Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Этиология и патогенез ожирения 12
1.2. Регионарные особенности жировой ткани 19
1.3. Гормональная регуляция обмена веществ при ожирении 22
1.3.1. Инсулин 22
1.3.2. Глюкокортикоиды 24
1.3.3. Тиреоидные гормоны 28
1.3.4. Другие гормоны и гуморальные регуляторы 32
1.4. Гормональные и метаболические реакции на ограничения в пищевом рационе 38
1.5. Современные подходы к лечению ожирения 45
Глава 2. Материал и методы
2.1. Общая характеристика обследованных женщин 49
2.2. Антропометрия 51
2.3. Эндокринологическое обследование 55
2.4. Клинико-биохимическое обследование 56
2.5. Программа снижения массы тела 57
2.6. Статистическая обработка результатов 58
Глава 3. Результаты исследований
3.1. Антропометрические характеристики обследованных жен
щин с алиментарно-конституциональным ожирением 60
3.2. Показатели эндокринной системы у женщин с алиментар но-конституциональным ожирением в зависимости от антропо метрических характеристик 67
3.3. Метаболические параметры у женщин с алиментарно- конституциональным ожирением в зависисмости от антропо метрических характеристик 71
3.4. Определение взаимосвязей гормонально-метаболических показателей с антропометрическими характеристиками у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением 76
3.5. Выявление зависимости изменения эндокринно-метабо- лических показателей от антропометрических характеристик у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением 82
3.6. Эффективность программы снижения массы тела 98
Обсуждение 101
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список литературы 116
Приложение 153
- Этиология и патогенез ожирения
- Глюкокортикоиды
- Другие гормоны и гуморальные регуляторы
- Гормональные и метаболические реакции на ограничения в пищевом рационе
Введение к работе
Актуальность темы. ВОЗ рассматривает ожирение как эпидемию, поскольку в мире, особенно в развитых странах, в последние десятилетия прогрессивно увеличивается число лиц с этим заболеванием. Их частота в 1998 г. составила 250 млн. человек (Millar, Stefens, 1987; Grenney, Gorstein, 1990; WHO, 1998), а по оценкам специалистов ВОЗ к 2025 г. число больных с ожирением составит более 300 млн. Значимость проблемы ожирения определяется угрозой ранней инвалидизации и снижением общей продолжительности жизни вследствие развития сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и др. (Алмазов и др., 1999; Аметов и др., 2001; Carmichael, 1999). В Сибири доля лиц с ожирением составляет 11,8% среди мужчин и 39,6% среди женщин; распространенность избыточной массы тела равна 54,4% и 75,5% соответственно (Кылбанова и др., 2000).
За последние годы опубликовано много клинических и эпидемиологических работ, так или иначе касающихся связи между избыточным весом, заболеваемостью, смертностью и продолжительностью жизни среди населения развитых стран (Larsson, 1985; и др.). Обращает на себя внимание тот факт, что увеличивается распространенность ожирения среди инуитов севера Канады (Carriere е.а., 2003) и эскимосов Гренландии (Andersen е.а., 2003), которые ранее считались генетически устойчивыми к возникновению этого заболевания. В США около 60 % жителей имеют избыточный вес, причем среди них все чаще встречаются молодые люди; 22 % из них по принятой классификации (ИМТ 30) - имеют ожирение (Flegal е.а., 1998). В возрастной группе моложе 19 лет доля подростков с избыточным весом за последние 30 лет увеличилась вдвое и составляет 25% (Critser, 2003). У девочек частота ожирения растет быстрее, чем у мальчиков (McCarthy, 2003). Анализ литературы за последние 5 лет показал, что 80% работ в British Medical Journal, посвященных проблеме ожирения, касаются именно детей и подростков.
Несколько десятилетий назад Жн Вагью обнаружил, что накопление адипозной ткани в брюшной полости, проявляющееся фенотипически в особом андроидном телосложении и определяемое по увеличенному обхвату талии относительно бедер, связано с повышенным риском возникновения атеросклероза, сахарного диабета, подагры и мочекаменной болезни (Vague, 1956). Эта работа показала, что большее диагностическое и прогностическое значение имеет регионарное распределение жировой массы в организме по сравнению с общим ее количеством. Статья инициировала множество исследований, направленных на выяснение причин и механизмов такой связи (Vague е.а., 1988), но сыграла и негативную роль, ограничив сферу изучения только несколькими антропометрическими показателями. Почти все последующие работы анализировали особенности патологии и гормональной регуляции метаболизма преимущественно в зависимости от индекса массы тела, количества абдоминального жира или отношения обхват талии к обхвату бедер (Wajcheberg, 2000).
В то же время из-за растущей стоимости интервенционистских работ, зачастую связанных с венепункцией, и трудностей их проведения, в эпидемиологии повышается значение скрининговых неинвазивных методов исследования, включая определение антропометрических характеристик, имеющих устойчивые связи с эндокринно-метаболическими показателями (Gibbons, 1994; Deonis, Habicht, 1996). Работы, посвященные поиску таких связей и их объяснению с патофизиологических позиций, становятся все более значимыми (Winkler, Christiansen, 1991; Kirchengast, 1993 а, 1994а и др.), поскольку эти знания необходимы для индивидуализации прогнозов лечения ожирения и других соматических заболеваний, объединенных в рамках метаболического синдрома (Зимин ,1998; Цыганова Е.В.,2000; Аметов и др.,2004).
