Содержание к диссертации
Введение
CLASS ГЛАВА 1. Обзор литературы 1 CLASS 1
1.1. Метаболический синдром: понятие, связь инсулинорезистентности с сердечно-сосудистыми заболеваниями 11
1.2. Артериальная гипертония как компонент метаболического синдрома 14
1.3. Медикаментозная коррекция артериальной гипертонии, ассоциированной с метаболическим синдромом 23
1.4. Ингибиторы АПФ в лечении больных метаболическим синдромом 24
1.5. Антагонисты кальция в лечении больных метаболическим синдромом 28
CLASS ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 3 CLASS 3
2.1. Клиническая характеристика больных 33
2.2. Методы исследования 41
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 48
ГЛАВА 3. Клиническая эффективность и органопротекторное действие спираприла у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 49
3.1. Сравнение клинической эффективности спираприла у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 49
3.2. Динамика показателей СМАД на фоне 48 недель лечения спираприлом .54
3.3. Изменение морфофункциональиых показателей ЭХО-КГ на фоне недельного лечения спираприлом 61
3.4. Динамика скорости распространения пульсовой волны и индекса CAV1 на фоне 48 недельного лечения спираприлом 64
3.5. Нефропротективный эффект спираприла у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 66
ГЛАВА 4. Юношеская эффективность и органопротекторное действие амлодипина у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 70
4.1. Сравнение клинической эффективности амлодипина у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 70
4.2. Динамика показателей СМАД на фоне 48 недель лечения амлодипином .76
4.3. Изменение морфофункциональных показателей ЭХО-КГ на фоне недельного лечения амлодипином 82
4.4. Динамика скорости распространения пульсовой волны и индекса CAVI на фоне 48 недельного лечения амлодипином 86
4.5. Нефропротективный эффект амлодипина у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 89
ГЛАВА 5. Сравнение клинической эффективности и органопротекторного действия спираприла и амлодипина у больных метаболическим синдромом 93
5.1. Сравнение клинической эффективности спираприла и амлодипина у больных метаболическим синдромом 93
5.2. Влияние спираприла и амлодипина на органы-мишени у больных метаболическим синдромом 99
Заключение 105
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список литературы 123-155
- Метаболический синдром: понятие, связь инсулинорезистентности с сердечно-сосудистыми заболеваниями
- Сравнение клинической эффективности спираприла у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
- Сравнение клинической эффективности амлодипина у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
- Сравнение клинической эффективности спираприла и амлодипина у больных метаболическим синдромом
Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются актуальной проблемой мировой и национальной медицины. Ведущее место среди данной патологии принадлежит артериальной гипертонии (АГ) [93, 94], распространенность которой в мире среди взрослого населения составляет от 450 до 900 млн. (30-40%), а в России - более 40 млн. человек (39% мужчин и 41% женщин) [94]. Ежегодно в мире более 3 млн. человек умирают от ассоциированных с ней заболеваний и осложнений [39, 73, 94].
Прогноз становится еще более неблагоприятным при сочетании АГ с
метаболическими нарушениями, в основе которых лежит
инсулипорезистентность (ИР) [119, 131, 139]. Метаболический синдром (МС), как и АГ, имеет высокую распространенность. В мире 15-25%, а в России около 20 млн. взрослого населения страдают МС [4, 58, 64], а прогностическая значимость его отражена в названии «смертельный квартет» [207]. По данным эпидемиологических исследований более чем у 50-70% больных АГ сочетается с МС [55, 108, 205]. Особенности механизмов развития АГ при МС обусловливают более выраженные изменения в «органах-мишенях». Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий увеличивает риск развития осложнений и смертность от них в 2-3 раза, по сравнению с АГ без МС [55,252].
