Введение к работе
Актуальность проблемы.
В мире 5% людей страдает бронхиальной астмой (БА). Зарегистрировано 1,4 млн больных, хотя по данным эпидемиологических исследований их количество около 7 млн. У детей в разных странах заболеваемость варьирует от 1,2 до 30% (Хаитов Р.М., Ильина Н.И., Латышева Т.В. и др., 2007).
Болезнь может дебютировать в любом возрасте. У 50% больных детей симптомы развиваются до 3 лет, у 80% – к школьному возрасту (Rhodes H.L., 2002). На сегодняшний день существуют проблемы, связанные с диагностикой и лечением астмы у детей до 5 лет (Астафьева Н.Г., 2005; Castro-Rodriguez J.A., 2010; Bisgaard H., Bonnelykke K., 2010).
Согласно рекомендациям Международной инициативы по диагностике и лечению БА целью лечения является достижение и длительное поддержание контроля симптомов заболевания (GINA, 2006, 2008, 2009, 2011). При этом стратегии терапии основаны на степени контроля воспаления дыхательных путей, а тактика лечения – на принципе ступенчатой терапии. На каждой ступени предпочтение отдается группам препаратов, на фоне приема которых контроль достигается быстрее и у большего количества пациентов (Баранов А.А. и Хаитов Р.М., 2010; GINA, 2009).
Ступенчатый подход к лечению БА у детей предусматривает возможность снижения объема базисной терапии после достижения контроля над заболеванием. Известно, что в случае достижения контроля с помощью низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у детей с лёгкой формой БА возможными вариантами «шага вниз» могут быть: уменьшение дозы ИГКС, переход на кромоны и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Профилактика и лечение», 2008, 2012).
В большинстве публикаций сравнивалась эффективность кромонов, антилейкотриеновых препаратов (АЛП) и ИГКС у детей дошкольного возраста, базисная терапия которым назначалась впервые, а не в качестве замены одного препарата другим (Martin R.J., Szefler S.J., King T.S. et al., 2007; Olszowiec-Chlebna M., Majak P., Brzozowska A. et al., 2010; Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D., 2005; Wang L., Hollenbeak C.S., Mauger D.T. et al., 2011; Zeiger R.S., Bird S.R., Kaplan M.S. et al., 2005). Возможность перехода на кромоны и АЛП в качестве «шага вниз» у детей дошкольного возраста, предварительно достигших контроля с использованием ИГКС, в контролируемых рандомизированных исследованиях не оценивалась. Соответственно не оценивались клинико-функциональные особенности течения заболевания при различных фармакотерапевтических режимах ступенчатой терапии у детей данной возрастной группы.
Рекомендации, представленные в международных документах (EPR-3, 2007; PRACTALL/EAACI/AAAI, 2008; GINA, 2009; GINA, 2011), опираются на данные литературы и многолетний клинический опыт. В большинстве проведенных исследований среди детей младшего и дошкольного возраста оценке подвергались лишь клинические симптомы и не оценивались показатели функции внешнего дыхания (ФВД) (Simons F.E., Villa J.R., Lee B.W. et al., 2001).
Таким образом, выбор оптимальной step up и step down терапии БА для детей дошкольного возраста с позиции контроля над симптомами заболевания, подтверждённый объективными данными показателей ФВД, представляет большой практический интерес и позволяет учесть все международные и национальные рекомендации для детей дошкольного возраста.
Цель исследования: изучить клинико-функциональные особенности течения персистирующей бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста при различных вариантах терапии step up и step down с позиции контроля над симптомами заболевания.
Задачи исследования:
1. Исследовать клинико-функциональные показатели, включая сопротивление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов, у детей дошкольного возраста с персистирующей бронхиальной астмой, находящихся на базисной терапии ИГКС (флутиказона пропионат 100-200 мкг/сут) с позиций контроля над симптомами заболевания.
2. Оценить уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови, характер и спектр сенсибилизации у детей дошкольного возраста г. Волгограда с персистирующей бронхиальной астмой, находящихся на базисной терапии флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут с позиций контроля над симптомами заболевания.
3. Провести сравнительную оценку динамики клинических симптомов, показателей сопротивления дыхательных путей (RINT), гиперреактивности бронхов и лабораторных показателей (уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови) при терапии step down низкими дозами ИГКС (флутиказона пропионат 100 мкг/сут), антагонистами лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) и кромонами (кромогликат натрия).
4. Провести сравнительную оценку динамики клинических симптомов, показателей сопротивления дыхательных путей (RINT), гиперреактивности бронхов и лабораторных показателей (уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови) при терапии step up средними дозами ИГКС (флутиказона пропионат 250 мкг/сут) и комбинированной терапии (флутиказона пропионат 100 мкг/сут + антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст)).
Новизна исследования.