Потребность в изучении сомато-эндокринных корреляций обусловлена также недостаточной информативностью моментальных концентрационных показателей в связи с суточными, ультрадианными и эпизодическими коле баниями уровней гормонов, существованием синэргичных, антагонистических, потенцирующих и пермиссивных взаимодействий в эндокринной системе (Алешин, Бриндак, 1989; Henderson, 1987). В такой ситуации определение долговременных морфогенетических гормональных влияний, фиксирующихся в особенностях скелета, объеме и составе тканей, пропорциях фигуры (Frisch, 1987, 1988, 1993; Kirchengast, 1993с), повышает возможность более адекватной оценки функций эндокринных желез. Такая оценка свободна от текущих кратковременных стрессовых влияний, интегрально определяет активность всех звеньев эндокринной регуляции - от биосинтеза и секреции через транспорт и рецепцию до метаболизма и экскреции.
Цель исследования: изучить прогностическую значимость антропометрических характеристик у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением для выявления особенностей эндокринно-метаболических нарушений, лежащих в основе ожирения, и разработки патогенетических подходов к его лечению.
Задачи исследования.
1) Изучить у женщин с избыточной массой тела антропометрические характеристики и установить их зависимость от возраста и степени ожирения.
2) Исследовать гормональные и метаболические показатели крови и выявить их связь с антропометрическими характеристиками у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.
3) Изучить гормонально-метаболические показатели крови при голодании и в тесте толерантности к глюкозе и установить их зависимость от антропометрических характеристик пациенток.
4) Выявить антропометрические и гормонально-биохимические показатели, позволяющие определить противопоказания к лечебному голоданию у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.
Научная новизна.
У женщин с алиментарно-конституциональным ожирением обнаружена положительная связь между уровнями кортизола, инсулина и С-пептида в крови. Индекс обхват талии к обхвату бедер имеет прямую связь с инсулином, а количество жира на бедрах и отношение обхват грудной клетки к обхвату бедер - с функциональной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по уровню кортизола в крови и экскреции 17-кетостероидов.
Количество подкожного жира на бедрах и туловище имеет противоположные корреляционные связи с гормонально-биохимическими характеристиками как в исходном состоянии пациенток, так и при голодании. Выявлено, что падение уровня глюкозы при переходе на эндогенное питание тем сильнее, чем меньше исходный уровень свободных жирных кислот в крови.
Впервые показана возможность использования антропометрических и гормонально-метаболических характеристик для индивидуального прогноза возможности и эффективности голодания как способа лечения ожирения. Уменьшение массы тела при голодании у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением было тем значительнее, чем больше содержалось в крови свободных жирных кислот, холестерина липопротеидов высокой плотности и тироксина в исходном состоянии, а также чем выше было относительное содержание подкожного жира на бедрах и ниже - на туловище.
Научно - практическая значимость работы. 1. Для женщин с алиментарно-конституциональным ожирением найден антропометрический признак повышенного уровня глюкокортикоидов — увеличенное отложение подкожной жировой ткани в верхней части туловища и в области плечевого пояса, измеряемое по отношению обхват грудной клетки к обхвату бедер. Данный индекс может служить дополнительным критерием в диагностике гиперкортицизма на доклинических этапах развития патологии, использоваться как маркер участия глюкокортикоидных гормонов в формировании инсулинорезистентности при разработке специфических методов ее коррекции, и выступать косвенной характеристикой адаптивных способностей организма.
2. Показатели, характеризующие устойчивость организма к неблагоприятным реакциям на полное голодание (относительно большее количество подкожной жировой ткани и высокие значения связанных параметров - массы тела, индекса массы тела, поверхности тела, подкожного жира туловища, а также содержание трийодтиронина на нижней границе нормы) могут использоваться в отборе пациентов с ожирением для проведения разгрузочно-диетической терапии, а также людей для участия в мероприятиях, связанных с опасностью длительного голодания (экспедиции в безлюдные районы, туризм).
3. Полученные результаты о гормонально-метаболических и антропометрических показателях, характеризующих эффективность лечебного голодания на индивидуальном уровне, используются в работе Центра коррекции эндок-ринно-метаболических расстройств клиники ГУ НЦКЭМ СО РАМН.
4. Полученные результаты используются в преподавании курса антропологии на кафедре психологии психологического факультета Сибирского независимого института.
Положения, выносимые на защиту. 1. У женщин с алиментарно-конституциональным ожирением с возрастом уменьшается относительная масса подкожного жира на бедрах и возрастает на плечах и туловище, а в пределах последнего жир перераспределяется с верхней части в область живота. Для показателей относительного количества подкожной жировой ткани туловища и бедер показаны противоположные корреляционные связи с гормонально-биохимическими характеристиками.
