Введение к работе
Актуальность исследования
Широкое распространение первичной артериальной гипертензии (АГ) среди трудоспособного населения, значительное влияние АГ на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность делают проблему АГ актуальной и ставят перед здравоохранением и обществом в целом важную задачу совершенствования методов первичной и вторичной профилактики АГ.
Феногенотипическим маркером предрасположенности к первичной АГ является скорость облегченной диффузии ионов натрия через клеточную мембрану, которая на 80% генетически детерминирована (Постнов Ю.В.,1975; Boerwinkle Е. et al.,1986). Представление об этом стало возможным после создания Ю.В. Постновым (1975) мембранной теории происхождения первичной АГ. М. Canessa создала (1980) биохимический метод определения скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopra (Ыа+-Ы+-ПТ) в мембране эритроцита - доступный клинической практике и практике популяционных исследований способ определения функционального состояния клеточных мембран. Показана взаимосвязь между развитием первичной АГ в целом и величиной скорости Na+-Li+-nT в мембране эритроцита (Постнов И.Ю., 1983; Бритов А.Н. с соавт.,1991). Причем наиболее четко это выявляется у женщин (Богоявленская О. В., 2004). Однако вопрос о взаимосвязи между развитием АГ и величиной скорости Na+-Li+-nT в мембране эритроцита у мужчин изучен недостаточно, так как и при проведении популяционных исследований, и в клинической практике выяснилось, что первичная АГ с мембранными нарушениями, определяемыми по высоким величинам скорости Na+-Lt -ПТ (более 390 мкмолей Li на 1 л клеток в час (мкМ Li), имеет место лишь у 25% мужчин, больных АГ. Квартальный анализ распределения величин скорости Na+-Li+-nT обнаружил развитие первичной АГ по всей шкале величин скорости Na+-Li+-nT, что фенотипически демонстрирует генетическую разнородность первичной АГ(Ослопов В.Н., 1995). Изучение генетического полиморфизма больных первичной АГ в квартилях (KB) скорости Na+-Li+-nT (Хасанов Н.Р.,2011) показало, что наибольшая частота встречаемости генотипа R2197R гена АВСА1, ассоциированного с ранним развитием первичной АГ и резистентностью систолического АД к антигипертензивной терапии, выявлена не при высоких величинах скорости Na+-Li+-nT (IV KB скорости Na+-Li+-nT), а среди больных первичной АГ II KB скорости Na+-Li+-nT. При изучении организованной популяции мужчин (когорта из 417 человек) В.Н.Ослоповым (1995) было показано, что в более раннем возрасте (около 40 лет) быстрее становятся больными АГ лица-носители величин II и IV KB скорости Na+-Li+-nT, хотя при этом больными АГ «заполняются», но в меньшей степени, фактически все KB скорости Na+-Li+-nT. Особенности же «вхождения» в АГ других возрастных групп с позиции мембранопатии оставались неизвестными. В этом же исследовании была также показана разная сцепленность различных факторов риска развития АГ и HLA антигенов с разными KB скорости Na+-Li+-nT. В то же время Ю.В.Ослоповой (2010) при исследовании больных с экстрасистолией было обнаружено, что наиболее
резистентными к антиаритмической терапии оказались больные с экстрасистолией IV KB скорости Na+-Li+-riT.
Исследования же общей смертности и смертности лиц, больных АГ, с различными величинами скорости Na+-Li+-nT ранее не проводились. Это позволяет предполагать, что большая смертность не обязательно может быть связана с мембранными нарушениями, но может определяться, например, активностью апоптотической гибели клеток при низких величинах скорости Ыа+-1л+-ПТ. При изучении полиморфизма гена, кодирующего фермент каспазу 9 (G/ACASP9 (rs 1052579) генотипов GG,AG, АА), у больных АГ III KB частота носительства АА аллеля гена CASP9 была выше, чем в IV KB (Хасанов Н.Р., 2011). Таким образом, выявленные неоднородности не позволяли заранее предполагать характер распределения смертельных исходов по шкале скорости Na+-Li+-I1T как в популяции в целом, так и среди больных с разными вариантами патогенеза АГ (с мембранными нарушениями или без них). Актуальным является также не только изолированное изучение смертности больных АГ, но и смертности при коморбидности АГ с другими заболеваниями.
