Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Бронхиальная астма: история изучения, современное состояние проблемы, особенности клинического течения заболевания 15
1.2. Иммунологические аспекты бронхиальной астмы: показатели цитокинового профиля и уровня тимусного стромального лимфопоэтина у пациентов, страдающих бронхиальной астмой 22
1.3. Микробиологические аспекты бронхиальной астмы: качественное и количественное определение состава микрофлоры верхних дыхательных путей у больных бронхиальной астмой 28
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных 36
Глава 3. Материалы и методы исследования 42
Глава 4. Анализ особенностей цитокинового профиля и клинического течения заболевания у курящих и некурящих больных бронхиальной астмой 53
Глава 5. Анализ особенностей качества жизни и контроля заболевания у пациентов с бронхиальной астмой .64
Глава 6. Особенности микрофлоры полости рта курящих и некурящих больных бронхиальной астмой .82
Глава 7. Обсуждение полученных результатов и
Заключение 96
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список литературы 116
- Иммунологические аспекты бронхиальной астмы: показатели цитокинового профиля и уровня тимусного стромального лимфопоэтина у пациентов, страдающих бронхиальной астмой
- Микробиологические аспекты бронхиальной астмы: качественное и количественное определение состава микрофлоры верхних дыхательных путей у больных бронхиальной астмой
- Анализ особенностей цитокинового профиля и клинического течения заболевания у курящих и некурящих больных бронхиальной астмой
- Анализ особенностей качества жизни и контроля заболевания у пациентов с бронхиальной астмой
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Бронхиальная астма является одним из самых распространенных легочных заболеваний человека. Данная патология наиболее часто встречается у трудоспособных лиц молодого возраста, а также у детей (Купаев В.И., Жестков А.В., Вахно О.В., Нагаткин Д.А. Особенности ведения пациентов с легкой бронхиальной астмой на этапе первичного звена здравоохранения // Справочник врача общей практики. - 2012. - №6, С. 34-39). Бронхиальная астма наносит значительный экономический ущерб, связанный с утратой трудоспособности самой активной части населения. Заболеваемость бронхиальной астмой в последнее время только возрастает, а вместе с этим увеличиваются и затраты на лечение таких пациентов (Чучалин А. Г. Бронхиальная астма. М.: ИД «Русский врач», 2008).
В настоящее время спектр применяемых при бронхиальной астме методов лечения весьма широк и при правильно назначенной комбинации медикаментозных препаратов в рациональной дозировке достигается полный контроль над симптомами бронхиальной астмы (Козлова О.С., Жестков А.В., Кулагина В.В. Бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом: клинико-функциональные и иммунологические особенности // Пульмонология. -2011. - №1. – С. 70-73). Тем не менее, у многих больных даже на фоне лечения сохраняются проявления заболевания, что требует усиления базисной терапии, а в некоторых случаях и госпитализации в профильный стационар (Ильина Н.И. Эпидемиология и аллергия / Н.И. Ильина, А.В. Богова // Физиология и патология иммунной системы. – 2004. - №2. – С. 4-10).
Обострение бронхиальной астмы может быть спровоцировано многими факторами, одним из которых является курение (Намазова Л.С. Бронхиальная астма / Л.С. Намазова, Л.М. Огородова, Н.А. Геппе и др. // Лечащий врач. – 2006. - №4. – С. 10-12). На фоне активного курения нередко наблюдается усугубление симптомов бронхиальной астмы, ухудшение показателей ФВД (как объемных, так и скоростных, в том числе снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду и форсированной жизненной емкости легких - ФЖЕЛ) и увеличение частоты обострений заболевания, что требует от аллергологов-иммунологов и пульмонологов активной лечебной тактики по устранению симптомов заболевания и улучшению качества жизни больных, страдающих бронхиальной астмой (Бронхиальная астма – проблемы и достижения. По материалам 15-го ежегодного конгресса европейского респираторного общества // «Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология». Издательский дом «Здоров@ я Украiни». – 2005. - №1).
С учетом вышеизложенного, возникает необходимость разработки дополнений и практических рекомендаций по ведению взрослых курящих и некурящих больных бронхиальной астмой, способствующих повышению эффективности лечения и качества жизни данной категории пациентов (Купаев В.И., Жестков А.В., Вахно О.В., Нагаткин Д.А. Особенности ведения пациентов с легкой бронхиальной астмой на этапе первичного звена здравоохранения // Справочник врача общей практики. - 2012. - №6, С. 42-44).
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ – улучшение результатов диагностики и оптимизация лечения взрослых пациентов с бронхиальной астмой на основе выявления клинических, иммунологических и микробиологических особенностей заболевания.