Впервые установлено, что клинические фенотипы бронхиальная астма в сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальная астма в сочетании с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом у детей дошкольного возраста, получающих терапию флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут, чаще встречаются при неконтролируемом течении астмы. Впервые установлено, что в Волгограде спектр сенсибилизации у каждого отдельного ребенка с неконтролируемой бронхиальной астмой шире за счет сенсибилизации к пыльце сорных трав – полынь, лебеда, амброзия. Впервые выявлено, что сопротивление дыхательных путей (индекс RINTexp), лабильность бронхов (RINTexp), уровень бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1 у детей выше при неконтролируемой бронхиальной астме. Впервые оценена преимущественная эффективность длительной базисной терапии флутиказона пропионатом 100 мкг/сут с оценкой функции внешнего дыхания (показатели сопротивления дыхательных путей (RINT) и гиперреактивность бронхов) у детей дошкольного возраста. На основании объективных данных функции внешнего дыхания показана эффективность step down терапии монтелукастом у детей дошкольного возраста с вирус-индуцированным фенотипом бронхиальной астмы. Впервые показана преимущественная эффективность step up терапии флутиказона пропионатом 250 мкг/сут с оценкой функции внешнего дыхания (показатели сопротивления дыхательных путей (RINT) и гиперреактивность бронхов) у детей дошкольного возраста. Показана высокая эффективность step up терапии флутиказона пропионатом 100 мкг/сут в сочетании с монтелукастом у 25% детей, в том числе и у детей с вирус-индуцированным фенотипом бронхиальной астмы.
Практическая значимость.
Проведенные исследования установили преобладание у детей дошкольного возраста с неконтролируемой бронхиальной астмой на фоне терапии флутиказона пропионатом 100 мкг/сут клинических фенотипов бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом и выявили наличие более широкого спектра сенсибилизации у каждого отдельного ребенка (за счет сенсибилизации к пыльце сорных трав – полынь, лебеда, амброзия). Показано, что step down терапия флутиказона пропионатом 100 мкг/сут при контролируемой бронхиальной астме позволяет длительно (24 недели) не только полностью контролировать симптомы астмы, но и сохранять низкое сопротивление дыхательных путей, снижать уровень бронхиальной гиперреактивности и уровень sICAM-1 в сыворотке крови. Монтелукаст при терапии 24 недели уступает по эффективности флутиказона пропионату 100 мкг/сут, но эффективен относительно всех клинико-функциональных показателей у детей с вирус-индуцированной бронхиальной астмой. Показано, что step up терапия флутиказона пропионатом 250 мкг/сут в течение 12 недель приводит к полному контролю над симптомами бронхиальной астмы, снижению сопротивления дыхательных путей, уровня бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1. Комбинированная терапия (флутиказона пропионат 100 мкг/сут+монтелукаст) эффективно улучшает все клинико-функциональные показатели и снижает уровень общего IgE, sICAM-1 и эозинофилов крови, но хуже, чем терапия флутиказона пропионатом 250 мкг/сут.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Неконтролируемое течение заболевания на фоне стартовой базисной терапии ИГКС в режиме низких доз (флутиказона пропионат 100 мкг/сут) наиболее часто встречается у детей дошкольного возраста с клиническими фенотипами бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом при более широком спектре сенсибилизации к пыльце сорных трав – полынь, лебеда, амброзия.
-
Сопротивление дыхательных путей, уровень бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1 у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой зависит от уровня контроля над заболеванием и характера сопутствующей аллергопатологии и проявляется более высоким уровнем данных показателей при неконтролируемом течении бронхиальной астмы.
-
Оптимальный контроль над симптомами заболевания, низкое сопротивление дыхательных путей, снижение бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста достигаются при терапии step down флутиказона пропионатом 100 мкг/сут в течение 24 недель. В качестве альтернативного фармакотерапевтического режима при терапии step down возможно использование монтелукаста на срок 12 недель с последующим контролем клинико-функциональных показателей.
-
Контроль над симптомами бронхиальной астмы, снижение уровня сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста достигается при терапии step up путем увеличения дозы ИГКС до режима средних доз (флутиказона пропионат 250 мкг/сут) на период не менее 12 недель. В качестве альтернативы флутиказона пропионату 250 мкг/сут при терапии step up возможно использовать комбинацию флутиказона пропионата 100 мкг/сут с монтелукастом.
-
Уровень метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности является критерием эффективности лечения бронхиальной астмы и у детей дошкольного возраста. Сывороточное содержание общего IgE, sICAM-1 и количество эозинофилов крови могут являться дополнительными критериями эффективности ступенчатой терапии бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста.
Апробация работы.
Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2011-2013 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов, Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2011-2013 гг, на 2-м Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (г. Волгоград, 2010).
Внедрение полученных результатов.
Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе центра аллергологии и иммунологии для детей НУЗ ОКБ ОАО «РЖД» на станции Волгоград-1, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, на кафедре детских болезней педиатрического факультета Волгоградского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации.
