Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления об иммунных нарушениях при сахарном диабете I типа 10
1.2. Возможные пути фармакологической коррекции сахарного диабета I типа 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Структура проведенного исследования 39
2.2. Общеклиническое исследование 41
2.3. Иммунологические методы исследования 44
2.4. Характеристика фармакологического препарата и схема его применения
2.5. Статистическая обработка материала 46
Глава 3. Клиническая характеристика обследованных детей 47
Глава 4. Возможности иммунометаболической коррекции у детей с различной давностью сахарного диабета 1 типа препаратом а-липоевой кислоты 64
Заключение 88
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы
- Возможные пути фармакологической коррекции сахарного диабета I типа
- Общеклиническое исследование
- Характеристика фармакологического препарата и схема его применения
- Возможности иммунометаболической коррекции у детей с различной давностью сахарного диабета 1 типа препаратом а-липоевой кислоты
Введение к работе
Актуальность проблемы. Сахарный диабет I типа представляет собой наиболее тяжелую форму заболевания, развивающуюся преимущественно у лиц молодого возраста (Альбрант Е.В. и соавт., 2004). Ежегодно число вновь заболевших в большинстве цивилизованных стран существенно увеличивается (Дедов И.И., 2006). Все чаще сахарный диабет I типа диагностируется у детей первых лет жизни (Лобанова М.В., 2007). При этом уже в детском и подростковом возрасте распространенность специфических осложнений достаточно высока (Кураєва Т.Л., 2004). Доказано, что их манифестация и прогрессирование в наибольшей степени связаны с выраженной нестабильностью углеводного обмена у данной категории пациентов, приводящей к длительной, трудно корригируемой декомпенсации, даже на фоне адекватной заместительной терапии (Петеркова В.А., 2010). Поэтому необходимы поиск и включение в комплексную терапию сахарного диабета I типа дополнительных лекарственных средств, влияющих на патогенетические механизмы развития заболевания и его осложнений (Новиков В.И., 2004).
Считается, что сахарный диабет I типа является аутоиммунным заболеванием, развивающимся у генетически предрасположенных лиц, при котором происходит селективная деструкция р-клеток поджелудочной железы (Roep В.О., 2003). При этом многие иммунные механизмы его патогенеза остаются недостаточно изученными, а имеющиеся в литературе данные об изменениях показателей клеточного и гуморального иммунитета носят крайне противоречивый характер (Кузник Б.И. и соавт., 2008), что диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения иммунного статуса у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от возраста и длительности заболевания для оптимизации терапевтической тактики и повышения эффективности лечения.
Применение .а-липоевой кислоты патогенетически обосновано при сахарном диабете I типа у детей (Стаховская Л.В., Гусева О.И., 2003). Однако в современной клинической практике ее препараты используются лишь при
лечении диабетической полинейропатии (Сивоус Г.И., 2004), а их эффективность и показания к назначению при неосложненном диабете, особенно на ранних этапах развития заболевания, не изучены.
Для определения целесообразности включения в комплексную терапию сахарного диабета I типа дополнительных лекарственных средств и оценки их клинической эффективности необходимо комплексное изучение клинических особенностей, метаболического и иммунного статуса у детей в зависимости от давности заболевания.
Цель исследования: установление характера иммунометаболических расстройств и оценка эффективности их коррекции препаратом «Берлитион» при сахарном диабете I типа у детей с различной давностью заболевания.
Задачи исследования:
-
Исследовать состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови у детей с различной давностью сахарного диабета I типа.
-
Исследовать влияние препарата а-липоевой кислоты «Берлитиона» на динамику показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови у детей с различным стажем сахарного диабета I типа.
-
Установить эффективность метаболической коррекции «Берлитионом» у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от его длительности.
-
Провести оценку клинической эффективности «Берлитиона» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа у детей в зависимости от давности заболевания.
