Введение к работе
Актуальность работы
Воспалительные и функциональные заболевания кишечника по распространенности, непрерывно рецидивирующему течению, нередко неудовлетворительным результатам лечения, снижению и потере трудоспособности являются важной социально-медицинской проблемой современного общества.
Актуальность изучения этиопатогенетических и клинических аспектов неспецифического язвенного колита (НЯК) определяется не только тенденцией к росту заболеваемости с развитием тяжелых, нередко фатальных, осложнений, но и дефицитом знаний основных механизмов развития и прогрессирования данного патологического процесса и, в связи с этим, недостаточной эффективностью имеющихся методов лечения [Адлер Г., 2001; Farrell R.I et al., 2002].
Синдром раздраженного кишечника (СРК) - одно из самых распространенных заболеваний внутренних органов [Белоусова ЕА, 2001; Talley N.J., 2002]. Данной патологией страдает более 20% населения земного шара и не менее 40% больных, обратившихся за помощью к гастроэнтерологу. СРК может встречаться в любом возрасте, но основной контингент больных представлен в возрасте до 40 лет [Hungin АР. et al., 2005]. Вместе с тем, диагностика СРК является одной из дорогостоящих, так как требует исключения других болезней кишечника и, следовательно, применения практически всех лабораторно-инструментальных методов, используемых в гастроэнтерологии [Парфенов А.И. и соавт., 2002]. Лечение таких больных должно быть комплексным, длительным, с привлечением врачей-психотерапевтов и невропатологов [Ивашкин В.Т. и соавт., 2001; Hershfield N.B., 2005].
Высокая частота обострений, недостаточная эффективность терапии, обилие внеквшечных синдромов заболевания приводят к длительной нетрудоспособности, а в 10% случаев - инвалидизацаи больных [Ивашкин В.Т. и соавт., 2001]. В настоящее время поставлено под сомнение, что СРК является только функциональным заболеванием. Большинство исследователей считает, что существует строгая взаимосвязь между структурой н функцией органа. Поэтому при нарушении последней неминуемо страдает и морфологическая структура [Bertik P. et al., 2005]. Выделяют два варианта СРК - гипер - и пшосекре-торную форму [Шархун О.О., 2000]. При первом варианте выражены увеличение числа бокаловидных клеток, продукция альциановой слизи, интенсивная миграция лейкоцитов. Напротив, при гипосекреторном варианте констатируются уменьшение количества кишечных крипт и их укорочение, которые связаны с нарушением клеточного гомеостаза колоиоцитов.
Доказано [Костенко МБ., 2000], что при клинически выраженном СРК, в отличие от здоровых лиц, значительно чаще возникают нарушения эубиоза, местного и системного иммунитета, что может приводить к незначительным воспалительным изменениям слизистой" „ибшрчки толстой кишки (СОТК).
БИБЛИОТЕКА і
СПетервдоУ^ п I
ИВ. Маев (2000) иF.Г р^сс (2001) такие считают, что при СРК возможно появление воспалительных изменений ГОТК, обусловленных дисбиозом или другими патогенными факторами.
И.В. Козлова (2000) констатировала у больных с СРК увеличение общего количества эт^ерохромаффинных (ЕС-клеток) и серотонишіродуцирующих клеток (ЕСі-клетке). Ею же доказано увеличение числа бокаловидных клеток у 25% больных СРК Важную роль нарушению функции AFUD-системы в патогенезе СРК подчеркивают и другие исследователи, полагающие, что при СРК страдают практически все составляющие нейрогуморальной регуляции организма [Houghton L.A. et al., 2003; Kilkens T.O.C, et al., 2004; Durdop S.P. et al, 2005; Santos J. et al., 2005].
Компоненты APUD-системы оказывают влияние на иммунологическую реактивность организма [Dunlop S P. et al., 2003]. В частности, серотонин подавляет иммунные реакции и в этой связи может способствовать иммуно-депрессии при СРК Значительные изменения общего и местного иммунитета при этом синдроме приводят к развитию дисбиоза кишечника и персистенции воспалительных явлений [Madden J. A., Hunter J.O., 2002].