2. Отношение обхват талии к обхвату бедер прямо связано с уровнями инсулина и глюкозы в крови пациенток с ожирением, а отношение обхват грудной клетки к обхвату бедер - с функциональной активностью гипотала мо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по уровню корти-зола в крови и экскреции 17-кетостероидов.
3. У пациенток с ожирением антропометрические и гормонально-биохимические характеристики (содержание в крови свободных жирных кислот, холестерина липопротеидов высокой плотности и тироксина в исходном состоянии; распределение подкожного жира с преимущественным накоплением на бедрах) позволяют дать индивидуализированный прогноз эффективности снижения массы тела при лечебном голодании.
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы представлены на следующих научных собраниях: Научно-практической конференции "Медицинская наука - практике" (Новосибирск, 1987); 4-м Всесоюзном научном симпозиуме "Конституция и здоровье человека" (Ленинград, ВМА им. СМ. Кирова, 1991); 65-м научном собрании Американской ассоциации физических антропологов (North Carolina, USA, 1996); 2-м Международном конгрессе по интегративной антропологии (Винница, Украина, 1998); 4-м Съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002); Всероссийской конференции "Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты" (Новосибирск, 2002); Второй сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 2003); XIV научно-практической конференции "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2004).
Работа выполнена в рамках основных тем НИР ГУ НЦКЭМ СО РАМН: "Изучить особенности механизмов возникновения и развития ожирения и сахарного диабета при адаптации к условиям Сибири", № гос. регистрации 01.86.0020497; "Изучить гормональные механизмы формирования синдрома инсулинорезистентности (клинико-экспериментальное исследование)", № гос. регистрации 01.2.00 101613.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 статьи в журналах.
Этиология и патогенез ожирения
Согласно современным представлениям об обмене липидов в организме человека, эмульгированные солями желчных кислот пищевые жиры гидроли-зуются в тонком кишечнике панкреатической липазой. Образующиеся моно-глицериды и СЖК всасываются стенкой кишечника, где их основная масса реэтерифицируется в ТГ, которые в виде хиломикронов через боковую поверхность клеток слизистой проходят в лимфу и через сеть лимфатических сосудов и ductus thoracicus проникают в кровоток большого круга. Попадая в органы и ткани, содержащие липопротеиновую липазу (в основном, печень и ЖТ), входящие в состав хиломикронов ТГ распадаются до жирных кислот. Образующиеся СЖК используются либо для окисления, либо для синтеза новых молекул жира в зависимости от баланса их поступления и потребления клеткой. В жировых депо ТГ при необходимости гидролизуются внутриклеточной гормончувствительной липазой, лимитирующим ферментом каскада липолитических реакций. Такая необходимость возникает при истощении углеводных запасов, гипогликемии на фоне пустого кишечника (голодание, функциональные нагрузки). Наработанные СЖК с током крови из адипоци-тов (АЦ) попадают в другие клетки и в реакциях р-окисления в митохондриях ступенчато распадаются, обеспечивая за счет энергии химических связей синтез АТФ ( Панин, 1983).
Хотя любое вещество, способное превращаться в ацетил-КоА, может использоваться как предшественник в синтезе видоспецифичных ЖК de novo в цитоплазме гепатоцитов и АЦ в процессе липогенеза, основным субстратом для этого являются пищевые углеводы, поступающие в организм в количестве, превышающем способность печени и мышц трансформировать их в гликоген, и проникающие в АЦ при содействии инсулина (Теппермен, Теппер-мен, 1989). Ожирение представляет собой патологический избыток ТГ, накапливающихся в ЖТ. В норме ее доля составляет, по разным данным, 10-16 % от МТ у мужчин, 20-29 % у женщин и зависит от многих факторов, в т.ч. возраста, физической активности, особенностей питания (Toriola е.а., 1987; Дильман, 1983). Расчеты показывают, что разность между полами в калорической емкости суммарной ЖТ равна, примерно, 72000 ккал, что соответствует энергетическим затратам на вынашивание ребенка. Долговременные изменения МТ определяются, в основном, колебаниями количества ЖТ в организме. При похудении в среднем 83 % от общего снижения МТ приходится на долю жиров (Barrows, Snook, 1987). Представления об идеальной МТ исторически менялись (Jarrett, 1986), эволюционируя от точки зрения, основанной на предложенной еще в конце XIX в. формуле Поля Брока (идеальный вес = рост (см) - 100), до концепций, учитывающих пол, возраст, конституцию и т.д. (Simopoulos, 1986).
Нервный центр, регулирующий энергетический обмен, расположен в гипоталамусе. Он интегрирует афферентную информацию от нервов, эндокринных желез, циркулирующих нутриентов и взаимодействует с вышестоящими центрами голода и насыщения, расположенными соответственно в вен-тро-латеральных и вентро-медиальных ядрах подбугорья. Эфферентные пути затрагивают вегетативную нервную систему и аденогипофизарные гормоны ( Wilding, 1997). Интегральная модель регуляции МТ, объединяющая биологические, поведенческие механизмы и воздействия среды, представлена в работе G. Egger и В. Swinburn (1997).