Научная новизна. Впервые установлены характер и степень нарушений клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля и функциональной активности нейтрофилов периферической крови у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от давности заболевания, Показано,
что препарат а-липоевой кислоты «Берлитион» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа обладает иммунокорригирующими свойствами и способствует достижению метаболической компенсации. Доказана клиническая эффективность «Берлитиона» в лечении сахарного диабета I типа, характеризующаяся уменьшением длительности, частоты декомпенсаций и развития осложнений заболевания, стабилизацией потребности в инсулине.
Практическая значимость работы. Патогенетически обоснована
целесообразность включения в комплексную терапию сахарного диабета I типа
препаратов иммунометаболической коррекции для достижения качественной
компенсации заболевания. Применение «Берлитиона» повышает
эффективность традиционной терапии за счет коррекции
иммунометаболических показателей, стабилизирует потребность в инсулине, уменьшает частоту, длительность декомпенсаций и развитие осложнений сахарного диабета I типа у детей.
Разработанные рекомендации внедрены в практику
эндокринологического отделения ОГУЗ «Областная детская клиническая больница г. Курска». Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Орловского медицинского института.
Основные положения, выносимые на защиту. Характер и выраженность нарушений показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови при сахарном диабете I типа у детей зависят от давности заболевания.
Препарат а-липоевой кислоты «Берлитион» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа у детей корригирует исходно нарушенные показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови с наиболее выраженным эффектом в период манифестации заболевания.
«Берлитион» улучшает параметры углеводного обмена с максимальной степенью коррекции метаболических расстройств у детей со стажем сахарного диабета I типа до двух лет.
Применение «Берлитиона» у детей с сахарным диабетом I типа повышает эффективность традиционного лечения, уменьшая длительность и частоту декомпенсаций, развитие осложнений заболевания, способствует поддержанию стабильной потребности в инсулине.
Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на
74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых
ученых: «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), Всероссийской
конференции с международным участием «Актуальные проблемы
педиатрической науки и практики» (Курск, 2010), 75-й и 76-й Всероссийских
научных конференциях студентов и молодых ученых с международным
участием: «Молодежная наука и современность» (Курск, 2010, 2011), IV
Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск,
2010), конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного
центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2011); XV Конгрессе педиатров
России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии»
(Москва, 2011); II Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Медико-биологические аспекты
мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), меяскафедральной научно-практической конференции кафедр: клинической иммунологии и аллергологии, биологической химии, микробиологии, неврологии и нейрохирургии, пропедевтики внутренних болезней, спортивной медицины и медицинской реабилитации, педиатрии, педиатрии ФПО, патологической физиологии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ в центральной и местной печати, в том числе, в трех изданиях, рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 10 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 123 отечественных и 63 иностранных источника.
Возможные пути фармакологической коррекции сахарного диабета I типа
В настоящее время сахарный диабет (СД) I типа рассматривают как генетически детерминированное заболевание, в возникновении которого ведущую роль играют аутоиммунные процессы [133,179], приводящие к селективной деструкции инсулинпродуцирующих (3-клеток поджелудочной железы [43,129,163].
Предрасположенность к СД I типа опосредуется значительной группой генов, расположенных на разных хромосомах. Считается, что причина заболевания лежит не в мутациях отдельных генов, а связана с определенной неблагоприятной комбинацией аллельных вариантов нормальных генов, большинство из которых кодируют разные звенья аутоиммунных процессов в организме [33].
К настоящему времени выделен ряд локусов на разных хромосомах . полиморфные аллели которых положительно или отрицательно ассоциируются с СД I типа. Наибольший вклад имеет локус IDDM1 (область главногсг . комплекса гистосовместимости - HLA), затем следуют локусы IDDMIO IDDM8, IDDM2, IDDM9, далее - остальные. Особый интерес представляьо- сг--собой хромосомы 6 и 2, так как на них идентифицировано 7 из 22 известны ч локусов, определяющих развитие заболевания. Ведущая роль отводитс; полиморфным генам HLA II класса - л оку сам DR и DQ. Антигены II клас (DR, DP и DQ) представлены в норме на поверхности некоторых клето; иммунной системы (макрофагах, дендритных клетках, В-лимфоцито _ активированных Т-лимфоцитах и др.) и играют основную роль в регулят г . -иммуиного ответа [27]. Согласно новой номенклатуре обозначения генов HLA высокая степе -предрасположенности к СД I типа в русской популяции определяете: следующими аллелями и их комбинациями HLA-DQ и -DR генов: DRB1 04-DQB 1 0302, DRB1 04-DQA1 0301, DQA1 0301-DQB1 0302, DQA 1 0301, DQB 1 0302, а также комбинация DQA1 0301-DQB1 0302 и DQA1 0501-DQB1 0201 [33,173].