Нередко при СРК, особенно v людей старше 40 лет, можно обнаружить, наряду с воспалительными изменениями слизистой оболочки, наличие атрофии и явления диерегенерации, являющиеся фоном для развития более серьезной органической патологии [Костенко М.Б., 2000; Шархун О.О., 2000; Ивашкин В.Т. и соавт., 2003]. Их возникновение связывается с нарушением процессов клеточного обновления. Механизм возникновения этих нарушений при СРК не изучен. Не изучена связь изменений APUD-системы толстой кишки при функциональных заболеваниях кишечника с возникновением нарушений клеточного гомеостаза колонопитов. Считается, что нарушение клеточного гомеостаза лежит в основе большинства известных соматических заболеваний.
В настоящее время особое значение в регуляции процессов клеточного обновления придают циклииам (циклину D\, пролиферируюшему клеточному ядерному антигену - PCNA, Ki-67) и апоптозу [Pickett С.А. et al., 2005; Yang F.G. et al., 2005]. Циклины стимулируют клеточную пролиферацию, а посредством апоптоза удаляются клетки с поврежденным геномом. Нарушение экспрессии циклинов и/или механизма апоптоза приводит к развитию серьезных заболеваний органической природы Детальное изучение механизмов нарушения клеточного обновления при СРК и их взаимосвязи с морфо-функциональной патологией APUD-системы расширит понимание патогенеза данного страдания, позволит прогнозировать течение СРК наметить пути оптимальной патогенетической терапии.
Неспецифический язвенный колит (НЯК) - хроническое заболевание, характерной чертой которого является диффузный воспалительный процесс, локализующийся поверхностно в пределах СОТК [Адлер Г., 2001]. В патогенезе НЯК и СРК есть и общие механизмы, касающиеся функционирования диффуз-
ной эндокринной системы (ДЭС). Так. при обоих заболеваниях, происходит значительное изменение количественного и качественного состава компонентов APUD-системк. Данные по характерологическим особенностям APUD-систсмы толстой кишки при НЯК носят противоречивый характер. Большинство авторов считает, что при этом заболевании отмечается увеличение общего числа и усиление активности апудопитов, в том числе серотонин*, мелатонин -и субстанцию Р - гфодуцирующих клеток [Козлова И.В. и соавт., 2000; Осад-чук М.А. и соавт., 2003]. В то же время S.V. Kostiukovich (2004) полагает, что так бывает только на инициальной стадии развития воспалительного процесса, а в последующем наступает сокращение числа апудоцитов и уменьшение их активности, что подчеркивает необходимость дальнейшего исследования роли APTJD-системы в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
Считается, что нарушение процессов клеточного обновления эпигелиоцитов СОТК играет важную роль в формировании всех органических страданий, включая и НЯК. Тяжесть его течения, преимущественное поражение лиц молодого возраста, наличие опасных для жизни осложнений, устойчивая тенденция к росту заболеваемости обусловливают особую актуальность данной проблемы.
В последние два десятилетия разработаны вопросы диагностики и тактики ведения больных с ВЗК. Несмотря на значительное количество работ, касающихся этиологии и патогенеза НЯК, причины этого заболевания остаются неизвестными. Поэтому многие механизмы развития патологического процесса до настоящего времени носят, в основном, гипотетический или декларативный характер, что не позволяет приблизиться к решению главной проблемы - этио-тропной терапии НЯК. Не до конца изучены вопросы прогрессирования патологического процесса в толстой кишке. Многие аспекты патогенетической и симптоматической терапии данного страдания нуждаются в регламентации.
Требуют детализации вопросы, касающиеся участия ДЭС и клеточного обновления эпителиоцитов СОТК в возникновении и течении воспалительных заболеваний кишечника. Решение данной проблемы тем более важно, что с незавершенным апоптозом связаны основные процессы канцерогенеза. Изучение циклин-зависимых протеиназ и пролиферирующего клеточного ядерного антигена (PCNA) при ВЗК может явиться основой для выявления ранних прогностических признаков канцерогенеза. Изучение взаимоотношений факторов пролиферации и апоптоза, их взаимосвязи со структурными изменениями ДЭС даст возможность детализировать ведущие звенья патогенеза и патоморфологии ВЗК
>
Цель работы
Повышение качества диагностики и прогнозирования возникновения и течения различных типов синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита на основе комплексного изучения патогенетической роли диффузной эндокринной системы и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки.