Основными задачами лечения АГ является не только достижение целевого уровня артериального давления (АД), но и предупреждение поражения органов-мишеней, снижение риска ассоциированных клинических состояний и смертности [93]. Несмотря на широкий выбор лекарственных средств, эффективный контроль АД остается актуальной проблемой. В России реальная эффективность лечения АГ не превышает 12% [94]. Многокомпонентное проявлений МС осложняет выбор тактики медикаментозной коррекции АГ. Антигипертензивные препараты должны оказывать пролонгированное действие в течение суток, нормализовать суточный профиль АД, способствовать
7 регрессу поражения «органов-мишеней» и обладать метаболически положительным или нейтральным эффектом. Этим требованиям вполне соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты кальция (АК) [119]. Однако в популяции больных МС не проводились контролируемые клинические исследования с оценкой влияния разных классов антигипертензивных препаратов на твердые конечные точки [126]. Недостаточно изучена эффективность отдельных препаратов данных групп на динамику АД, суточный профиль, метаболические процессы и «органы-мишени» у больных АГ с метаболическими нарушениями. Все выше перечисленное заставляет искать более эффективные пути терапии АГ при МС, что послужило основанием для настоящего исследования.
Цель исследования. Совокупная оценка клинико-инструментальных показателей у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме с изучением корригирующего влияния длительной 48-недельной терапии спираприлом и амлодипином на органы-мишени.
Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью в ходе данной работы решались следующие задачи:
Провести сравнительный анализ состояния «органов-мишеней» - сердца, почек, сосудов у больных эссенциальной артериальной гипертонией и артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом.
Оценить влияние длительной терапии спираприлом и амлодипином на прогностически значимые показатели суточного мониторирования АД -систолическое и диастолическое, пульсовое АД, показатели утренней динамики АД у больных АГ I—II степеней и АГ при метаболическом синдроме.
Оценить возможности кардио- и нефропротекции при длительной терапии спираприлом и амлодипином у больных АГ I-II степеней и АГ при метаболическом синдроме.
Оценить влияние длительной терапии спираприлом и амлодипином на структурно-функциональные свойства сосудов различного типа у больных АГ I-II степеней и АГ при метаболическом синдроме.
Провести сравнительный анализ особенностей фармакодинамики спираприла и амлодипина в группе больных с метаболическим синдромом.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка состояния «органов-мишеней» в группах АГ и метаболического синдрома. Впервые проведено изучение структурно-функциональных свойств артерий методом объемной сфигмографии у больных МС и сравнительная оценка характеристик сосудистой жесткости при метаболическом синдроме и АГ I-II степеней. Выявлены более выраженные структурно-функциональные изменения сосудов при МС, по сравнению с эссенциальной гипертонией. Впервые проведен сравнительный анализ антигипертензивного эффекта (по офисному АД и СМАД) при длительной терапии спираприлом и амлодипином у больных АГ I-II степеней и АГ, ассоциированной с метаболическим синдромом. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка влияния длительной 48-недельной антигипертензивной терапии на органы-мишени у больных МС и АГ I—II. степеней. Получены данные, свидетельствующие о регрессе сосудистого ремоделирования у больных МС на фоне длительной терапии спираприлом и амлодипином.
Практическая ценность работы. В результате исследования разработана рациональная схема обследования пациентов с АГ в сочетании с метаболическим синдромом.
Полученные результаты свидетельствуют о необходимости расширения спектра диагностических тестов для раннего выявления степени выраженности сосудистого ремоделирования у больных АГ, особенно ассоциированной с метаболическим синдромом.
Установлены более выраженные нарушения функции почек и структурно-функциональных свойств сосудистой стенки у больных метаболическим синдромом, что позволяет рассматривать микроальбуминурию и сосудистую жесткость как суррогатные конечные точки в определении прогноза этого заболевания.
Выявлено, что спираприл и амлодипин метаболически нейтральны, что позволяет рассматривать их как препараты выбора для коррекции АГ при метаболическом синдроме. Препараты оказывают сопоставимый антигипертензивный эффект; способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка и уменьшению микроальбуминурии; позитивно влияют на истинную артериальную жесткость. Спираприл в большей степени снижает индекс массы миокарда, а амлодипин влияет на регресс сосудистого ремоделирования, что позволяет дифференцированно назначать терапию.