Таким образом, выявление возможной взаимосвязи заболеваемости первичной АГ у лиц разных возрастных страт, смертности больных первичной АГ и общей смертности с величиной скорости Na+-Li+-ITT позволит выделять лиц, угрожаемых в плане развития заболеваний сердечно-сосудистой системы еще в преморбиде, прогнозировать возникновение преждевременной смерти в трудоспособном возрасте и проводить с этой категорией лиц первичные профилактические мероприятия.
Разрешение поставленных вопросов является оптимальным при проведении длительного (в течение 16 лет) когортного наблюдения за одними и теми же мужчинами, находящимися в естественной среде обитания, в рамках которого и была выполнена наша работа.
Цель исследования
Выявление взаимосвязи динамики развития заболеваемости первичной артериальной гипертензией и смертности с величиной скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита при длительном наблюдении мужской когорты для оценки возможности использования величины скорости Na+-Li+-противотранспорта в качестве показания для проведения первичной профилактики развития АГ, развития осложнений АГ и смертности мужчин трудоспособного возраста.
Задачи исследования
1. Провести анализ динамики заболеваемости АГ во взаимосвязи с функциональным состоянием клеточных мембран, определяемым по величине скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.
'2. Установить взаимосвязь общей смертности в когорте мужчин с известными величинами скорости Ыа+-У+-противотранспорта и ее зависимость от факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии.
3. Выявить взаимосвязь смертности мужчин без ЛГ с различными величинами скорости Ыа+-Ы+-противотранспорта.
4:; Определить взаимосвязь смертности больных АГ с различными величинами скорости Na+-Li+inpOTHBOTpaHcnopTa
-
Изучить Смертность больных АГ при ее коморбидности с другой патологией у лиц с различными величинами скорости Ка+-1л+-противотранспорта.
-
Исследовать распределение осложнений АГ по шкале скорости Na+-Li -противотранспорта.
Достоверность полученных результатов
Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество наблюдений. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием статистических программ «SAS» и «BIOSTAT». Проверка на нормальное распределение выборки проводилась при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Математическую обработку результатов исследования проводили с использованием критериев описательной статистики: среднее значение (М) ± стандартное отклонение (ш) или медиана (Me). Для определения статистической значимости различий исследуемых признаков для зависимых выборок использовался Т-тест. При распределении признака, отличающегося от нормального, использовались непараметрические тесты - ранговый критерий Вилкоксона, метод Манна-Уитни, Хи-квадрат, точный критерий Фишера. Оценка прогностической значимости отдельных факторов риска была проведена с применением метода Кокса. Тест на сравнительную выживаемость проводился по критерию Мантела-Кокса. Исследование прогностической значимости отдельных факторов риска проведена методом бинарной логистической регрессии.
Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (р<0,05). Применялся квартальный и децильный анализы, Границы квартилей (I квартиль - 36-206, II квартиль - 207-275, III квартиль - 276-347, IV квартиль - 348-644) и децилей (Д) (I Д- 38-155ЛІ Д-156-189, III Д-190-215, IV Д-216-250, V Д-251-276, VI Д - 277-298, VII Д - 299-327, VIII Д - 328-371, IX Д - 372-424, X Д - 425-644) скорости Na+-Li+-nT (в мкМЬі) были определены В.Н.Ослоповым по данным популяции жителей г. Казани (мужчин) в 1989-1995гг.
