Введение к работе
Актуальность проблемы. В западных странах 2-4% мужчин и 1-2% женщин среднего возраста страдают нарушениями дыхания во сне, которые в большинстве случаев остаются нераспознанными (Shamsuzzaman S. et al, 2003). Cиндром обструктивного апноэ/гипопноэ во сне (СОАГС) ассоциируется с такими сердечно-сосудистыми заболеваниями и осложнениями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, инсульт и нарушения ритма сердца (Kochler U. et al., 1996; Mooe T. et al., 1997; Bassetti C. et al., 1996).
Поражение органов-мишеней является важным звеном патогенеза сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии. Гипертрофия левого желудочка является предиктором высокой частоты сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть (Koren M. et al., 1991, Lorell B. et al., 2000). Лидирующее место среди факторов, влияющих на развитие гипертрофии левого желудочка, занимает гемодинамическая нагрузка. Участие нарушений дыхания во время сна в развитии артериальной гипертензии сегодня не вызывает сомнения (Nieto F. et al., 2000; Peker Y. et al., 2002; Peppard P. et al., 2002). Более чем у 50 % больных с СОАГС регистрируется повышенное артериальное давление, и 70 % случаев резистентной к терапии артериальной гипертензии можно объяснить наличием у этих больных не диагностированных нарушений дыхания во время сна. Считается, что повышение артериального давления у больных с СОАГС происходит вследствие активации симпатической нервной системы, которую косвенно можно оценить по суточной экскреции метаэпинефринов и анализу вариабельности сердечного ритма. Ожирение, которое часто присутствует у пациентов с СОАГС, также обладает симпатостимулирующим действием, что затрудняет оценку независимого влияния нарушений дыхания во сне на состояние симпатической системы (Grassi G. et al., 2005) и массу миокарда левого желудочка. Обсуждается вклад нарушения барорефлекторной функции в сердечно-сосудистое ремоделирование (Somers V. et al., 1995), однако публикуемые данные в этой области немногочисленны и противоречивы. Некоторые работы показали сохранность барорефлекторного контроля при СОАГС (Narkiewici K. et al., 1998), результаты других исследований свидетельствуют о нарушении артериального барорефлекса у таких пациентов (Bonsignore M. et al., 2002; Cooper V., 2007). Считается, что ведущим механизмом развития гипертрофии левого желудочка у пациентов с СОАГС является артериальная гипертензия c нарушенным циркадным ритмом артериального давления и барорефлекторной дисфункцией вследствие гиперактивации симпатической нервной системы. Однако существуют данные о более выраженной гипертрофии левого желудочка в группе пациентов с СОАГС даже в отсутствии артериальной гипертензии (Hedner J., 1990), что позволяет предположить другие патогенетические механизмы влияния СОАГС на массу миокарда левого желудочка. Повторные эпизоды гипоксии во время сна при СОАГС провоцируют нарушение секреции альдостерона, который способствует развитию резистентной артериальной гипертензии и, возможно, посредством нейромодуляции, участвует в прогрессировании гипертрофии левого желудочка (Calhoun D., 2004). Учитывая данные о неблагоприятном прогнозе при концентрическом варианте гипертрофии левого желудочка (Koren M. et al., 1991), крайне интересным представляется изучение связи СОАГС с различными вариантами ремоделирования левого желудочка.
В последнее время большое внимание уделяется роли дисфункции эндотелия в развитии сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии и ожирении, тогда как связь СОАГС с эндотелиальной дисфункцией изучена недостаточно. В литературе обсуждаются различные маркеры оксидативного стресса, имеются немногочисленные данные о повышении уровня гомоцистеина (Svatikova A. et al., 2004), малонового альдегида, мочевой кислоты и С-реактивного белка (Kokturk O., 2005; Teramoto S., 2005) у пациентов с СОАГС. Остается малоизученным вопрос вклада СОАГС в развитие микроальбуминурии как маркера эндотелиальной дисфункции, так как некоторые выполненные ранее работы опровергли роль СОАГС в развитии протеинурии (Suzuki T., 2001; Mello P., 2004).