Аутоиммунная природа СД I типа в настоящее время является общепризнанной, об этом свидетельствуют следующие данные, полученные в ходе исследований: высокая ассоциация с антигенами HLA-системы, обнаружение реактивных аутоантител против панкреатических островков у больных СД; трансплантация поджелудочной железы от здорового монозиготного близнеца больному СД, приводящая к рецидиву. А также обнаружение лимфоцитарной инфильтрации клеток поджелудочной железы у больных с недавно выявленным СД I типа; ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями [33,45,180].
По данным современной литературы в этиологии СД I типа преобладает теория триггерных механизмов, инициирующих аутоиммунный процесс. Выделяют наиболее вероятные факторы: вирусы — энтеровирусы [153], Коксаки В [169], ECHO, краснуха (врожденная) [134], паротит, ротавирусы [127], цитомегаловирус, Эпштейн-Бар [174]; факторы питания - коровье молоко (антигенами являются пептид бычьего сывороточного альбумина, Р-лактоглобулин, Р-казеин), нитраты; стиль жизни - р-клеточные токсины (лекарственные препараты и химические агенты) [159,161], стрессы; сочетание нескольких факторов [27,33,131].
Таким образом, СД I типа рассматривается в литературе как мультифакториальное, полигенно наследуемое заболевание, возникающее в результате взаимодействия генетических и средовых факторов [33].
В 1994 году T.Mandrum-Poulsen и J.Nerup предложили общую схему патогенеза СД I типа. По их мнению, ряд факторов (внешних — вирусы, некоторые химические вещества и продукты питания, либо внутренних — возможно, интерлейкин-1 (ИЛ)) вызывают фокальное, ограниченное повреждение р-клеток. При этом высвобождаются компоненты Р-клеток, обладающие антигенными свойствами (нативный антиген). Представление этих антигенов специфическим аутореактивным Т-лимфоцитам происходит при взаимодействии антигена с макрофагом. При этом на поверхность макрофага выходит комплекс антигена с молекулами HLA II класса. Это представление антигенов и «узнавание» комплекса антигенов с молекулами HLA-системы осуществляется с помощью ИЛ-1, который индуцирует экспрессию Т-лимфоцитов и секрецию ими лимфокинов. Лимфокины, а также цитокины (ИЛ-1, фактор некроза опухоли-а (ФНОа), у-интерферон (уИНФ)), которые секретируются активированными лимфоцитами и моноцитами в высоких локальных концентрациях, усиливают повреждение р-клеток через индукцию свободных кислотных радикалов и радикалов оксида азота (NO). Последние соединения в значительной степени ограничивают собственные защитные свойства Р-клеток [27].
Исходя из вышесказанного следует, что развивающийся лимфоцитарный инсулит, патогенетический феномен СД I типа, приводит к деструкции Р-клеток, гибели большей их части и манифестации заболевания. Этот процесс, занимающий иногда месяцы и годы, сопровождается образованием специфических аутоантител к островковым клеткам. Кроме того, установлено, что развитию инсулита соответствует продромальный период, предшествующий началу диабета, который может длиться от трех месяцев до восьми лет [80].