Научная новизна
Впервые в ходе проведенного в течение 16 лет проспективного и ретроспективного исследования организованной популяции мужчин - носителей конкретной величины
скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopra в привычных условиях жизнедеятельности были выявлены:
существование взаимосвязи в появлении новых случаев первичной АГ, с величинами скорости Na+-Li+-nT I и III квартилей при среднем возрасте 50 лег,
наличие взаимосвязи между общей смертностью в мужской когорте и принадлежностью лиц к VII децилю скорости Na+-Li+-I1T в мембране эритроцита, не зависящую от известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний;
отсутствие взаимосвязи смертности как мужчин, больных первичной АГ, так и мужчин без первичной АГ, с величиной скорости Ка+-1Л+-противотранспорта в мембране эритроцита;
достоверно более высокая смертность мужчин при коморбидности первичной АГ и злокачественной онкопатологии при наличии мембранных нарушений, ассоциируемых с IV квартилем скорости Na+-Li+-I1T;
- более высокая вероятность осложнения первичной АГ в виде возникновения
мозговых инсультов в мужской когорте у лиц IV дециля скорости Na+-Li+-m\ не
зависящая от других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Теоретическая и практическая значимость
Данное исследование позволяет рассматривать квантилыгую принадлежность к величине скорости Ыа+-и+-противотранспорта людей как один из устойчивых феногенотипических признаков, который может быть использован как маркер развития АГ в определенных возрастных группах и риска преждевременной смерти в трудоспособном возрасте. Была обнаружена возраст-зависимая особенность заболеваемости АГ у мужчин с различными величинами скорости Na+-Li+-I1T в возрасте старше 40 лет. Была выявлена тенденция к возрастанию смертности больных АГ, в том числе и при ее коморбидности с онкопатологией при высоких величинах скорости Na+-Li -ПТ. Обнаружено, что общая смертность ассоциирована с относительно узким диапазоном величин VII дециля скорости Na+-Li+-ITT, при этом факторы риска в общей популяции имели одинаковое представительство во всех децилях. Полученные результаты наводят на мысль о необходимости дополнительных исследований генома мужчин с высокими величинами скорости Ыа+-1л+-ПТ с целью поиска генетических детерминант, ответственных за более раннее умирание мужчин в VII дециле и IV квартиле скорости Na+-Li+-m\ Для получения более полной информации представляется необходимым проведение когортных исследований на более многочисленных выборках мужского населения.
Материалы диссертации могут быть использованы: а) в учебном процессе - в преподавании кардиологии; б) в научной работе - для дальнейшего изучения влияния различных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у лиц различных возрастных групп и прогностических факторов у лиц с коморбидностью; в) в практическом здравоохранении - в организации своевременной первичной
профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти в трудоспособном возрасте у мужчин.
Положения, выносимые на защиту
1) Заболеваемость АГ у мужчин различных возрастных групп ассоциирована с
функциональным состоянием клеточных мембран, определяемым по величине скорости
Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa в мембране эритроцита.
-
Общая смертность в мужской когорте ассоциирована с определенным диапазоном величин скорости Ка+-Ьі+-противотранспорта, соответствующим VII децилю скорости Na+-Li -противотраспорта в мембране эритроцита, и не зависит от известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Отсутствует достоверная взаимосвязь смертности как у мужчин, больных АГ, так и у мужчин без АГ с различными величинами скорости Ыа+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.
-
Смертность мужчин при коморбидности АГ и злокачественной онкопатологии достоверно выше при наличии мембранных нарушений, ассоциируемых с величинами IV квартиля скорости Ыа+-1л+-противотранспорта.
-
Мозговые инсульты чаще возникают при первичной АГ у мужчин-носителей величин IV дециля скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс терапевтического отделения клинической больницы № 11 г. Казани. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре общей врачебной практики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития Российской Федерации.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании научного общества кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития» (Казань, 2006), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), на 1-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2008), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация
2009»(Москва, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), на И-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2010), XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010), XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011), на Ш-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 3 работы - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. Общий объем публикаций 2,85 у.п.л., в т.ч. авторское участие 2,0 у.п.л.
Личное участие диссертанта
Личное участие автора заключается в разработке методов выполнения диссертационной работы и разработке программы обследования. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинических и лабораторных исследований. Автором составлен дизайн, определены цели и задачи исследования, проведен обзор литературы по изучаемой проблеме. Автор самостоятельно провел анализ и статистическую обработку собранного материала. Формулирование положений, выносимых на защиту, выводов и практических рекомендаций принадлежит лично автору.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 38 таблицами и 25 рисунками. Список использованной литературы содержит 236 источников, в том числе 98 на русском и 138 на английском языках.
