковой флорой (Candida albicans). При назначении имудона и ИРС 19 представлены клинико-лабораторные признаки повышения показателей мукозального и врожденного иммунитета, уменьшения дисбиоза слизистых, в 1,8-2 раза снижения частоты ОРЗ, обострений хронического синусита (ИРС 19), хронического фарингита (имудон), уменьшения персистенции ассоциаций Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. и Candida albicans (ИРС 10 – в 2,1 раза; имудон – в 2,1 раза). За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ после 2-х курсов ИРС 19 составил 45,7%; 2-х курсов имудона по 10 дней – 21% по сравнению с контролем (ЧБД-ХЗ).
Разработаны показания к назначению имудона по 10 дней в месяц, в течение 3-х месяцев, 2 курса в год с интервалом 6 месяцев, при частоте ОРЗ 6 и более раз в год, наличии хронических заболеваний ротоглотки, высевании ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans. В 2,25 раза снижается частота ОРЗ, хронического фарингита – в 1,9 раза, в 1,8 раза - потребность в назначении антибиотиков, высевание ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans – в 2,6 раза, что позволяет продлить интервалы между курсами до 6 месяцев и повысить клиническую эффективность профилактики ОРЗ у 73,3% ЧБД-ХЗ. За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ составляет 45,4% по сравнению с контрольной группой ЧБД-ХЗ.
Показаниями к назначению имунофана у ЧБД-ХЗ является инфицирование Chlamydia и/или Mycoplasma pneumonia. После санации очагов инфекции рото- и носоглотки назначение имунофана в 3,5 раза снижает частоту ОРЗ, число детей с лимфаденопатией, в 2,5 раза –частоту обострений рецидивирующего бронхита, хронического фарингита, рецидивов и персистенции микоплазменной и хламидийной инфекции. Для уменьшения реинфицирования необходимо обследование ближайших родственников (родители, братья, сестры) и их лечение при наличии клинических показаний.
Назначение изопринозина в группе ЧБД-ХЗ снижает частоту ОРЗ в 3,5 раза, суммарно у
90%, при этом у 50% детей - на 50% и более, частоту рецидивирующего бронхита - в 2,3 раза,
хронического фарингита - в 2,5 раза, потребность в назначении антибиотиков – в 2,5 раза,
частоту активных форм герпес вирусной инфекции (ВПГ-1) - в 3,3 раза.
Важное практическое значение имеют данные об уменьшении прогрессирования хронических заболеваний рото- и носоглотки, гипертрофии аденоидов, миндалин, лимфаденопатии, нарушений иммунной системы при включении в комплексное лечение иммуномодуляторов (имудон, ИРС 19, имунофан, изопринозин). Обоснована необходимость диспансерного наблюдения ЧБД-ХЗ у педиатра, аллерголога-иммунолога, ЛОР-врача.
Положения, выносимые на защиту. 1. Впервые на основании анализа, углубленного комплексного клинико-иммунологического и лабораторных (моноклональные антитела с двойной меткой, синтез ИФН клетками, ФНО-альфа, ИФН-гамма в слюне) методов изучены показатели врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета, особенности инфекционного синдрома (ОРЗ, бактериальные, грибковая, герпес вирусная, хламидийная и микоплазменная инфекции) у ЧБД-ХЗ в зависимости от возраста, в сравнении с ЧБД.
2. Сравнительное исследование ЧБД с частотой ОРЗ менее 6 раз в год и ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год выявило, что уровень сывороточного IgA достигает нижней границы нормы в 6-7 лет (ЧБД – 4-5 лет), IgG – в возрасте 6-7 лет (ЧБД – 3-4 года), отмечается снижение синтеза ИФН-гамма и его уровня в слюне, Т-клеток, показателей мукозального, врожденного и адаптивного иммунитета, что позволяет предположить запаздывание развития иммунной системы, преобладание Th2 типа иммунного ответа. У 40% ЧБД-ХЗ повышен IgE, у 25,7% детей диагностирован атопический дерматит, аллергический ринит.
3. Применение иммунотропных препаратов у ЧБД-ХЗ уменьшает нарушения иммунной системы и позволяет: имудон - в 2,25 раза снизить частоту ОРЗ, хронического фарингита – в 1,9 раза, назначение антибиотиков - в 1,8 раза, высевание ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans – в 2,6 раза; имунофан (при инфицировании Mycoplasma и Chlamydia pneumonia) - в 3,5 раза снизить частоту ОРЗ, число детей с лимфаденопатией, в 2,5 раза – частоту рецидивирующего бронхита, хронического фарингита, рецидивов микоплазменной и хламидийной инфекции; изопринозин – в 3,5 раза снизить частоту ОРЗ, суммарно у 90%, а у 50% детей частота уменьшается на 50% и более, рецидивирующего бронхита - в 2,3 раза, хронического фарингита - в 2,5 раза, назначение антибиотиков – в 2,5 раза, число детей с активной формой герпес вирусной инфекции (ВПГ-1) – в 3,3 раза.
4. ЧБД-ХЗ характеризуются снижением напряженности поствакцинального иммунитета, Т-клеток памяти и срока циркуляции антител. При вакцинации и ревакцинации против дифтерии или гепатита В сочетанное применение иммуномодуляторов: миелопида или полиоксидония, или имунофана безопасно, не вызывает побочных эффектов, в 1,5-2 раза повышает титр специфических антител, длительность их циркуляции и количество Т-клеток памяти (CD8+CD45+RO+-, CD4+CD45+RO+-).
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 64 научных публикаций, в том числе 55 статей, из них 11 публикаций в зарубежных изданиях и 28 публикаций в научных журналах, рекомендованных ВАК; глава в руководстве для врачей «Детская оториноларингология». Маркова Т.П. является соавтором двух практических пособий по клинической иммунологии и аллергологии. В 61 работе Маркова Т.П. является первым автором, а в 14 публикациях единственным автором.
Материалы диссертации доложены на 1-ой национальной конференции РААКИ “Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии” (Москва, 1997); VIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания. (Москва, 1998); V11 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); IV съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, сентябрь 2001); IV, VIII конгрессе “Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии”(Москва, 2001; 2007); I национальной конференции «Нейроинфекции» (Москва, 2007г.); национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008г.); иммунофоруме (Санкт-Петербург, 2008г); IV международной конференции по иммунотерапии (Москва, 2008г.); II Вcероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008г.); VII конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008г.); VIII конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2009г.); X международном конгрессе «Иммунология слизистых», Амстердам, 1999; XVIII, XIX, XX, XXVI, XXVIII конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Амстердам, 1999; Лиссабон, 2000; Берлин, 2001; Гетеборг, 2007; Варшава, 2009).
Структура диссертации. Диссертация напечатана на 257 страницах машинописного текста, включает 68 таблиц, 11 рисунков, 312 литературных источников, в том числе 203 отечественных и 109 зарубежных.
Результаты исследования внедрены в практику и используются при подготовке аллергологов-иммунологов на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФГОУ ДПО «Института повышения квалификации ФМБА России», г. Москва.
