Введение к работе
Актуальность проблемы. Ожирение - одна из наиболее значимых проблем здравоохранения не только индустриально развитых стран, но и стран развивающихся (Wofford M.R., Hall J.E., 2004). В настоящее время известно, что абдоминальное ожирение (АО) часто сочетается с высоким артериальным давлением, дис-липидемией и гипергликемией. В 20-е годы XX века Г.Ф. Ланг обратил внимание на сочетание этих факторов, оказывающих неблагоприятные сердечно-сосудистые последствия. В 1988 году G. М. Reaven предложил термин метаболический синдром (МС), включающий в себя АО, артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию и гипергликемию. Согласно рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперннсули-немией, которые вызывают артериальную гипертензию, нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена (Комитет экспертов ВНОК, 2008).
Многие компоненты МС - независимые факторы риска развития атеросклероза. Именно этим можно объяснить большую распространенность сердечнососудистых заболеваний у лиц, страдающих абдоминальным ожирением (De Mi-chele М. et al., 2002; McGill Jr Ы.С. et al., 2002). Ранее предполагалось, что инсули-норезистентность и гиперинсулинемия ответственны за развитие всех компонентов МС. Однако, в настоящее время установлено, что, наряду с важной ролью инсулина, существуют и другие механизмы, приводящие к увеличению количества жировой ткани в организме и повышающие риск развития атеросклероза (Beltowski J., 2006). Жировая ткань секретирует большое количество адипоцигокпнов, многие из которых влияют на чувствительность тканей к инсулину, воспаление и тромбогенез (ChuN.F. etal., 2001).
Лептин - наиболее изученный пептидный гормон, продуцируемый белой жировой тканью, участвующий в регуляции пищевого поведения и эиергообмена. Концентрация лептина в плазме крови пропорциональна количеству жировой ткани в организме. Абдоминальное ожирение характеризуется повышенной концентрацией лептина в крови и нарушением обратной связи между гиперлептинемиёй и повышенным аппетитом - лептинорезистентностыо. Рецепторы к лептину экспресси-руются во многих тканях, включая сердечно-сосудистую систему. Гиперлептине-мия нередко сочетается с дислипидемией, гипергликемией и артериальной гипер-тензией. Высокий уровень лептина в плазме также нередко сопровождаете;! эндоте-лиальной дисфункцией, оксидативным стрессом, провоспалительными и нротром-ботнческими нарушениями.
Артериальная гипертензия является одним из компонентов метаболического синдрома. Существует достаточно доказательств того, что повышение артериального давления (АД) при МС является следствием АО, инсулинорезистентности и ги-перинсулинемии (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2003). Вместе с тем, лептин также участвует в регуляции тонуса симпатической нервной системы и АД. Влияние лептина на тонус сосудов и АД были продемонстрированы в эксперименте (Matsumura К. et
-ц-
al., 2000). Клинических данных, свидетельствующих о роли лептина в развитии АГ у больных абдоминальным ожирением недостаточно.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о большей частоте АГ среди лиц среднего и пожилого возраста и о большей распространенности гипертонической болезни (ГБ) у женщин по сравнению с мужчинами. Больше половины женщин, достигших постменопаузы, имеют повышенные цифры АД (Oparil S., Miller А.Р., 2005). Доказано, что наступление менопаузы является независимым фактором риска развития ГБ и прогрессирования этого заболевания, а также нередко сопровождается развитием АО и других компонентов МС (Staessen і. et al., 2000). Роль лептина в формировании и прогрессировании АО и АГ в постменопаузе исследованы недостаточно. Также отсутствуют сведения об уровне лептина сыворотки крови, артериального давления и степени выраженности АО у постелей различных генотипов гена лептина и его рецептора.
Актуальной задачей является разработка оптимальных подходов к лечению женщин с ГБ в сочетании с другими компонентами МС в постменопаузе. Очевидно, что антигипертензивная терапия должна снижать АД до целевого уровня. Кроме того, у больных с МС следует использовать лишь метаболически нейтральные препараты, не оказывающие негативного влияния на уровень холестерина и глюкозы. Известно, что агонист имидазолшювых рецепторов моксонидин, наряду с антигипертензивным действием, может приводить к повышению чувствительности периферических тканей к действию инсулина. Вместе с тем, эффективность и переносимость моксонидина у женщин с ГБ и метаболическим синдромом в постменопаузе изучены недостаточно. Не исследовано влияние терапии моксонидином у женщин с ГБ в постменопаузе на уровень лептина, чувствительность периферических тканей к действию инсулина, антропометрические показатели, характеризующие АО, и на структурно-функциональные показатели сердца и сосудов. Исходя из этого, предпринято настоящее исследование.