-
Проанализировать особенности клинического течения и степени контроля проявлений бронхиальной астмы у курящих и некурящих пациентов.
-
Провести исследование показателей интерлейкина-10, интерлейкина-17, эндотелиального фактора роста сосудов и тимусного стромального лимфопоэтина в периферической крови курящих и некурящих пациентов, страдающих бронхиальной астмой.
-
Изучить закономерности взаимосвязи показателей цитокинового профиля сыворотки крови и клинического течения бронхиальной астмы у курящих и некурящих пациентов.
-
Провести качественную и количественную оценку микрофлоры ротовой полости курящих и некурящих больных, страдающих бронхиальной астмой.
-
Исследовать показатели качества жизни курящих и некурящих пациентов с бронхиальной астмой с помощью вопросников «Asthma Control Questionnaire - 5» (ACQ-5) и «St. – George’s Hospital Respiratory Questionnaire» (SGRQ).
1. Критерии отбора пациентов для исследования
-
Наличие установленного диагноза бронхиальной астмы легкой или средней степени тяжести.
-
Возраст от 18 до 65 лет.
2. Критерии исключения из группы исследования
-
Возраст моложе 18 или старше 65 лет.
-
Диагностированная тяжелая бронхиальная астма.
-
Острые инфекционно-воспалительные заболевания.
-
Онкологические заболевания любой локализации.
-
Беременность и период лактации (для женщин).
6. Туберкулезное поражение легких и других органов на момент начала
исследования и в анамнезе.
7. Наличие дыхательной недостаточности II и III степени.
Обследование больных проводилось на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Самарский Государственный Медицинский Университет» Минздрава России (заведующий кафедрой – профессор А.В. Жестков).
Диагностику бронхиальной астмы проводили в соответствии с критериями Международного соглашения «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, пересмотр 2011 года» на основании детального комплексного клинико-аллергологического, лабораторного и инструментального обследования.
В исследовании все пациенты были распределены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту и сопутствующей патологии:
I группу составили 75 человек с бронхиальной астмой, являющиеся
курильщиками; средний возраст 51±2 года, мужчин 42 чел. (56%), женщин 33
чел. (44%).
II группу составили 75 некурящих человек с бронхиальной астмой;
средний возраст 49±3 лет, мужчин 8 чел. (11%), женщин 67 чел. (89%)
Контрольная группа – 25 практически здоровых лиц; средний возраст 50±2 лет, мужчин 13 чел. (51%), женщин 12 чел. (49%).
Достаточный объем исследования, избранный дизайн и методы исследования адекватно соответствуют целям и задачам, корректный статистический анализ обеспечил достоверность полученных результатов, выводов, положений и рекомендаций.
Исследования проводились на базе отделения пульмонологии и аллергологии клиник ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, а также на базе пульмонологического отделения №2 ММУ ГКБ № 4 городского округа Самара. Изучались показатели цитокинового профиля, показатели качества жизни и микрофлоры ротовой полости пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Полученные данные внесены в протоколы исследования и обработаны статистически на IBM – совместимом компьютере с операционной системой Windows XP с использованием пакета программ «MS Excel 2007» (Microsoft),
пакета статистической обработки данных SPSS 12.0.2 и «Statistica, 6.0» (Statsoft). Результаты исследований, приведённые в диссертации, полностью соответствуют данным, имеющимся в первичных регистрируемых документах.
Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на заседании в формате областного дня аллерголога-иммунолога (Самара, 2012), VI Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2012), 14-м Международном конгрессе MAKMAX/ESMID (Москва, 2012), V научно-практической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины» (Москва, 2013), 6-м симпозиуме Российского цитокинового общества «Цитокины в диагностике, патогенезе и лечении заболеваний человека» (Нижний Новгород, 2013), XXIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013), совместном научном заседании кафедр общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, профессиональных болезней и клинической фармакологии, доказательной медицины и клинической фармакологии ИПО ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 14 июня 2013 года (протокол № 10 от 14.06.2013 года).
Автором самостоятельно разработаны новые подходы к ведению курящих и некурящих пациентов с бронхиальной астмой, изучена взаимосвязь клинического течения бронхиальной астмы и показателей цитокинового профиля периферической крови пациентов, а также проведено микробиологическое исследование биологического материала из ротовой полости пациентов, страдающих бронхиальной астмой, путем исследования качественного и количественного состава микрофлоры ротовой полости пациентов и уровня чувствительности выделенных микроорганизмов к антимикробным препаратам. Все исследования были выполнены автором лично.