Задачи исследования
-
Изучить структурно-функциональную организацию диффузной эндокринной системы сигмовидной кишки при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифическом язвенном колите.
-
Оценить состояние клеточного обновления эпителиоцитов сигмовидной кишки и механизмы его нарушения при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифическом язвенном колите.
3. Выявить взаимосвязь между клинико-эндоскопическими показателями, морфологическими индикаторами, наличием дисбиотических нарушений, процессами клеточного обновления и состоянием AFUD-системы при различных степенях тяжести неспецифического язвенного колита.
4 Разработать математическую модель диагностики и прогнозирования течения различных типов синдрома раздраженного кишечника на основе выявленных закономерностей перестройки струтсгурно-функциональной организации диффузной эндокринной системы и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки сигмовидной кишки.
5. Разработать математическую модель возникновения обострения и прогнозирования течения неспецифического язвенного колита на основе клинико-эндоскопических, микробиологических, лабораторных данных и выявленных закономерностей перестройки структурно-функциональной организации диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза колоноцитов сигмовидной кишки при разных степенях тяжести заболевания.
Научная новизна
На основе комплексного изучения роли диффузной нейроэндокринной системы и процессов клеточного обновления впервые выделены два типа течения СРК - без структурных (первый тип) и со структурными (второй тип) изменениями СОТК. Впервые с целью прогнозирования течения СРК и различных степеней тяжести НЯК проведено исследование патогенетической роли апоптоза, пролиферирующего клеточного ядерного антигена, циклина D].
Впервые в гастроэнтерологии сопоставлены клинико-эндоскопические и микробиологические проявления НЯК с показателями диффузной нейроэндокринной системы и клеточным гомеостазом колоноцитов.
В ходе проведенного исследования доказано, что состояние функциональной морфологии клеток AFUD-системы тесно связано с процессами клеточного обновления, лежащими в основе формирования органической патологии толстой кишки. Показано, что увеличение концентрации и функциональной активности клеток, продуцирующих серотонин и мелатонин, при СРК 2-го типа и НЯК связано со снижением пролиферативных показателей (пролиферирующего клеточного ядерного антигена и циклина DO, что инициирует усиление апоптоза колоноцитов. В патогенезе эрозивно-язвенных дефектов при неспецифическом язвенном колите участвуют процессы и апоптоза, и некроза.
Последний следует рассматривать в коктекс-.г избыточного воздействия ряда факторов, вызывающих апоятоз.
Показатели клеточного обновления эпителиогаггов кишечника и APUD-системы коррелируют с тяжестью течения НЯК. Установлено, что в фазе кли-нико-эндоскопической ремиссия СРК второго типа и НЯК структурная организация АРШ-системы остается в значительной мере нарушенной, апоптоз ко-лоноцитов - существенно увеличенным, а показатели клеточной пролиферации (пролиферируюпщй клеточный ядерный антиген и цииклин DO - сниженными. Это поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогресси-рование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания или развития неоплазий.
Продемонстрирована связь биоценоза толстой кишки с основными показателями АРШ-системы и клеточного обновления колоноцитов.
Практическая значимость
Установленные закономерности морфо-функциональных изменений диффузной нейроэндокринной системы и клеточного гомеостаза позволили выявить прогностические критерии течения неспецифического язвенного колита.
Полученные в ходе проведенного диссертационного исследования результаты изучения структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки, APTJD-сястемы и показателей клеточного гомеостаза при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита могут стать основой для разработки и внедрения новых патогенетических методов их лечения и способов профилактики.
Результаты исследования структурных особенностей АРШ-системы и процессов клеточного обновления при синдроме раздраженного кишечника позволили сформулировать диагностические критерии для дифференциации двух типов течения заболевания.