Для эффективной органопротекции у пациентов с метаболическим синдромом необходим длительный систематический прием препаратов, Положения, выносимые на защиту:
У больных МС выявлены более выраженные, чем при эссенциальной АГ, изменения функций и структуры «органов-мишеней», проявляющиеся микроальбуминурией, гипертрофией левого желудочка и ремоделированием сосудов.
Комплексная оценка состояния «органов-мишеней» у больных АГ должна быть дополнена исследованием плече-лодыжечного индекса и скорости распространения пульсовой волны.
Спираприл и амлодипин при 48-недельном лечении больных АГ и МС оказывают позитивное влияние на системную гемодинамику и регресс патологического ремоделирования со стороны «органов-мишеней». Внедрение результатов исследования. Основные положения,
результаты и выводы исследования внедрены в практическую деятельность кардиологических отделений Областной клинической больницы им.
10 И.Н.Бурденко, Городской больницы №5 г. Пензы, применяется при обследовании пациентов на предприятиях г. Пензы, в учебном процессе на кафедре терапии медицинского института ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».
Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации доложены на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006); XIII и XIV Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (Москва, 2006); межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2007); на совместном заседании кафедр Пензенского медицинского института: терапии, внутренних болезней, общей и клинической фармакологии, физиологии и патологической анатомии, хирургии (Пенза, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 22 работы, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 27 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), собственных наблюдений, представленных в трех главах (3-5 главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 295 наименований, из них 129 отечественных и 166 зарубежных источников.
Метаболический синдром: понятие, связь инсулинорезистентности с сердечно-сосудистыми заболеваниями
В XXI веке по-прежнему первое место среди основных причин смертности и потери трудоспособности занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), связанные с атеросклерозом [73]. Исследования показали, что заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС), осложнений АГ связаны с наличием и уровнем факторов риска их развития [246], которых насчитывается более 200. Среди них наиболее значимыми считаются АГ, дислипидемия, ожирение, сахарный диабет (СД) и гипсринсулинемия (ГИ), которые, к тому же, имеют тенденцию к сочетанию [294]. Частота случаев внезапной смерти и развития инфаркта миокарда, по данным исследования PROKAM, повышается при сочетании двух и более факторов риска ССЗ [131, 139].
Наличие связи между АГ, ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой было отмечено в начале прошлого века Г.Ф. Лангом [63] и E.Kylin [211], в последующем А.Л. Мясниковым, Д.М. Гротелем и МП. Кончаловским. В 1956 году J. Vaque отметил повышенную частоту возникновения ССЗ у больных с абдоминальным ожирением (АО) [280], а Е. Gamus [184] в 1966 году назвал сочетание этих факторов «метаболическим трисиндромом». N.M. Kaplan сочетание АО, нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемии и гипертонии назвал «смертельным квартетом», имея в виду чрезвычайную атерогенность этого сочетания [207].
В 1988 году G. Reaven [251] на основании анализа литературных и собственных данных в знаменитой Бантингтонской лекции высказал предположение, что ИР и ГИ являются решающими в патогенезе не только СД II типа, но и АГ и ИБС. Он предложил термин «синдром X» для обозначения кластера метаболических факторов, аккумулирующихся у одного человека -АГ, дислипидемии (повышение концентрации в крови триглицеридов (ТГ), сопряженной со снижением уровня ЛПВП), ИР и СД II типа. Позднее к этим факторам добавилось АО [152]. В дальнейшем, систематизируя критерии МС, он назвал его открытой системой, при которой к основным метаболическим изменениям (ИР, АО), могут присоединяться другие нарушения [252]. С 1988 года критерии МС подверглись существенным изменениям. Ряд исследователей дополнили понятие МС новыми характеристиками, такими как гиперурикемия, МАУ, ГЛЖ, гиперфибриногенемия, склерокистоз яичников и др. [191,199].
В течение последних десятилетий МС стали называть «эпидемией высокоразвитых стран» из-за большой распространенности. В мире среди населения старше 30 лет распространенность его достигает 15-25% [4], в России среди больных с АГ I-II степени до 74% [64], при НТГ и сахарном диабете до 90% [58].