-
Выявлено отрицательное влияние активного курения на показатели цитокинового профиля периферической крови больных бронхиальной астмой, что в свою очередь усугубляет воспалительные изменения в дыхательных путях при сочетанном влиянии бронхиальной астмы и курения.
-
Концентрация тимусного стромального лимфопоэтина в периферической крови курящих пациентов с бронхиальной астмой является фактором, связанным с уровнем контроля симптомов заболевания и курением.
-
Качественный и количественный состав микрофлоры ротовой полости курящих и некурящих пациентов с бронхиальной астмой имеет достоверные различия, заключающиеся в более частом выявлении отдельных микробных ассоциаций у курильщиков по сравнению с некурящими больными, а также повышении микробной обсемененности слизистой оболочки ротовой полости у курящих лиц по сравнению с некурящими.
Впервые было проведено исследование базальной концентрации тимусного стромального лимфопоэтина (ТСЛП) периферической крови пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с частично контролируемой бронхиальной астмой выявлен достоверно более высокий уровень ТСЛП по сравнению с группой пациентов с контролируемой астмой (р<0,05). Таким образом, концентрация ТСЛП сопряжена с уровнем контроля бронхиальной астмы.
Показатели цитокинового профиля обследуемых пациентов оценивались с учетом наличия или отсутствия факта активного курения. У курящих больных бронхиальной астмой был выявлен пониженный уровень ИЛ-10, повышенная концентрация ИЛ-17 и ЭФРС по сравнению с некурящими пациентами с бронхиальной астмой. Длительный стаж курения (более 5 лет) и большое количество выкуриваемых за день сигарет (более 15) способствуют снижению концентрации противовоспалительного ИЛ-10 и повышению уровня провоспалительных ИЛ-17, ЭФРС и ТСЛП в периферической крови пациентов, которые, в свою очередь, провоцируют развитие воспалительных изменений дыхательных путей.
Кроме того, был проведен анализ качественных и количественных характеристик отдельных микроорганизмов на слизистой оболочке ротовой полости больных бронхиальной астмой, а также определены закономерности влияния активного курения на уровень контроля бронхиальной астмы и показатели качества жизни таких пациентов. Были получены данные о том, что отдельные микробные ассоциации (Staphylococcus haemolyticus и Bacillus cereus; Staphylococcus haemolyticus и Moraxella lacunata; Corynebacterium pseudodiphtheriae и Candida albicans; Staphylococcus aureus и Candida albicans) достоверно чаще выявляются у пациентов, являющихся курильщиками, а также о том, что количественные показатели микрофлоры ротовой полости курящих пациентов с БА значительно превышают аналогичные показатели у некурящих больных.
1. При установлении уровня контроля симптомов бронхиальной астмы целесообразно при необходимости дополнять результаты, полученные при использовании других методов, определением базальной и митоген-индуцированной концентрации в периферической крови пациентов тимусного стромального лимфопоэтина. Данный показатель отражает уровень контроля заболевания и не зависит от субъективной оценки пациентом собственного состояния – увеличение более 50 пг/мл является маркером развития воспалительных изменений дыхательных путей под сочетанным влиянием бронхиальной астмы и активного курения.
-
Вопросник «Asthma Control Questionnaire - 5» (ACQ-5) является доступным, простым и неинвазивным методом оценки уровня контроля симптомов бронхиальной астмы. Рекомендуется его использование при каждом визите пациента с бронхиальной астмой к врачу с целью получения наиболее полной информации об уровне эффективности проводимой терапии.
-
Для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой с учетом регионального мониторинга резистентности рекомендуется использовать такие антимикробные препараты, как цефалоспорины III и IV поколений, макролиды, а также комбинированные антимикробные препараты амоксициллин/клавуланат и цефоперазон/сульбактам.
4. На основе полученных данных об изменениях показателей
цитокинового профиля, степени чувствительности микрофлоры ротовой полости
к антимикробным препаратам, а также уровне качества жизни у курящих и
некурящих пациентов с бронхиальной астмой разработаны дополнения и
практические рекомендации по ведению взрослых курящих и некурящих больных
бронхиальной астмой, способствующие улучшению результатов лечения и
качества жизни данной категории пациентов. Полученные результаты могут быть
использованы при дальнейшем изучении иммунологических и
микробиологических особенностей бронхиальной астмы, а также в рамках
учебной программы по клинической иммунологии.
Разработанная тактика обследования и лечения пациентов, страдающих бронхиальной астмой, применяется в отделении пульмонологии и аллергологии клиник ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, а также включена в программу практических занятий и лекционного курса по клинической иммунологии для студентов лечебного и педиатрического факультетов в ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии.