Установлена вовлеченность а-меланоцитостимулирующего гормона у мышей (Lu е.а., 1994) и белкового продукта гена проопиомеланокортина, регулирующего надпочечный стероидогенез, пигментацию кожи, анальгезию и воспаление, в управление пищевой активности на уровне гипоталамических центров аппетита (Yeo е.а., 2000). Экспрессия последнего гена в аркуатном ядре индуцируется лептином (Raffin-Sanson, Bertherat, 2001). Холецистокинин, выделяемый в желчном пузыре, а по новым данным -и в ЦНС, после сеанса пищеварения является сигналом насыщения и угнетает аппетит (Ballinger е.а., 1995). Другим анорексигеном центрального действия является глюкагонподобный пептид-/, по крайней мере, у грызунов (Turone.a., 1996).
Существует концепция, согласно которой предрасположенность к ожирению определяется генетически детерминированной низкой энергией, затрачиваемой на основной обмен (Ravussin е.а., 1988), в частности, нейрогу-моральные биомеханические процессы и транспорт ионов и молекул (Daniel, Roncari, 1987).
При ожирении увеличены частота дыхания и за счет этого - минутный объем дыхания. Жизненная емкость легких, потребление и коэффициент использования кислорода, рассчитанные на единицу МТ, снижены пропорционально МТ. Показатели частично нормализуются после лечения тучности (Шурыгин и соавт., 1980).
У людей с ожирением часто нарушен метаболизм мочевой кислоты и отмечается гиперурикемия. Распространенность избыточной МТ у больных первичной подагрой высокая (Guy-Grand е.а., 1979).
Эксперимент с инфузией меченого лейцина показал, что его фармакоки-нетика не изменена у женщин с ожирением по сравнению с худыми, что позволило авторам сделать заключение о неизменности белкового обмена при избыточном накоплении ЖТ. Окисление лейцина прямо коррелировало с окислением глюкозы и обратно - жиров (Solini е.а., 1997).
Из-за присущей ЖТ секреторной активности ее считают диффузной эндокринной железой (Терещенко, 2002). Например, она продуцирует цитокин ФНО-а -фактор некроза опухолей-а, который оказывает многосторонние эффекты в адипоцитах (АЦ), в т.ч. ингибирует липогенез и активирует липолиз. ФНО-а рассматривают как элемент отрицательной обратной связи АЦ с гипоталамусом, предотвращающий избыточное накопление ЖТ (Kahn, Flier, 2000). Существуют данные, что именно цитокин отвечает за формирование системной инсулинорезистентности, так как его блокирование антителами улучшает чувствительность к инсулину (Hotamisligil, 1999).
С. Steppan и соавт. (2001) открыли новый пептидный гормон адипоцит-резистин, также ответственный за возникновение инсулинорезистентности при ожирении, и еще один белок - ядерный рецептор, активированный про-лифератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor-y, PPAR-y), регулирующий дифференцировку преадипоцитов (Flier, 2001). Его фармакологические лиганды, тиазолидиндионы, повышают чувствительность периферических тканей к инсулину, а антагонист (SR-202), оказывает обратный эффект - предотвращает стимулированную диетой пролиферацию и гипертрофию адипоцитов (АЦ) и вызывает инсулинорезистентность (Rieusset е.а., 2002). К инкретам ЖТ, обладающим аутокринным регуляторным действием, относятся стимулирующий ацетилирование белок, ингибитор активатора плазминогена, белок переноса эфиров холестерина, простагландины (Richelsen е.а., 1998), которые влияют на кровоток и рост клеток.
люкокортикоиды
Общеизвестна адаптивная роль гормонов коры надпочечников, этих жизненно важных эндокринных желез. Имеются данные, что конституциональная слабость или приобретенная недостаточность 11 НС лежит в основе синдрома хронической усталости (Demitrack, 1994).
Если многосторонние эффекты глюкокортикоидов на углеводный обмен, состоящие в противодействии инсулину, увеличении синтеза и активности ферментов глюконеогенеза, считаются общепризнанными, то данные о влиянии на метаболизм жиров не так однозначны. Согласно представлению, сформировавшемуся на основе работ СМ. Лейтеса 1960-х гг. (1963, 1967), "глюкокортикоиды препятствуют липолитическому действию катехоламинов и тормозят мобилизацию жира из жировых депо ..." (Олейник, 1975, с. 157). В более поздних монографиях и книгах указывается, что глюкокортикоиды угнетают липогенез и опосредованно через катехоламины усиливают липо-лиз в адипоцитах, повышая уровень ТГ и СЖК в крови (Руководство ..., 1973; Биохимия гормонов ..., 1976; Шрейбер, 1987; Тепперман, Тепперман, 1989; Тигранян, 1990).