В классическом понимании согласно рекомендациям Международной Федерации Диабета МС подразумевает сочетание АО, ИР, гипергликемии, дислипидемии, АГ, нарушение системы гемостаза и хронического субклииического воспаления [61, 75, 100, 141, 176], в основе которых лежат сложные нейрогуморальные и гормональные нарушения [152]. De Fronzo сравнил это состояние с айсбергом, на поверхности которого лежат клинические проявления - ИБС, АГ, ожирение, СД и др. [161]. Пусковым механизмом МС является ИР, индуцирующая развитие этих состояний [252]. Сочетание метаболических нарушений вокруг ИР приводит к ускоренному развитию атеросклероза и общему суммарному риску развития ССЗ [42, 85, 86, 98, 112, 132], который у лице МС в 3-4 раза выше [166, 172,294].
Под ИР подразумевают нарушение инсулин-опосредованной утилизации глюкозы в органах (скелетные мышцы и миокард, жировая ткань и печень), где патофизиологические изменения зависят от природы действия инсулина в конкретном случае [75, 259]. При этом для поддержания концентрации глюкозы в крови на нормальном уровне возникает компенсаторная ГИ. В последующем развивается НТГ с формированием МС. До конца причина развития ИР остается не выясненной. Даже у здоровых людей чувствительность к инсулину может колебаться в широких пределах, изменяясь в 3-4 раза [210]. Причинами ИР могут быть мутация кодирующего гена (дорецепторный механизм), аутоиммунизация с выработкой антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, изменение молекулы инсулина, уменьшение количества инсулиновых рецепторов, изменение их структуры и сродства к инсулину [158], а также механизмы пострецепторного действия инсулина (изменение структуры глюкозотранспортного белка GLUT 1) [243], гормональные и метаболические факторы.
Известно, что инсулин представляет собой анаболический гормон, основной функцией которого является утилизация глюкозы и синтез гликогена. Однако его роль в регуляции обмена веществ выходит за рамки только регуляции уровня глюкозы в крови.
В условиях хронической ГИ происходит активный липолиз в жировых депо и повышение концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в крови [152, 157, 170], увеличение толщины мышечного слоя сосудов и гипертрофия миокарда [86], стимуляция СНС [75, 187, 285], усиление реабсорбции и снижение экскреции натрия и воды [57, 75, 142], ослабление вазодилатирующего свойства инсулина за счет дефицита выработки оксида азота [5, 119,216].
Таким образом, наличие ИР тесно связано с риском развития ССЗ, связанных с атеросклерозом - АГ, ИБС, инсульта, что доказано в многочисленных исследованиях [42, 85, 86, 98, 112, 132, 139, 161, 246].
Сравнение клинической эффективности спираприла у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
Через 48 недель лечение по протоколу продолжали в группе МС-С 22 (68,7%), в группе АГ-С 13 (81,2%) пациентов из числа включенных в исследование. Причины выбывания из исследования в группе МС-С:
За период 0-24 недели выбыло 8 пациентов (25%), в том числе по причине низкой комплаентности трое (9,4%), из-за побочных эффектов (гипотония, кашель) двое (6,3%), из-за сопутствующих заболеваний (оперативные вмешательства), требующих длительного пребывания в стационаре - трое (9,4%).
За период 24 - 48 недель выбыло 2 пациента (8%): 1 - из-за развившегося инфаркта миокарда (4%), 1 - из-за возникшего нарушения ритма (4%) по несоответствию протоколу исследования.
В группе АГ-С не закончили исследование вследствие низкой приверженности к лечению, обусловленной бессимптомным течением заболевания, 3 пациента (18,7%) на этапе 0-24 недели. На этапе 24 - 48 недель все больные продолжали терапию.
У пациентов группы МС-С монотерапия спираприлом обеспечила отличный результат в 62,5% случаев через 24 недели и в 68,2% - через недель лечения. Через 48 недель монотерапию получали 15, комбинированную 7 пациентов: 2 (9%) - спираприл и гипотиазид 12,5 мг/сут., 5 (22,8%) -спиранрил и гипотиазид 25 мг/сут.