Соискатель имеет 10 опубликованных печатных работ, из них по теме диссертации - 10 научных работ общим объемом 1,6 печатных листов, в том числе 4 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций; 6 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Иммунологические аспекты бронхиальной астмы: показатели цитокинового профиля и уровня тимусного стромального лимфопоэтина у пациентов, страдающих бронхиальной астмой
Регуляция работы иммунной системы осуществляется растворимыми медиаторами, которые называются цитокинами. Они представляют собой белки низкой молекулярной массы и продуцируются практически всеми клетками иммунной системы, в особенности CD4+-клетками, на которые возложена функция регуляции многих механизмов системы иммунитета. Важным функциональным свойством цитокинов является влияние на развитие и поведение клеток-эффекторов иммунной системы. Они играют значительную роль в управлении гиперчувствительностью и воспалительным ответом и в некоторых случаях могут способствовать развитию острого или хронического повреждения тканей и органов. Некоторые цитокины способны непосредственно влиять на синтез и работу других цитокинов, участвуя таким образом в поддержании гомеостаза (Симбирцев А.С., 2004).
Активность цитокинов была открыта еще в конце 1960 года. Первоначально было высказано предположение о том, что они служат в качестве факторов амплификации, повышая пролиферативные ответы Т-клеток. И. Джери (I. Gery) и соавторы впервые показали, что макрофаги высвобождали митогенный фактор тимоцитов, названный ими лимфоцитактивирующим фактором. Этот взгляд радикально изменился, когда было обнаружено, что надосадочная жидкость мононуклеаров перифирической крови, стимулированных митогеном, вызывает длительную пролиферацию Т-клеток в отсутствие антигенов и митогенов. Впоследствии выяснилось, что для изоляции и клональной экспансии линий функциональных Т-клеток может использоваться фактор, продуцируемый самими Т-клетками. Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, первоначально были названы лимфокинами, а продуцируемые моноцитами и макрофагами – монокинами. Но результаты исследования клеточного источника данных веществ, в конечном счете, выявили, что эти факторы не являются продуктами только лимфоцитов или моноцитов (макрофагов). Таким образом, был принят термин «цитокин», как общее название этих медиаторов (Койко Р., Саншайн Д., Бенджамини Э., 2008).
В связи с необходимостью выработки соглашения, регулирующего определение факторов, полученных из макрофагов и Т-клеток, в 1979 г. была создана международная рабочая группа, функцией которой была разработка номенклатуры этих факторов. Так как цитокины передавали сигнал от одного лейкоцита к другому, был предложен и принят термин «интерлейкин». Количество изученных интерлейкинов постоянно возрастает, поскольку продолжаются попытки ученых идентифицировать новых представителей этого семейства цитокинов (Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В., 2002).
Цитокины обладают плейотропными свойствами, поскольку они могут влиять на активность множества разных типов клеток. Кроме того, среди цитокинов выражена избыточность функций, что доказывается способностью активировать рост, а также выживаемость и дифференцировку В- и Т-клеток более чем одним цитокином. Этот избыток может объясняться использованием общих сигнальных субъединиц цитокинового рецептора определенными группами цитокинов. Клетки-мишени восприимчивы к окружению, содержащему цитокины, которые часто проявляют аддитивные, синергетические или антагонистические свойства. В случае синергизма совместное действие двух цитокинов вызывает более выраженный эффект, чем сумма эффектов отдельных цитокинов. И наоборот, когда один цитокин ингибирует биологическую активность другого, возникает явление антагонизма (Сибиряк С.В., Черешнев В.А., Симбирцев А.С. и др., 2006). Необходимо отметить, что цитокины обладают некоторыми общими функциональными чертами. Многие из них синтезируются клетками и быстро секретируются. Другие же могут секретироваться или экспрессироваться как белки, связанные с мембранами. У большинства цитокинов очень короткий период полураспада, вследствие чего синтез цитокинов и их функционирование происходят, как правило, импульсивно (Койко Р., Саншайн Д., Бенджамини Э., 2008).
Важным является тот факт, что цитокины могут действовать как непосредственно в месте секреции, так и отдаленно, вплоть до системных эффектов. Таким образом, они играют решающую роль в усилении иммунного ответа, поскольку высвобождение цитокинов только из нескольких клеток, активированных антигеном, приводит к активации множества клеток различных типов, которые необязательно являются антигенспецифичными или находятся непосредственно в данной области. Продукция высоких концентраций цитокинов под влиянием мощных стимулов может запускать разрушительные системные эффекты, такие, как, например, синдром токсического шока. Применение рекомбинантных цитокинов или антагонистов цитокинов, способных воздействовать на разные физиологические системы, может обеспечить возможность терапевтической коррекции системы иммунитета, основанной на спектре биологической активности, которая связана с данным цитокином (Дугарова И.Д., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г., 2009).