Данные проведенного исследования имеют важное значение в плане улучшения системы динамического диспансерного наблюдения за больными с синдромом раздраженного кишечника и неспецифическим язвенным колитом.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Закономерности изменений функциональной морфологии диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза при синдроме раздраженного кишечника позволяют выделить два типа заболевания, являющиеся, по-существу, стадиями одного патологического процесса.
-
Обострение неспецифического язвенного колита сопровождается изменениями функциональной морфологии диффузной эндокринной системы, тесно связанными с нарушениями процессов клеточного обновления и биоценоза толстой кишки, что обусловливает возникновение различных степеней тяжести неспецифического язвенного колита.
З В фазе ремиссии неспецифического язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника 2-го типа индексы апоптоза и маркеров пролиферации (пролиферирующего клеточного ядерного антигена и циклина Di) существенно отклоняются от аналогичных показателей здоровых лиц и больных с синдромом раздраженного кишечника 1-го типа, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, являющихся фоном для рецидива заболевания и развития неоплазий.
4. Математическая модель прогнозирования возникновения и течения двух типов синдрома раздраженного кишечника н различных степеней тяжести неспецифического язвенного колита, основанная на использовании регрессионного анализа с определением 11 признаков (содержание гемоглобина в крови, общее количество апудоцитов, ЕС-клеток (эитерохромаффинных), ЕС]-клеток (серото-нинпродуцирующих), Di-клеток (ВИП-гфодуцирующих), тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена (Ipcna), циклина Di (ісусь-diX апоптоза (Ідпт), степень выраженности диареи, содержание эритроцитов в кале), коэффициентов регрессии (К) и поправочного коэффициента (РК) для каждого из них, позволяет достичь цели более чем в 95% случаев
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования опубликованы в методических рекомендациях «Тактика ведения больных с неспецифическим язвенным колитом», рекомендованных к печати МЗ РФ, объемом 29с. (соавт. Осадчук М.А., Исламова Е.А., Чиж А.Г. Саратов, 2004), учебном пособии «Язвенный колит: классификация, клиника, дифференциальная диагностика» объемом 46с. (Осадчук М.А., Исламова Е.А., Чиж А.Г. Саратов, 2004).
Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую
работу клиник Самарского военно-медицинского института, клиник Саратов
ского государственного медицинского университета, медико-санитарной части
№5 г. Самары. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процес
се на кафедрах терапии усовершенствования врачей, военно-полевой терапии
Самарского военно-медицинского института, кафедре пропедевтики внутрен
них болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
По результатам диссертационного исследования сделаны четыре рационализа
торских предложения.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 7, 8, 9, 10, 11 Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2001. 2002, 2003, 2004, 2005), на гастроэнтерологической научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2002), на XI, ХП Российских национальных конгрессах «Человек и Лекарство» (Москва, 2004, 2005), научно-практической конференции, посвященной 35-летию ГИУВ МО РФ (Москва, 2003), на Пленуме правления научного общества гастроэнтерологов России (Новосибирск,2004), 36 Всемирном конгрессе военных врачей (Санкт-Петербург, 2005), на Y съезде
научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005), на 36,37, 38-ой итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Самарского вс»енно-медицинского иксшгута (Самара, 2003, 2004,2005).
Всего по теме диссертации опубликовано 35 работ, в том числе, 3 монографии, 6 статей, методические рекомендации и учебное пособие, утвержденные МЗРФ.
Структура работы в объем работы
Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста, состоит из введения, 2-х глав обзора литературы и 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 28 рисунками. В библиографическом указателе 571 источник, из них 85 - отечественных и 486 - иностранных авторов.
![Клинико-эндоскопические и морфологические особенности заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки и их лечение у работников нефтедобывающей промышленности [Электронный ресурс]](/i/i/4476/206676.png "Клинико-эндоскопические и морфологические особенности заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки и их лечение у работников нефтедобывающей промышленности [Электронный ресурс] Фаттахова Лилита Алексеевна")