По данным литературы инсулит при СД I типа является морфологическим отражением иммунологических процессов. Воспалительный инфильтрат состоит из моноцитов (макрофагов), лимфоцитов (Т-лимфоциты, В-лимфоцитов), активированных Т- и натуральных киллеров (NK-клеток). Преобладание определенных клеток зависит от стадии инсулита [176]. Т-лимфоциты представлены в основном субпопуляциями CD8+ и CD4+. Было установлено, что главную роль в развитии инсулита играют CD8+
Общеклиническое исследование
В шкалу субъективных проявлений были включены полиурия, полидипсия, полифагия, снижение аппетита, рвота, боли в животе, снижение массы тела, общая слабость. В объективном статусе учитывали общее состояние, сознание, наличие цианоза, рубеоза, сухости кожи и слизистых гиперемии слизистых оболочек, запаха ацетона в выдыхаемом воздухе, а также тип дыхания, частоту сердечных сокращений, артериальное давление болезненность живота и увеличение печени при пальпации. Кроме того в шкалу были включены лабораторные данные (гликемия и кетонурия), которые указывали на выраженность декомпенсации, наличие кетоацидоза.
Степень выраженности симптомов оценивали в баллах от 0 до 3, наличие и их отсутствие - от 0 до 1. Суммарно субъективные признаки оценивались от О до 8 баллов, объективные — от 0 до 20 баллов.
Кроме того, в общеклиническую характеристику состояния ребенка входила оценка роста методом сигмальных отклонений и массы тела, которую рассчитывали с помощью индекса Кетле. Полученные результаты сравнивали с данными стандартных таблиц [23,71,95,118].
При лабораторном исследовании крови для оценки степени метаболической компенсации СД оценивали амплитуду колебания гликемии в течение суток с выведением средней арифметической (М) и стандартного отклонения (а) за 7 дней ферментативным методом [54], уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) — методом ионной экстракции [541 биохимические показатели крови: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), общий белок, билирубин, Мочевина креатинин, триглицериды, холестерин, р-липопротеиды, а-амилаза, тимоловая проба, проба Реберга. Остаточную функцию (3-клеток поджелудочной железьг изучали по секреции С-пептида натощак и через 40 мин после стандартного завтрака методом иммуноферментного анализа [55,98].
Лабораторное исследование мочи включало в себя общий анализ мочи для определения удельного веса, рН, наличия белка, глюкозы, ацетона- анализ по Зимницкому, дополнительно к которому в каждой порции- отмечали наличие белка- и глюкозы; анализ на- суточную протеинурию: и на микроальбуминурию,, а также оценку глюкозурического профиля для ежедневного;контроля уровня тлюкозьги кетоновых-ІТЄЛЇв моче:
Указанные выше лабораторные исследованияг проводились на базе ОГГУЗ «Областная детская: клиническая больница;г. Курска» в специализированных лабораториях сертифицированными специалистами:
Кровь для; лабораторного исследованиям брали из локтевой? вены:. Для получения плазмьт ее смешивали с раствором гепарина; или трилона; Б в физиологическом растворе (0,75 мг/мл), из;,расчета L мл раствора на .4 мл цельной крови, центрифугировали в течение 20 минут при. 3000 об/мин на рефрижераторной центрифуге при 0-4 Є [98].