ИЛ – 10 - противовоспалительный цитокин с молекулярной массой 17-21 кДа, состоящий из двух полипептидных цепей, по 160 аминокислот в каждой, и является ключевым регулятором иммунного ответа. Он обладает многими противововоспалительными свойствами, включая способность подавлять лихорадку, а также иммуномодулирующим и иммуносупрессивным эффектами. Продуцируется Т-клетками (Tх2), моноцитами/макрофагами, тучными клетками и кератиноцитами. Он подавляет продукцию всех провоспалительных цитокинов, интерферона, пролиферативный ответ Т-клеток на антигены и митогены, а также секрецию активированными моноцитами ИЛ-1, ФНО (фактор некроза опухоли) и ИЛ-6. Но одновременно ИЛ-10 может стимулировать синтез IgE. В результате он способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма. ИЛ-10 участвует в патофизиологии многих иммуноопосредованных заболеваний. Благодаря потенциальным иммуносупрессивным и противовоспалительным свойствам и благодаря широко распространенной экспрессии во многих типах клеток, ИЛ-10 также принимает участие в процессе воспаления, аутоиммунных реакциях, ангиогенезе и отторжении трансплантата. При избыточной продукции ИЛ-10 повышается вероятность возникновения опухолей; кроме того, ИЛ-10 ингибирует ангиогенез, угнетая продукцию макрофагальных ангиогенных факторов и, следовательно, рост опухоли и ее метастазирование. ИЛ-10 может ингибировать антимикробный ответ на ранних стадиях воспаления, однако защищает организм от гипервоспаления и повреждения тканей, вызванных механизмами защиты от инфекции. Этот цитокин подавляет аллергическое воспаление путем ингибирования экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов и энзимов-медиаторов воспаления. При аллергических заболевания обычно наблюдается недостаточная продукция ИЛ-10 (Сибиряк С.В., Черешнев В.А., Симбирцев А.С. и др., 2006).
Повышенные уровни экспрессии ИЛ-10 ассоциированы с некоторыми болезнями, такими, как сепсис, бактериальный менингит, малярия, ревматоидный артрит, и некоторыми другими. Содержание ИЛ-10 в сыворотке крови практически здоровых лиц не превышает 20 пг/мл (Симбирцев А.С., 2004).
Микробиологические аспекты бронхиальной астмы: качественное и количественное определение состава микрофлоры верхних дыхательных путей у больных бронхиальной астмой
Бактерии симбиотической аутофлоры рассматриваются с позиции современной науки как одна из основных составляющих устойчивости организма к неблагоприятным факторам окружающей среды, воздействие которых меняет равновесие любой динамической системы организма, в том числе и состояние эубиоза. Микроорганизмы в силу своей относительной толерантности к губительному влиянию факторов внешней среды и высокой биологической пластичности достаточно быстро реагируют на воздействие извне. Возникающие при этом нарушения лежат в основе развития большинства патологических состояний, так как именно микрофлора организма человека является значимым компонентом его системы защиты и саморегуляции в целом (Кутепов Е.Н., Петрова И.В., Беляева Н.Н. и др., 1999).
В свою очередь цитоморфологическая и функциональная целостность слизистой оболочки дыхательных путей является не менее важным элементом первой линии защиты организма от воздействия неблагоприятных факторов. Определение цитологического статуса слизистой оболочки носовой и ротовой полостей, по мнению многих авторов, является весьма информативным критерием оценки влияния на организм факторов внешней среды. Известно, что защитную функцию выполняет лизоцим, в секретах он действует в комплексе с иммуноглобулинами, а приоритет в защите слизистых оболочек принадлежит IgA, особенно его секреторной форме - sIgA (Довжик О.Ф., Скачкова М.А., Стрижкова С.Н., Тарасенко С.Н., 1983).
Некоторые инфекционные агенты, такие как респираторно-синтициальный вирус, герпетическая группа вирусов, род Chlamydophila, Mycoplasma pneumoniae, длительное время персистируют в организме человека, способствуя развитию хронических инфекционных заболеваний респираторного тракта. Воздействие инфекционных агентов приводит к повреждению цилиарного эпителия и ослаблению его связи с базальными клетками и базальной мембраной, что способствует проникновению в подслизистый слой аллергенов и других стимуляторов воспаления (Немцов В.И., Федосеев Г.Б., 1998).