Однако продолжает отмечаться несогласованность данных. Так, у кроликов с легким диабетом кортизол, вводимый вместе с адреналином, вызывает отложение ЖТ во внутренних органах и липодистрофическое изменение их паренхимы (Панин, 1983). Многодневное введение небольшой дозы кор-тизола ожиревшим крысам снижает потребление пищи, МТ, активность ли-попротеиновой липазы в ретроперитонеальной ЖТ. Большие дозы дозозави-симо увеличивают потребление пищи и МТ у крыс с ожирением и в значительно меньшей степени - у животных с нормальной МТ (Freedman е.а., 1986). У переселенцев в Заполярье при адаптации повышенная секреция глюкокортикоидов сочетается с угнетением углеводного обмена (Панин, 1978), возрастанием уровня СЖК в крови, особенно в полярную ночь, и предпочтительным использованием ЖК в энергетике мышц (Панин, 1983). Существуют данные, что глюкокортикоиды увеличивают активность липо-протеиновой липазы (Ottoson е.а., 1994) - фермента, ответственного за накопление жира у здоровых людей (Bjomtorp, 1996). Свидетельством липогенно-го действия гормонов, хотя и косвенным, являются данные о дефиците МТ у пациентов с болезнью Аддисона (Сокол, 1985). Объяснением существующего расхождения могут быть данные о том, что глюкокортикоиды оказывают либо положительное, либо отрицательное воздействие на липогенез и развитие ожирения в зависимости от уровня лептина (Bray, Work, 1997). Высказывается авторитетное мнение, что в основе липогенного действия глюкокортикоидов лежит вызываемая ими и опосредованная через нейропептид-Y резистентность к лептину (Ur е.а., 1996).
В адипоцитах больных с синдромом Иценко-Кушинга выявлены значительная редукция специфического связывания инсулина in vitro за счет уменьшения сродства рецепторов к гормону при их неизменном количестве и, как следствие, уменьшение чувствительности клеток к антилиполитиче-скому действию инсулина (Calle е.а., 1987).
При ожирении на фоне повышенного уровня АКТГ скорость секреции кортизола увеличена (Эпштейн, 1986), но концентрация в крови или не изменена, что бывает чаще всего (Догадин и соавт., 1999; Szidonya, Hunyady, 2002), или снижена (Svec, Shawar, 1997) за счет повышенной его пострецеп-торной деградации в периферических тканях и, следовательно, при усиленных физиологических эффектах (Strain е.а., 1980). После приема пищи увеличенный уровень кортизола все равно остается ниже у женщин с ожирением по сравнению с худыми женщинами (Svec, Shawar, 1997). Имеются и половые различия. Измерение среднесуточной концентрации кортизола в группе людей с большой вариабельностью МТ от -21 % до +218 % от идеальной по казало, что у женщин имеется обратная корреляция между уровнем гормона и процентом отклонения МТ от идеальной: чем больше вес, тем меньше содержание гормона за счет высокой скорости метаболического клиренса. У мужчин уровень гормона и скорость клиренса не зависели от МТ, что свидетельствует о меньшей концентрации рецепторов кортизола в ЖТ (Strain е.а., 1982).
Многие авторы изучали функцию 11 НС в зависимости от фенотипов ожирения. Уже ранние исследования показали увеличенную экскрецию кортизола и чувствительность коры надпочечников к стимуляции АКТГ при ан-дроидном ожирении (Krotkiewski е.а., 1966), что было подтверждено в более поздних работах (Marin е.а., 1992; Pasquali е.а., 1993; Vicennati е.а., 1998; Duclos е.а., 2001). Повышенная реактивность ГТНС при абдоминальном расположении ЖТ обнаружена относительно тормозного стимула - экзогенной гипергликемии. У людей с избыточной и нормальной МТ, но высоким отношением ОТ/ОБ, наблюдается более выраженное снижение уровня кортизола во время проведения орального глюкозотолерантного теста при сравнении с лицами, имеющими ягодично-бедреное жироотложение (Fernandezreal е.а., 1997). Найдена повышенной и чувствительность механизмов отрицательной обратной связи на уровне гипофиза к угнетающему действию дексаметазона у женщин с андроидным фенотипом (Duclos е.а., 2001).
Хотя повышенная реактивность ГТНС при стрессе и стимуляции АКТГ считается компонентом метаболического синдрома (Pasquali е.а., 1996; Bjorntorp, 1997b; Bjorntorp, Rosmond, 2000), связь глюкокортикоидов с андроидным ожирением остается предметом дискуссии, так как у большинства тучных пациентов базальный уровень гормонов в крови находится в нормальных пределах и не показывает корреляции с индексом ОТ/ОБ (Hauner е.а., 1988; Pasquali е.а., 1993, 1994; Vicennati е.а., 1998). Не подтверждена повышенная реактивность системы при висцеральном ожирении в ответ на стимуляцию рилизинг-гормоном (Boushaki е.а., 1997) и угнетение дексамета-зоном (Алмазов и соавт., 1999).
Активность ПР-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, регенерирующей кортизол из малоактивного кортизона, в висцеральной ЖТ выше, чем в подкожной (Szidonya, Hunyady, 2002), что свидетельствует о локальной продукции кортизола в этой области и является причиной разрастания здесь ЖТ согласно гипотезе, выдвинутой P. Stewart и J. Tomlinson (2002).