Оценку иммунного статуса детей проводили путем изучения, параметров функциональной активности нейтрофилов периферической крови (фагоцитарного числа- (ФЧ),. фагоцитарного; показателя-, (ФП)., показателей спонтанного и стимулированного НСТ-теста, индекса, активации нейтрофилов (ИАЬЩ показателей гуморального- иммунного ответа: (GD20+ В-лимфоцитов, IgA, IgM[ IgGO, клеточного иммунитета (GD3H- - зрелых: Т-лимфоцитов; GD4H- -Т-хелперов/индукторов, GD8+ - Т-цитотоксических лимфоцитов, соотношения GD4+/GD8+), содержания- провоспалительных (ИЛ-Г(3; ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10):цитокинов в периферической.крови.,
Лимфоциты крови выделяли на градиенте плотности фиколлт-верографин (по Bayum, 1968) [98]. Иммунофенотип лимфоцитов определяли непрямым-иммунопероксидазным методом с использованием, BV качестве первых антител — моноклональные антитела (ТОО «Сорбент», г. Москва): к. кластерам дифференцировки, CD3+ (общие Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы); GD8+ (Т-супрессоры, цитотоксические клетки), CD20+ (В-лимфоциты) [98]. В качестве регистрирующих: - антимышиные F(ab) фрагменты иммуноглобулинов: кролика, конъюгированные с пероксидазой хрена или методом непрямой мембранной иммунофлуоресценции по методу, описанному А:А. Тотоляном (1999) [106]. Для регистрации пероксидазной активности использовали диаминобензидиновый метод [150]-.. Уровень IgA- IgM: и IgG в периферической крови определяли методом радиальнойіиммунодиффузии по G.Mancini-[166]; Содержание цитокинов исследовали- в сыворотке крови детей методом твердофазного иммуноферментного анализа: с использованием унифицированных тест-систем Pro Con (производство ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл.) [112]. ,
Фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови,. изучали по фагоцитраному показателю (ФП) (отношение числа нейтрофилов, участвовавших в процессе фагоцитоза к общему количеству нейтрофилов, выраженное в процентах) и фагоцитарному числу (ФЧ) (отношение количества-фагоцитированных.частиц латекса к количеству нейтрофилов, участвовавших в фагоцитозе, в мазках, приготовленных после инкубации крови с суспензией латекса). [73]. Кислородзависимую активность нейтрофилов оценивали в спонтанной и стимулированной зимозаном реакциях восстановления: нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [18]. Учет реакции проводился на основании анализа нейтрофилов с темно-синими отложениями диформазина — восстановленной нерастворимой формы НСТ. В работе использовали нитросиний тетразолий фирмы LLachema (Чехия). Были изучены стимулированный зимозаном и спонтанный НСТ-тест. В: каждом мазке подсчитывали 100 нейтрофилов, среди которых определяли процент клеток, содержащих отложения диформазана (НСТ+ клетки). Показателем фагоцитарного резерва нейтрофилов служила разность: между значениями стимулированного и спонтанного НСТ-теста. При определении- ИАН анализировали интенсивность реакции каждого нейтрофила [ 18].
Характеристика фармакологического препарата и схема его применения
Для проведения оценки долгосрочной клинической эффективности применения «Берлитиона» мы наблюдали за детьми с СД I типа в течение года. При этом определяли частоту декомпенсаций, изменение потребности в инсулине, а также динамику осложнений заболевания по сравнению с аналогичным периодом до момента включения пациентов в исследование.
Установлено, что при использовании только традиционной терапии частота декомпенсаций у детей с малым стажем СД I типа в течение года наблюдения возросла в 1,8 раза и составила 2,9±0,6 раза в год (р 0,05). Увеличение данного показателя, вероятно, связано с прогрессированием инсулиновой недостаточности. В дальнейшем независимо от стажа диабета применение лишь традиционной терапии не влияло на частоту декомпенсаций. Включение «Берлитиона» в комплексную терапию позволило избежать увеличения частоты декомпенсации у детей с длительностью СД до двух лет и снизить ее в 1,6 раза (р 0,05) у пациентов с давностью заболевания более двух лет (Рисунок 8).
Примечания: 1. 1,2.3 - группы детей с давностью сахарного диабета I типа до двух лет. от трех до пяти лет, более пяти лет соответственно; 2. « » обозначает достоверность различий величин по отношению к показателям до лечения (р 0,05).
За период наблюдения все дети, получавшие лишь традиционную терапию, нуждались в коррекции дозы инсулина (р 0,05), при этом максимальная потребность в гормоне отмечена у пациентов с длительным диабетом. «Берлитион» в составе комплексной терапии независимо от давности СД способствовал поддержанию относительно стабильной потребности в инсулине, при этом доза гормона оставалась пропорциональной стажу заболевания (Рисунок 9). SSSSS//t
Примечания: 1. 1,2,3 - дети с давностью сахарного диабета 1 типа до двух лет, от трех до пяти лет, более пяти лет соответственно; 2. « » обозначает достоверность различий величин по отношению к показателям до лечения (р 0,05).