У взрослых в развитии БА доминирующую роль играют грипп, парагрипп, рино- и коронавирусы. Эпидемиологические данные подтверждают, что ОРВИ вызывают обострения БА как у детей, так и у взрослых. У 80% больных с БА развиваются хрипы, одышка и усугубляются симптомы аллергии при ОРВИ, вызванной коронавирусом, вирусами гриппа В, риновирусами (W. W. Busse, 1993, 1994). Большинство случаев обострений БА у детей обусловлены вирусом гриппа и риновирусами, которые являются наиболее мощными бронхоконстрикторами (Б.Ф. Семенов, Д.Г. Солдатов, 1990).
По результатам некоторых проведенных исследований, в дыхательных путях пациентов с БА выявляется различная микробная флора, причем при среднетяжелом и тяжелом вариантах течения болезни — чаще в виде микробных ассоциаций. При этом нельзя недооценивать роль условно-патогенных микроорганизмов и фактора их персистенции в дыхательных путях больных, страдающих БА. В.В. Кулагиной принадлежит исследование, касающееся состава микрофлоры дыхательных путей детей в возрастной группе от 7 до 15 лет, больных БА. Наиболее часто у данного контингента больных высевались непатогенные стафилококк и стрептококк, грибы рода Candida, более чем у 50% — разнородная условно-патогенная флора (УПФ) — Moraxella, Neisseria. У 5 детей с легкой БА выявлено носительство золотистого стафилококка. Грибы рода Candida изолированно ни у кого из обследованных детей не высевались. В 56,4% случаев выявления грибы рода Candida находились в сочетании с непатогенными стафилококком и стрептококком, в остальных — с бактериальной условно-патогенной флорой. Все выделенные грибы рода Candida образовывали псевдомицелий, то есть находились в паразитической фазе. Активное, но в большинстве случаев необоснованное применение антибиотиков при обострении БА на фоне респираторных заболеваний, снижение местного иммунитета при БА способствуют тому, что условно-патогенные грибы рода Candida переходят в паразитическую фазу и способствуют обострению БА (Кулагина В.В., 2005).
Установлено, что у всех детей с легкой астмой выделялась только бактериальная УПФ— непатогенные стафилококки и стрептококки. Высева грибов рода Candida и другой флоры не отмечено. При среднетяжелом течении БА у 2/3 обследованных больных высевалась УПФ в сочетании с грибами рода Candida. У 17 детей выявлена Klebsiella pneumonia. У всех детей с тяжелой БА выявлены грибы рода Candida в сочетании со стрептококком (31,3%) и бактериальной УПФ (68,7%), среди которой преобладали нейссерии и моракселла. Была отмечена следующая интересная закономерность: если приступ БА возникал на фоне вирусной инфекции, то грибы рода Candida высевались у всех обследованных детей с тяжелым и среднетяжелым течением астмы, при обострении болезни из-за воздействия только аллергических причин (дети со среднетяжелой БА) грибы рода Candida не высевались. Таким образом, у всех обследованных детей с БА выявляется разнородная микробная флора — чаще в виде микробных ассоциаций выделяются грибы рода Candida в сочетании с бактериальной условно-патогенной флорой, сочетание условно-патогенной флоры со стрептококком, стафилококком. При возникновении обострений астмы в основном на фоне действия аллергических причин и у детей с легкой и среднетяжелой БА высевалась бактериальная условно-патогенная флора. При обострении БА на фоне вирусной инфекции у детей с тяжелой и среднетяжелой астмой высевались грибы рода Candida в паразитической фазе (Кулагина В.В., 2005). На основании сказанного автором высказывается предположение о том, что фактор персистенции на слизистой оболочке дыхательных путей больных бронхиальной астмой как патогенной, так и условно-патогенной микрофлоры может оказывать непосредственное влияние на развитие и клиническое течение астмы. Важно отметить, что дыхательная система лиц с диагностированной бронхиальной астмой может подвергаться большому количеству факторов агрессии со стороны внешней среды. Наиболее часто в роли такого фактора выступает курение (Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В., 2002). В связи с этим является необходимым тщательный анализ влияния курения табака на состояние дыхательных путей пациентов с астмой, а также на функционирование иммунной системы таких пациентов, в частности, на уровень некоторых показателей цитокинового профиля периферической крови (ИЛ-10, ИЛ-17), концентрацию тимусного стромального лимфопоэтина (ТСЛП), и эндотелиального фактора роста сосудов (ЭФРС).