В культуре ЖТ человека кортизол при длительной инкубации вызывает существенное увеличение активности липопротеиновой липазы - фермента, расщепляющего транспортные формы жиров, как за счет усиления транскрипции соответствующего гена (Fried е.а., 1989) через специфические глю-кокортикоидные рецепторы (Ottoson е.а., 1995), так и за счет стабилизации фермента (Ottoson е.а., 1994), хотя общего влияния на синтез белка не наблюдается. Эти эффекты требуют присутствия инсулина и отсутствия гормона роста.
Плотность и экспрессия глюкокортикоидных рецепторов неодинаковы в разных участках ЖТ и увеличены во внутреннем депо (Rebuffe-Scrive е.а., 1990; Pedersen е.а., 1994). Хотя длительная гиперкортизолемия, каковая наблюдается при синдроме Иценко-Кушинга, сопровождается общим уменьшением количества рецепторов, соотношение их плотностей в разных участках ЖТ не изменяется (Рееке е.а., 1993).
Другие гормоны и гуморальные регуляторы
"Пищевой" гормон глюкагон является первой линией защиты от пост-прандиальной инсулиновой гипогликемии, стимулируя через цАМФ глико-генолиз в печени и повышая уровень глюкозы в крови. Он угнетает синтез и способствует расщеплению белков. Его липолитическое действие проявляется через фосфорилирование и активацию гормончувствительной липазы (Richter е.а., 1988). У крыс он стимулирует опосредованную АКТГ секрецию кортикостерона независимо от влияния на уровень глюкозы (Rao, Harska, 1989). У людей глюкагон не влияет на содержание общего и свободного Т4 в крови, но снижает уровень ТЗ и повышает концентрацию обращенного ТЗ, действуя на периферический метаболизм гормонов (Kabadi, Premachandra, 1987). При ожирении секреция глюкагона снижается (Эпштейн, 1986).
Гормон роста (ГР) и соматомедины. Хотя при кратковременном воздействии гормон роста, как и вещества группы соматомединов, обладает ин-сулиноподобным влиянием на мышцы, облегчая поглощение ими глюкозы, при длительной гиперсекреции он вызывает инсулинорезистентность, отчего считается физиологическим антагонистом инсулина (Тепперман, Тепперман, 1989).
В сочетании с кортизолом ГР активирует липолиз, действуя со значительным лаг-периодом через синтез белка и повышая чувствительность ади-поцитов к тоническим липолитическим стимулам. Повышается уровень СЖК в крови и кетонных тел в печени, возрастает опасность ее липодистрофии. Липолитический эффект, свойственный самому гормону и не опосредуемый через соматомедины, объясняют влиянием на синтез белка на уровне транскрипции и трансляции, в частности, аденилатциклазы - фермента, катализирующего образование цАМФ. В результате усиливается активность гормон-чувствительной липазы в ЖТ и скорость гидролиза ТГ (Вербовая, Булгакова, 2001). При ожирении базальный уровень ГР в крови, как правило, снижен, причем степень снижения прямо зависит от ИМТ и длительности заболевания. Секреторные всплески редки и незначительны по амплитуде (Veldhuis, 1991; Gertner, 1992), а секреторные ответы на L-DOPA, аргинин, клонидин, ГР-РГ, инсулиновую гипогликемию, физическую нагрузку редуцированы (Bjorntorp, 1997а). Механизм, посредством которого нарушается секреция ГР при ожирении, окончательно не установлен. В качестве гипотезы предполагается дезинтеграция норадренэргических, дофаминэргических и серотони-нэргических структур, участвующих в регуляции синтеза ГР-РГ в гипоталамусе. Допускается и участие соматомединов, повышенная концентрация которых из-за гиперинсулинизма угнетает по механизму отрицательной обратной связи секрецию ГР (Matsuzawa е.а., 1995). Вопрос о том, что является первичным в причинно-следственной взаимосвязи ожирения и сниженной секреции ГР, в настоящее время не решен. Тот факт, что снижение МТ восстанавливает уровень ГР, свидетельствует о первичности ожирения. С другой стороны, введение ГР приводит к редукции ЖТ, преимущественно висцеральной, и нормализации связанных с ожирением метаболических сдвигов, что говорит о ГР как причине ожирения (Вербовая, Булгакова, 2001).
Влияние соматотропного гормона (СТГ) и ростовых факторов на пропорции тела изучалось многими исследователями (Bouillon, 1991; Rudman е.а., 1991; Salomon е.а., 1991; Binnerts е.а., 1992). Описанное выше снижение секреции ГР особенно выражено при абдоминальном ожирении (Bjorntorp, 1997с), о чем косвенно свидетельствует обратная корреляция между концентрацией инсулиноподобного фактора роста-1, суррогатного индикатора уровня ГР, и количеством висцерального, но не подкожного и общего жира (Marin et al., 1993).