Поскольку существует тесная взаимосвязь степени длительности компенсации СД и развития его осложнений, интерес представляло изучение динамики формирования осложнений диабета в зависимости от проводимой терапии. С этой целью оценивали прирост осложненного заболевания и СД I типа с сочетанными осложнениями (Рисунок 10).
На фоне традиционной терапии у детей с давностью СД до двух лет осложненный диабет выявлялся чаще в 2,7 раза, при длительности заболевания более двух лет - в 1,3 раза. При малом стаже СД прирост заболевания с сочетанными осложнениями составил 17% в год. За период наблюдения число пациентов с осложненным диабетом с давностью заболевания от трех до пяти лет увеличилось на 39%. Обращает на себя внимание, что дети с давностью СД более пяти лет через год после исследования в 83% случаев имели 2 и более осложнений, при этом прирост составил 50% (Рисунок 10). %
Включение в комплексную терапию «Берлитиона» позволило прирост осложненного СД в трех подгруппах. У пациентов с давность до пяти лет данный показатель достиг 9%. У детей с малым стажем 3a S сочетанные осложнения не выявлялись, изолированные __ диагностированы лишь у двух детей. Прирост СД I типа с сон«= осложнениями у пациентов с давностью диабета от трех до пяти ле г 9%, со стажем заболевания более пяти лет - 5% (Рисунок 10).
Именении «Берлитиона» на ранних стадиях заболевания, до развития глубокой инсулиновой недостаточности. Кроме того, препарат АЛК в составе комплексной терапии СД I типа у детей позволяет длительно поддерживать достаточно качественную компенсацию заболевания, приводит к уменьшению частоты декомпенсаций, снижает и стабилизирует потребность в инсулине, а также уменьшает развитие осложнений.
Результаты нашего исследования подтверждают целесообразность применения «Берлитиона» в комплексной терапии СД у всех детей с признаками декомпенсации независимо от стажа заболевания и не только при наличии осложнений. Более выраженная клиническая эффективность традиционной терапии в сочетании с «Берлитионом», вероятно, обусловлена корригирующим влиянием препарата на иммунологические и метаболические показатели. Максимальная эффективность «Берлитиона» отмечалась у детей со стажем СД до двух лет за счет наличия остаточной секреции поджелудочной железы, минимальная - у пациентов с давностью заболевания более пяти лет, что было обусловлено абсолютной инсулиновой недостаточностью и степенью выраженности декомпенсации СД.
Возможности иммунометаболической коррекции у детей с различной давностью сахарного диабета 1 типа препаратом а-липоевой кислоты
Мы также оценивали эффективность «Берлитиона» на показатели клеточного иммунитета в сравнении с традиционной терапией. Препарат снизил повышенный уровень CD3+, CD4+ лимфоцитов, достоверно уменьшил CD4+/CD8+ в 1,2 раза у пациентов с давностью сахарного диабета I типа до двух лет (р 0,05).
Кроме того, включение «Берлитиона» в комплексную терапию СД I типа позволило снизить содержание ИЛ-ip в 1,4 раза, ФНОа - в 1,5 раза и повысить концентрацию ИЛ-4 и ИЛ-10 - в 1,6 раза и 1,4 раза соответственно по сравнению с исходными значениями (р 0,05) у детей с давностью заболевания до двух лет. Полученные результаты могли свидетельствовать о снижении активности иммунного воспаления на фоне проведенной терапии.
У детей с давностью диабета I типа от трех до пяти лет при использовании «Берлитиона» отмечалась коррекция некоторых показателей клеточного иммунитета (CD4+, С08+лимфоцитов). У пациентов с длительным диабетом препарат не оказывал положительного влияния на изучаемые параметры.
Учитывая полученные данные о корригирующих свойствах «Берлитиона», влияющих на иммунологические показатели и метаболический статус, интерес представляло проведение оценки клинической эффективности применения препарата с определением длительности и частоты декомпенсаций, изменения потребности в инсулине, динамики осложнений в течение года в сравнении с аналогичным периодом до включения детей в исследование.