Анализ особенностей цитокинового профиля и клинического течения заболевания у курящих и некурящих больных бронхиальной астмой
В настоящее время концепция патогенеза бронхиальной астмы включает в себя разнообразные иммунные нарушения, которые сопровождаются развитием персистирующего эозинофильного воспаления и являются ключевыми в инициации заболевания, а также клинических проявлениях патологии. Клетки иммунной системы осуществляют свои функции при помощи цитокинов, которые выступают в качестве медиаторов клеточных взаимодействий. Важным функциональным свойством цитокинов является влияние на развитие и поведение клеток-эффекторов иммунной системы. Они играют значительную роль в управлении гиперчувствительностью и воспалительным ответом и в некоторых случаях могут способствовать развитию острого или хронического повреждения тканей и органов (Симбирцев А.С., 2004).
Нормальное функционирование иммунной системы, под которым подразумевается пролиферация, дифференцировка определенных популяций иммунокомпетентных клеток и выполнение ими необходимых функций, основано на строгом балансе Тх1и Тх2 лимфоцитов. Продукция регуляторных цитокинов этих клеток в здоровом организме является равноценной. Однако у лиц с бронхиальной астмой, развивается изменение иммунологической реактивности, которое проявляется в снижении местного иммунитета при дисбалансе системы цитокинов. Такие изменения создают предпосылки для развития обострений бронхиальной астмы (Лизогуб Н.В., 2008). Отрицательное влияние курения на состояние дыхательной системы человека проявляется в многократном повышении риска развития легочных заболеваний, таких, как хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема, рак легкого. Наиболее часто курение приводит к развитию ХОБЛ (Биличенко Т.М., 2004) При наличии у пациента бронхиальной астмы курение способно значительно ухудшить состояние и самочувствие больного, а также спровоцировать обострение заболевания. Учитывая важность иммунологического компонента в патогенезе развития астмы, вероятно, что курение также может оказывать отрицательное воздействие на функционирование системы иммунитета (Полетаев А.Б., 2011). С учетом вышеизложенного, нами была предпринята попытка изучить особенности взаимосвязи некоторых показателей цитокинового профиля у пациентов с бронхиальной астмой и факта употребления табака, а также закономерности изменения уровня некоторых цитокинов у некурящих пациентов. Кроме этого, нами была проанализирована взамосвязь между концентрацией отдельных цитокинов у курящих и некурящих больных БА и особенностями клинического течения астмы у обследованных пациентов. При анализе показателей цитокинового профиля крови нами было выявлено статистически достоверное различие уровней содержания цитокинов в группах некурящих больных БА и больных, являющихся потребителями табака. Был проведен анализ показателей цитокинового профиля периферической крови у курящих и некурящих пациентов, страдающих астмой. Содержание ИЛ-10 в периферической крови некурящих больных БА было 44,3±4,01 пг/мл, что статистически достоверно (р 0,05) было выше, чем тот же показатель у курящих пациентов, который составил 28,37±3,41 пг/мл (у практически здоровых лиц, включенных в контрольную группу - 60,1±2,45 пг/мл). Уровень ИЛ-17 у некурящих пациентов составил 15,8±2,12 пг/мл, что статистически достоверно (р 0,05) ниже, чем аналогичный показатель у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, являющихся потребителями табака, - 12,3±1,01 пг/мл (у практически здоровых лиц из состава контрольной группы - 2,8±1,03 пг/мл) (рисунок 1). Концентрация ЭФРС у некурящих пациентов с бронхиальной астмой в среднем составила 100,1±5,03 пг/мл, что статистически достоверно (р 0,05) ниже, чем у курящих больных Б А (102,1 ±2,09 пг/мл) (у практически здоровых лиц из контрольной группы - 89,8±3,17 пг/мл). Выявленный у некурящих больных БА уровень тимусного стромального лимфопоэтина составил 162,7±4,09 пг/мл, что статистически достоверно ниже, чем тот же показатель, выявленный у курящих пациентов с бронхиальной астмой (175,5±3,02 пг/мл) (у практически здоровых лиц из контрольной группы - 36,4±3,43 пг/мл). Выявленный у курящих больных БА сниженный уровень ИЛ-10 по сравнению с некурящими пациентами может свидетельствовать о снижении его противовоспалительных, иммуномодулирующих и иммуносупрессивных свойств под влиянием курения. Напротив, концентрация ИЛ-17 у курящих пациентов была достоверно выше, чем у некурящих, что может говорить о повышении его способности индуцировать секрецию провоспалительных цитокинов и, как следствие, провоцировать развитие воспалительных изменений дыхательных путей под влиянием курения.