Цель исследования: Оценить уровень лептина, показатели, характеризующие инсулинорезистентность, структурно-функциональные параметры сердца и сосудов у женщин с абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией -носителей различных генотипов гена лептина и его рецептора.
Задачи исследования:
Изучить распределение генотипов и встречаемость аллелей генов лептина и его рецептора у больных абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией, а также у пациентов с нормальным артериальным давлением.
Определить уровень лептина в сыворотке крови у больных абдоминальным ожирением - носителей различных генотипов гена лептина и гена рецептора лептина.
Оценить инсулинорезистентность у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом.
~s-
Изучить уровень лептина у больных абдоминальным ожирением в сочетании с различными компонентами метаболического синдрома.
Определить структурно-функциональные показатели сердца и толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом.
У женщин с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом в по-стменопзузе оценить эффективность терапии моксонидином, а также изучить влияние препарата на уровень лептина, инсулинорезнстентность, структурно-функциональное состояние сердца и сосудов.
Основные положения, выносимые на защиту. У женщин с метаболическим синдромом и с отдельными его компонентами: АГ, дислипидемией, гипергликемией, в отличие от мужчин, уровень лептина сыворотки крови и индекс инсулиноре-зистентности выше, чем у женщин с абдоминальным ожирением, не имеющих других метаболических и гемодинамических нарушений.
У больных абдоминальным ожирением носительство RR генотипа гена рецептора лептина ассоциируется с выраженным ожирением и с более высокой концентрацией лептина и инсулина в крови.
Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных абдоминальным ожирением с артериальной гипертензией и с нормальным уровнем артериального давления ассоциируется с инсулинорезистентностью.
Терапия моксонидином у женщин с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом в постменопаузе, наряду с отчетливым антигипертензивным эффектом, сопровождается снижением массы тела, повышением индекса функциональной активности р-клеток поджелудочной железы, улучшением липидного профиля и характеризуется положительной динамикой структурно-функциональных показателей сердца: улучшением днастолической функции левого желудочка и уменьшением диаметра и объема левого предсердия.
Научная новизна. Впервые установлено, что уровень лептина сыворотки крови у женщин с метаболическим синдромом выше, чем у пациенток с абдоминальным ожирением и выше, чем у здоровых женщин; у женщин с абдоминальным ожирением в сочетании с артериальной гипертензией в постменопаузе концентрация лептина сыворотки крови выше, чем в пременопаузе.
Установлено, что носительство GG генотипа гена лептина у больных абдоминальным ожирением и у пациентов с метаболическим синдромом встречается чаще, чем в общей популяции.
Доказано, что носительство RR генотипа гена рецептора лептина ассоциируется с более высоким индексом массы тела и с более высокой концентрацией лептина и инсулина в крови.
Инсулинорезисгентность у больных абдоминальным ожирением с артериальной гипертензией и у больных абдоминальным ожирением с нормальным уровнем
артериального давления, имеющих диастолическую дисфункцию левого желудочка выше, чем больных с нормальной функцией левого желудочка.
Получены новые данные о том, что уровень лептина сыворотки крови у больных, страдающих ожирением с детства и у имеющих наследственную предрасположенность к ожирению значительно выше, чем у пациентов с абдоминальным ожирением, имевших в детстве нормальную массу тела и родители которых не страдали ожирением.
Доказано, что у женщин с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом в постменопаузе терапия моксонидином сопровождается снижением пульсового артериального давления, индекса массы тела, увеличением индекса функциональной активности р-клеток поджелудочной железы, улучшением диа-столической функции левого желудочка и уменьшением диаметра и объема левого предсердия.
Практическая значимость. Доказана эффективность и метаболическая нейтральность антигипертензивной терапии моксонидином у женщин с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом в постменопаузе. Подтвержден эффект этого препарата в отношении снижения массы тела, улучшения показателей липндного и углеводного обмена.
На фоне терапии моксонидином у женщин с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом в постменопаузе улучшаются показатели диастоличе-ской функции левого желудочка, а также уменьшаются диаметр и объем левого предсердия.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники факультетской терапии и консультативно-диагностического центра поликлиники №31 СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии, результаты внедрены в работу института сердечно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность и в учебный процесс ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Росмедтехнологий.
Апробация диссертации. Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на заседании Санкт-Петербургского общества кардиологов (2008); международном конгрессе «Артериальная гипертензии: от Короткова до наших дней» (СПб, 2005); Конгрессе Европейского научного общества по артериальной гипертензии (Берлин, Германия, 2008); 11 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (СПб, 2008); III Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2009); XIX Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, Италия, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе две статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
— "^V-
Обьем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводоп, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 9 рисунков. Указатель литературы включает 42 отечественных и 173 зарубежных источника.