Результаты поиска генетических факторов развития артериальной гипертензии и структурно-функциональных изменений у пациентов с СОАГС с помощью методов молекулярной генетики неоднозначны. На сегодняшний день наибольший интерес представляют гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Li Y. et al., 2004). Одни работы показали, что наличие генотипа II и аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента способствует поражению органов-мишеней у этой категории пациентов (Xiao Y., 1998), другие не выявили достоверных генетических различий между группами с наличием и отсутствием нарушений дыхания во сне (Rubinsztain R., 2004; Barselo A., 2001).
Таким образом, с учетом недостаточности и противоречивости, существующих на сегодняшний день данных, актуальна комплексная оценка структурно-функционального состояния сердца и сосудов у больных с артериальной гипертензией, ожирением и СОАГС, а также поиск новых патофизиологических и молекулярно генетических механизмов этих изменений.
Цель исследования. Оценить влияние синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне на структурное состояние сердца и функцию эндотелия сосудов у больных с артериальной гипертензией и ожирением.
Задачи исследования.
-
Выявить особенности структурного состояния миокарда и функции эндотелия у больных с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне.
-
Оценить состояние вегетативной и гормональной регуляции у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением в зависимости от наличия или отсутствия нарушений дыхания во сне.
-
Определить связь полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента и рецептора к ангиотензину II с ремоделированием сердца и эндотелиальной функцией у больных с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
У больных с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне регистрируется более выраженная гипертрофия левого желудочка и более значимое нарушение функции эндотелия по сравнению с сопоставимыми по полу, возрасту, длительности гипертензии и массе тела пациентами без нарушений дыхания во сне.
Повышенная гемодинамическая нагрузка у пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне способствует структурно-функциональным изменениям сердца и сосудов, которые ассоциированы с активацией симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и нарушенным барорефлекторным контролем.
У пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне генотип DD гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциирован с более выраженным ремоделированием сердца и наличием эндотелиальной дисфункции.
Научная новизна. Выявлено, что у больных с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне чаще встречается концентрический тип гипертрофии левого желудочка.
Установлено, что наличие синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне ассоциировано с более значимым повышением активности симпатической нервной системы у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией вне зависимости от массы тела. Повышение активности симпатической нервной системы сопровождается нарушением артериального барорефлекса в покое и при пробе с пассивным ортостазом.
Установлено, что у пациентов с нарушениями дыхания во сне носительство аллеля D гена ангиотензинпревращающего фермента характеризовалось более высокими показателями микроальбуминурии, нарушением циркадного ритма экскреции метаэпинефринов мочи и повышенными маркерами перикисного окисления липидов. Генотип DD чаще встречался у пациентов с тяжелой степенью апноэ.
Практическая значимость работы
Установлено, что наличие синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением ассоциировано с более выраженной гипертрофией левого желудочка с преобладанием концентрического типа, нарушением эндотелиальной функции с повышением маркеров оксидативного стресса по мере нарастания тяжести обструктивного апноэ/гипопноэ во сне, повышением преимущественно диастолического артериального давления в течение суток, показателей нагрузки давлением в ночные часы и отсутствием адекватного снижения артериального давления ночью. Выявленные особенности структурно-функционального состояния сердца и сосудов позволяют отнести больных с нарушениями дыхания во сне к группе пациентов, имеющих больший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.
Апробация и внедрение результатов исследования. Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Конгрессе кардиологов стран СНГ (СПб, 2003), заседании Санкт-Петербургского кардиологического общества имени Г.Ф. Ланга (2006, 2007), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (СПб, 2004), XV Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Милан, 2005), Первый мировой конгресс по медицине сна (Берлин, 2005), XVI Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Мадрид, 2006), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия: от Н.С. Короткова до наших дней» (СПб, 2005), 21-я научная конференция международного общества артериальной гипертензии (Фукуока, Япония 2006). По результатам диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Росмедтехнологий, лечебный процесс городской поликлиники № 56 Фрунзенского района г. Санкт-Петербурга.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов. Работа содержит 21 таблицу и 8 рисунков. Указатель литературы включает 263 источника, из них 15 - отечественных и 248 - иностранных.