Концентрация ЭФРС в венозной крови курящих пациентов оказалась статистически значимо выше, чем тот же показатель у некурящих больных БА. Это может быть следствием того, что курение вызывает значимое повреждение эпителиоцитов в дыхательных путях и препятствует их участию в таких процессах, как вазоконстрикция, вазодилатация и презентация антигенов. ЭФРС оказывает стимулирующее влияние на эндотелиальные клетки, играя, таким образом, главную роль в процессе ангиогенеза. Повреждение эндотелиоцитов дыхательных путей курильщиков более выражено по сравнению с группой некурящих пациентов, вследствие этого у курящих больных выявлена более высокая концентрация, а соответственно, и более высокий уровень активности ЭФРС. Уровень ТСЛП в периферической крови курящих пациентов многократно превысил соответствующий показатель у некурящих больных БА, что с учетом основной функции ТСЛП - индукции аллергического воспаления - может свидетельствовать о более выраженных воспалительных изменениях дыхательных путей у курящих больных Б А по сравнению с некурящими пациентами.
Анализ особенностей качества жизни и контроля заболевания у пациентов с бронхиальной астмой
Бронхиальная астма, как и любое другое хроническое заболевание, может сопровождаться значительными ограничениями в различных аспектах жизни больного – физических, социальных, эмоциональных. Курение, усугубляя патологические изменения дыхательных путей при БА, также способствует снижению качества жизни пациентов. Поэтому для более эффективной диагностики и лечения БА важно оценить состояние тех сфер жизнедеятельности, которые при данном заболевании страдают более всего. Показатели качества жизни наряду с общепринятыми клинико-функциональными показателями используются в диагностике БА и являются одними из важных параметров состояния пациента, позволяющими оценить эффективность проводимой терапии (Суховская О.А., 2005).
Для проведения анализа качества жизни больных БА мы использовали специальный сертифицированный вопросник Госпиталя Святого Георгия, который был утвержден международным центром по исследованию качества жизни. Этот вопросник (SGRQ) успешно применяется для исследования качества жизни у пациентов с различными заболеваниями органов дыхательной системы. Показатель качества жизни у таких пациентов тем более важен, что лабораторные и другие клинико-функциональные показатели могут быть лишь незначительно изменены и являться малоинформативными при тяжелых и длительных заболеваниях дыхательной системы. При исследовании качества жизни с помощью вопросника SGRQ пациент непосредственно принимает участие в оценке своего состояния, эта информация является важным дополнением к результатам клинического обследования и оценке состояния больного, выполненной врачом.
Мы провели анализ воздействия факторов, влияющих на клиническое течение бронхиальной астмы, на психологическую и социальную составляющие ежедневной жизнедеятельности больных. Нами также отмечались субъективные проявления основных клинических симптомов заболевания (длительность частота, ограничения физической активности, а также возможность осуществлять определенные виды жизнедеятельности).
Критерии вопросника объединены в специальные структурные характеристики, называемые шкалами. Шкала «Симптомы» отражает степень выраженности проявлений заболевания со стороны органов дыхания, а также представляет их влияние на повседневную жизнь. Шкала «Активность» выражает результаты субъективной оценки пациентом ограничения физической деятельности и оценивает степень влияния дыхательного дискомфорта на обычные, повседневные действия.
Шкала «Влияние» представляет степень функциональных ограничений, которые оказывают влияние на основные виды жизнедеятельности в повседневной жизни пациента. Шкала «Общая» позволяет дать оценку общему ощущению состояния здоровья пациента, а также социального и психологического благополучия в процессе течения заболевания. Перечисленным характеристикам давалась оценка в баллах, что позволило представить качественные признаки в количественном выражении. Высокие показатели сопровождали наиболее неблагоприятные характеристики качества жизни, а низкие показатели представляли наиболее оптимальные, благоприятные клинические, психологические и социальные аспекты субъективной оценки пациента.
Хроническое, длительно протекающее заболевание неизбежно оказывает влияние на поведение человека, его психологическое состояние и эмоциональный фон. Метод исследования качества жизни позволяет установить степень влияния заболевания на физическое, психологическое и социальное функционирование человека, а также получить количественную интерпретацию полученных данных.
В ходе исследования показателей качества жизни у 150 пациентов с бронхиальной астмой были получены следующие результаты: по шкале «Симптомы» среднее значение составило 56,34±3,1 баллов, по шкале «Активность» - 44,89±2,0 балла, по шкале «Влияние» - 32,34±1,03 балла, и по шкале «Общая» - 40,04±1,16 баллов. Полученные показатели статистически значимо (р 0,001) превышают средние значения шкал для здоровых лиц, которые составляют 11,0±2,04 балла, 8,0±3,01 балла, 2,0±1,03 балла и 5,0±2,43 балла, соответственно, что представлено на рисунке 3.