В группе АГ-С монотерапия была эффективна у 69,2% пациентов через 24 и 48 недель лечения. Комбинированную терапию получали 4 пациента (30,8%) - спираприл и гипотиазид 25 мг/сут.
До лечения в основной группе (МС-С) средние показатели САД и ДАД составляли 156,7±13,6 и 94,4±8,0 мм рт. ст. В группе сравнения (АГ-С) показатели САД и ДАД были меньше, чем в группе МС-С, хотя достоверных различий между группами не выявлено. САД и ДАД соответственно составляли 149,8±14,4 и 91,3±7,9 мм рт. ст. На фоне приема спираприла в группе МС-С отмечено достоверное снижение САД на 17%, ДАД на 14%, ЧСС на 11% к 24 неделе и на 25%, 26% и 11% соответственно к 48 неделе лечения. В группе АГ-С также наблюдали достоверное уменьшение всех показателей: САД на 17%, ДАД на 13%, ЧСС на 7% через 24 недели и соответственно на 18%, 19% и 9% через 48 недель лечения (табл. 3.1.1).
Динамика изменений офисных значений АД соответствовала схемам индивидуального подбора терапии. Через 2 недели при недостижении целевого АД на монотерапии согласно протоколу исследования к лечению добавляли гипотиазид 12,5 - 25 мг. На фоне комбинированной терапии к 4-й неделе лечения в целом по группам были достигнуты целевые уровни АД. В группе МС-С к 48-й неделе лечения отмечалось более выраженное снижение САД и ДАД (относительно 24-й недели) за счет выбывания из исследования пациентов с более высоким АД.
За время наблюдения не выявлены заметные изменения маркеров абдоминального ожирения (отношения ОТ/ОБ и ИМТ).
Пациенты обеих групп до лечения имели нарушения липидного спектра -гиперхолестеринемию, повышение ЛПНП и невысокий уровень ЛПВП. В группе МС-С гипертриглицеридемия была выявлена у 16 (72,7%), гиперхолестеринемия у 19 (86%), повышение уровня ЛПНП у 20 (90,9%), снижение уровня ЛПВП у 11 (50%), гипергликемия у 17 (77,3%) больных. В группе АГ-С гиперхолестеринемию имели 11 (84,6%), гипертриглицеридемию (46,2%), повышение ЛПНП 11 (84,6%), снижение уровня ЛПВП 8 (61,5%), гипергликемию 2 (15%) пациентов.
На фоне терапии в группе МС-С произошла нормализация показателей липидного спектра за счет снижения ТГ у 18,2% и повышения ЛПВП у 9% больных. Уровень ОХ и ЛПНП не изменился. В группе АГ-С нормализация уровня ОХ выявлена у 15%, ЛПНП у 38,5% пациентов. У всех пациентов этой группы нормализовался уровень ТГ и глюкозы. Динамика основных метаболических показателей представлена в табл. 3.1.2.
Как видно из таблицы 3.1.2 48-недельная терапия спираприлом в группе МС-С не привела к достоверным изменениям как липидного, так и углеводного обменов, хотя имеется тенденция к снижению уровня гликемии натощак на 9% и ЛПНП на 6%. Исходная концентрация мочевой кислоты в крови не превышала норму (256,7±91,3). Однако, в результате проводимой терапии отмечено достоверное ее уменьшение (Д=15,8±8,0; р=0,046). В группе МС-А на фоне лечения достоверно повысился холестерин ЛПВП (Д=-0,2±0,08; р 0,05), уменьшился ОХ (Д=0,8±0,3; р=0,029), ТГ (Д=0,3±0,2; р=0,008) и гликемия натощак (Д=0,6±0,2; р=0,037), наметилась тенденция к снижению уровня ЛПНП и мочевой кислоты (на 7%). В обеих группах отмечено достоверное уменьшение МАУ.
До начала исследования периодичность и выраженность признаков, снижающих качество жизни были выше у пациентов с МС. Учитывая нормализацию АД значительно улучшилось самочувствие пациентов, что выражалось в уменьшении частоты возникновения и выраженности таких симптомов, как головная боль, головокружение, чувство тревоги, повышенная утомляемость. У всех пациентов улучшился сон и настроение, повысилась работоспособность. Динамика самочувствия отражена на рисунке 3.1.2.