Соматостатин, или соматотропин-рилизинг-ингибирующий гормон, получивший название из-за обнаруженного у него первоначально свойства угнетать секрецию СТГ, продуцируется А-клетками островков Лангерганса и выбрасывается в ответ на те же стимуляторы, что регулируют секрецию инсулина. Через паракринные влияния он тормозит выделение в кровь инсулина и глюкагона (Gerich е.а., 1976). При экзогенном и гипоталамическом ожирении уровень соматостатина повышается (Эпштейн, 1986).
Бэта-липотропин значительно стимулирует липолиз в изолированных адипоцитах, тогда как другие пептидные регуляторы - АКТГ, (3-эндорфин, глюкагон, секретин - неэффективны в ЖТ человека, хотя и влияяют на клетки животных (Richter е.а., 1988).
Вызванная экзогенным инсулином гипогликемия повышает секрецию окситоцина, гормона нейрогипофиза, у людей с нормальной МТ, но это повышение намного слабее у мужчин с ожирением. Обнаружилась отрицательная корреляция ответа окситоцина на введение инсулина с ИМТ. После нормализации МТ в результате лечения базальный уровень гормона не изменяется, но реакция на гипогликемию повышается и приблизижается к таковой у лиц с нормальной МТ. У этих же испытуемых базальная концентрация в плазме аргинин-вазопрессина выше, чем у стройных, а реакция на гипогликемию ослаблена. Она восстанавливалась после 8-месячной диетотерапии и снижения МТ (Соіго е.а., 1987, 1988). Данные свидетельствуют, что при ожирении гипоталамические нарушения нейроэндокринной регуляции, наряду с аденогипофизом затрагивают и заднюю долю.
У людей с ожирением обнаруживается не только увеличение уровня ва-зопрессина, но и активация системы ренин-альдостерон (Эпштейн, 1986).
Недавно описан липолитический эффект натри йуретического пептида в подкожных адипоцитах у женщин с ожирением, усиливающийся при голодании (Sengenes е.а., 2002).
Гормональные и метаболические реакции на ограничения в пищевом рационе
Набор типичных физиологических реакций на ограниченное питание включает снижение артериального давления и ортостатической устойчивости (Butkus e.a., 1987), а также основного обмена (Katzeffe.a., 1986).
Обзор реакций биохимических параметров на недостаточное или отсутствующее питание сделан в работе Balam и Gurri (1994). У людей без ожирения оно сопровождается увеличением уровня кетоновых тел в крови (Mansell, Macrodonald, 1988; Boden e.a., 1996), уменьшением концентрации глюкозы (Hoffer e.a., 1986). При 48-часовом голодании возрастает содержание в крови уратов, альбуминов, билирубина, цинка. Активности трансаминаз, лактатде-гидрогеназы, щелочной фосфатазы, креатинкиназы не изменяяются (Duggan, 1986). Прирост МТ сопровождается увеличением уровня мочевой кислоты, а постепенная потеря веса в результате длительного потребления умеренно ги-покалорийной диеты — снижением. Напротив, быстрое уменьшение МТ при значительном ограничении калорийности рациона приводит к резкому увеличению концентрации уратов в сыворотке крови и провоцирует подагрические приступы (Guy-Grand е.а., 1979).
Содержание глицерина, лактата в крови не изменяется при гипокало-рийной диете (Mansell, Macrodonald, 1988). У спортсменов быстрое снижение МТ за 10 дней сопровождается повышенной утилизацией жиров, о чем судили по возросшему уровню СЖК в крови. Концентрация общего белка плазмы и экскреция азота с мочой уменьшаются, что говорит о сниженной утилизации белков (Igawa, 1986).
У здоровых мужчин и женщин с нормальной МТ, обследованных до, после 3-суточного полного голодания и в начале периода восстановительного питания, онаружено, что лишение пищи увеличивает уровни в крови корти-зола, АКТГ, р-липотропного гормона, адреналина, норадреналина, дофамина, а в востановительном периоде их концентрации снижаются. После начала потребления пищи уменьшаются уровни ТТГ и ТЗ, а глюкагона и гормона роста - увеличиваются. Содержание глюкагона отрицательно коррелирует с концентрацией глюкозы в крови (Beer, 1989).
Биохимические реакции при переходе на частичное или полное эндогенное питание у людей с ожирением принципиально не отличаются от реакций у худых субъектов по крайней мере в начальный период адаптации, когда внутренние запасы энергии не истощены. Незначительно повышается концентрация мочевой кислоты в плазме, наблюдается кетонурия (Saito е.а., 1987). Уменьшается активность липопротеиновой липазы ЖТ - фермента, ответственного за метаболизм циркулирующих липопротеинов и начальную стадию липогенеза (Taskinen, Nikkila, 1987), и ТГлипазы печени (Weisweiler, 1987). Снижаются уровни глюкозы (Hoffer е.а., 1986), общего ХС и ТГ в кро ви (Fachnie, Foreback, 1987; Zamboni e.a., 1997), а также XC липопротеинов всех классов (Weisweiler, 1987). Считается, что белковый обмен у больных ожирением не может поддерживаться на равновесном уровне при потреблении в сутки меньше 70 г белка и энергии менее 1100 ккал (Oi e.a., 1987).