Показано, что у всех детей независимо от давности сахарного диабета I типа включение данного препарата позволило достоверно снизить длительность декомпенсации заболевания в 1,4 раза по сравнению с пациентами, получавшими только традиционную терапию (р 0,05). На фоне традиционного лечения у детей с малым стажем сахарного диабета I типа частота декомпенсаций возрастала в 1,8 раза (р 0,05), напротив, включение «Берлитиона» позволило избежать ее увеличения у пациентов с аналогичным стажем заболевания и снизить частоту декомпенсаций в 1,6 раза у детей с давностью диабета более двух лет (р 0,05).
Пациенты, получавшие традиционную терапию, в течение года наблюдения нуждались в коррекции дозы инсулина, при максимальной потребности в гормоне у пациентов с длительным диабетом. «Берлитион» способствовал поддержанию относительно стабильной потребности в заместительной терапии.
Независимо от давности заболевания на фоне традиционной терапии за год наблюдения существенно увеличилось количестов пациентов с осложненным сахарным диабетом 1 типа, в том числе детей с сочетанными осложнениями. После терапии «Берлитионом» прирост осложненного диабета оказался значительно ниже в трех подгруппах по сравнению с детьми, получавшими традиционное лечение.
Таким образом нами показано, что применение «Берлитиона» у детей с давностью сахарного диабета I типа до пяти лет корригирует показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови (фагоцитарное число, фагоцитарный показатель, параметры НСТ-теста), содержание CD3+, CD4+, CD20+ лимфоцитов, IgA, IgM, IgG, ИЛ-lp, ФНОа, ИЛ-4, ИЛ-10, при этом максимальной степени имунокоррекции удается достичь у пациентов с давностью заболевания до двух лет. У детей с длительностью диабета более пяти лет препарат не оказывает влияния на измененные показатели иммунного статуса.
На наш взгляд, применение препаратов а-липоевой кислоты может способствовать уменьшению выраженности аутоиммунного воспаления у детей с малым стажем заболевания за счет снижения концентрации провоспалительных цитокинов, субпопуляций Т-лимфоцитов, участвующих в инициации деструкции островковых клеток, перехвата активных радикалов кислорода и оксида азота, что, вероятно, позволяет уменьшить активацию процессов- перекисного окисления липидов и частично сохранить популяцию р-клеток. Антиоксидантиые свойства а-липоевой кислоты дополнительно снижают интенсивность процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов не только в поджелудочной железе, по и в нервных волокнах и их сосудистом обеспечении (эндоневральных кровеносных сосудах).
Коррекция иммунных и метаболических нарушений, возможно, улучшает остаточную функцию поджелудочной железы, что позволяет добиться более качественной компенсации углеводного обмена, уменьшить распространенность осложнений. У пациентов с более длительным сахарным диабетом I типа гипогликемический и антиоксидантый эффекты а-липоевой кислоты, вероятно, будут способствовать уменьшению выраженности метаболической декомпенсации и прогрессирования осложнений.
Таким образом, учитывая полученные клинико-лабораторные данные, с целью повышения эффективности традиционной терапии сахарного диабета I типа целесообразно проведение коррекции иммунных и метаболических расстройств у детей с различной давностью заболевания, находящихся в состоянии выраженной декомпенсации, даже при отстутсвии осложнений, препаратом а-липоевой кислоты «Берлигионом».
Применение «Берлигиона» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа позволяет в более короткие сроки добиться клинической и метаболической компенсации, снижает потребность в инсулине при наличии остаточной функции поджелудочной железы, уменьшает длительность периода декомпенсации независимо от давности заболевания. Кроме того, препарат длительно поддерживает качественную компенсацию диабета, снижает частоту декомпенсаций и уменьшает развитие осложнений по сравнению с традиционным лечением. Максимально выраженная эффективность «Берлитиона» отмечается на ранних этапах развития сахарного диабета I типа.