Сравнительное изучение реакции худощавых и тучных людей на 60-часовое голодание показало возрастание уровня СЖК в обеих группах, а концентрации глицерина - только в первой. Содержание кетоновых тел, ва-лина, лейцина и изолейцина в плазме выше у людей с нормальной МТ, чем у ожиревших. Инсулин снижался сильнее у худых испытуемых (Scobie e.a., 1987). Авторы не обнаружили различий в содержании лактата, пирувата, глюкозы, кортизола и глюкагона между группами.
Уровни глюкозы и СЖК в крови крыс показывают обратную корреляцию при голодании (Holness e.a., 1987), а превращение глюкозы в ЖК в ади-поцитах было выше при недостаточном питании, чем при обычном (Muller е.а., 1988).
Изучение связи потери веса после голодания с исходными антропометрическими параметрами у женщин с ожирением показало корреляцию только с ИМТ и поверхностью тела (McCabe е.а., 1985), т.е. показателями, характеризующими количество ЖТ в организме. Голодание и ограниченное питание по-разному влияют на метаболизм жирных кислот при абдоминальном и периферическом ожирении (Jensen, 1998).
Аденогипофиз. У крыс голодание повышает чувствительность трофи-нов к гипоталамическим стимуляторам, хотя и через разные механизмы (Hugues е.а., 1988). У мужчин концентрации в крови ЛГ и ФСГ при голодании не изменяются (Hoffer е.а., 1986).
Инсулин. Низкокалорийное питание у людей с нормальной МТ снижает концентрацию инсулина в крови (Mansell, Macrodonald, 1988; Klein е.а., 1989; Boden е.а., 1996), а полное голодание вызывает резистентность к гормону на пострецепторном уровне, проявляющуюся в уменьшении чрезмембранного транспорта и окисления глюкозы (Mansell, 1988), ослаблении липогенного эффекта в адипоцитах (Arner, Engfeldt, 1987). Однако торможение инсулином липолиза при 7-суточном эндогенном питании усиливается (Engfeldt е.а., 1985). У людей с ожирением на фоне уменьшения уровней глюкозы, инсулина (Butkus е.а., 1987; Zamboni е.а., 1997) и С-пептида (Wirth е.а., 1987) повышается толерантность к глюкозе (Saito е.а., 1987). Пищевое ограничение и связанное с ним уменьшение веса оказывают положительный эффект на регуляцию инсулином гликемии, особенно если снижение МТ происходит за счет висцерального жира (Markovic е.а., 1998).
Глюкагон. При голодании за счет распада белка в крови возрастает содержание аминокислот, особенно аланина, одного из субстратов для глюко-неогенеза. В этом состоянии секретирующиеся в повышенном количестве глюкокортикоиды сенсибилизируют а-клетки островков Лангерганса к стимулирующему эффекту аланина, в результате чего возрастает секреция глю-кагона (Тепперман, Тепперман, 1989).
Хотя при ожирении уменьшается липолитическое влияние катехолами-нов (Wolfe е.а., 1987; Reynisdottir, е.а., 1995), гипокалорийное питание и голодание восстанавливают его (Stich е.а., 1997). Редуцированная диета уменьшает уровни адреналина и норадреналина в крови (Katzeff е.а., 1986; Wirth е.а., 1987), хотя в другом исследовании авторы не обнаружили изменений этих гормонов (Mansell, Macrodonald, 1988), a S. Klein и соавт. (1989) даже нашли увеличение уровня норадреналина в плазме через 84 ч голодания. Вероятно, расхождения в данных голодания обусловлены разными условиями опытов, в частности, длительностью экспериментов.
О фазности изменений свидетельствуют результаты исследования, проведенного на одном 52-летнем мужчине, голодавшем в течение 34-х дней (Garruti е.а., 1995). Через 17 дней экскреция адреналина и норадреналина с мочой выросла в 2 и 9 раз, соответственно, а к концу эксперимента упала до неопределяемых величин. Через 17 дней восстановительного питания она опять выросла до значений, отмечавшихся на 17-й день голодания.
Обзор данных о секреции андрогенов и глюкокортикоидов в зависимости от состояния питания приведен в работе Т. Remer и К. Pietrzik (1987). В ней резюмируется, что секреция первых при голодании снижается, вторых — увеличивается.
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. У лиц с нормальной МТ лишение пищи в течение 3-4-х дней сопровождается снижением концентраций тиреотропного гормона, ТЗ и тиреоглобулина в сыворотке и возвращением значений к базальному уровню через 3 дня после возобновления питания. Уровень Т4 при этом не изменяется (Katzeff е.а., 1986; Findlay е.а., 1987). Содержание тиреоглобулина положительно коррелирует с уровнями тиреотропина и ТЗ (Unger, 1988). В другом исследовании при низкокалорийной диете вместе с этими сдвигами обнаружено уменьшение и уровня Т4 (Phinney е.а., 1988).