Сравнение клинической эффективности амлодипина у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
Через 48 недель лечение по протоколу продолжали в группе МС-А 26 (74,5%), в группе АГ-А 14 (82,4%) пациентов, из числа включенных в исследование. Причины выбывания из исследования в группе МС-А: За период 0-24 недели выбыло 3 человека (8,8%) по причинам не связанным с лечением - в связи с низкой комплаентностью. За период 24 - 48 недель выбыло 5 человек (16,1%): 1 - из-за развившейся крапивницы, 1 — из-за переезда в другой город, 1 - из-за травмы с длительной иммобилизацией, 2 - из-за низкой комплаентности.
В группе АГ-А не закончили исследование 3 пациента, которые выбыли на этапе 24 - 48 недель вследствие низкой комплаентности.
В группе МС-А монотерапия амлодипииом обеспечила отличный результат в 51,6% случаев через 24 недели и в 57,7% через 48 недель лечения. Монотерапию получали к 48-й неделе 15 пациентов, в том числе 8 - амлодипин в дозе 5 мг/сут., 7 пациентов — 10 мг/сут. Комбинированную терапию получали 11 человек (42,3%), в том числе амлодипин 5 мг/сут. и эгилок-ретард 50 мг/сут. - 1 человек (3,8%), амлодипин 5 мг/сут. и эгилок-ретард 100 мг/сут. - 1 (3,8%), амлодипин 10 мг/сут. и эгилок-ретард 50 мг/сут. - 4 (15,4%) и 5 человек (19,2%) амлодипин 10 мг/сут. и эгилок-ретард 100 мг/сут. В группе АГ-А монотерапия была эффективна у 52,9% через 24 недели и у 50% больных через 48 недель лечения. Причем, амлодипин в дозе 5 мг/сут. получали 6 человек, в дозе 10 мг/сут. 1 человек. Комбинированную терапию получали 7 пациентов (50%), из них амлодипин 5 мг/сут. и эгилок 100 мг/сут. — 2 (14,3%), амлодипин 10 мг/сут. и эгилок 50 мг/сут. - 2 (14,3%), амлодипин 10 мг/сут. и эгилок 100 мг/сут. - 3 человека (21,4%).
До лечения в группе МС-А средние показатели САД и ДАД составляли 156,7±11,2 и 99,1±7,1 мм рт.ст., в группе АГ-А они были меньше - 151,1±9,7 и 95,6±8,2 мм рт.ст., но достоверно не различались (табл. 4.1.1).
Как видно из данных, представленных в таблице 4.1.1, на фоне приема амлодипина отмечено достоверное снижение САД и ДАД в обеих группах. В группе МС-А САД, ДАД и ЧСС снизились на 19,6%, 17,5% и 10,4% соответственно через 24 недели и на 20,4%, 19,9% и 10,2% через 48 недель лечения. В группе АГ-А имелось также достоверное снижение всех показателей: САД на 17,5%, ДАД на 17,2%, ЧСС на 9,2% и на 19,2%, 17,7% и 13,1% через 24 и 48 недель терапии соответственно.
У всех пациентов достигнуто целевое АД. Причем уже через 2 недели лечения у большинства больных регистрировалось снижение офисного САД и ДАД в обеих группах, достигло целевых значений к 4-й неделе и оставалось стабильным до конца исследования (рис. 4.1.1).
Динамика изменений офисного АД соответствовала схемам индивидуального подбора терапии, согласно которым через 2 недели производилась коррекция. Больным, не достигшим целевого АД, либо увеличивалась доза амлодипина до 10 мг/сут., либо добавляли эгилок-ретард 50 - 100 мг/сут. Средняя доза амлодипина в группе МС-А составила 8,5 мг, в группе АГ-А 7,1 мг; эгилока-ретард 77,3 мг и 75,7 мг соответственно. Таким образом, больным МС для достижения целевого АД требовалась большая доза препаратов.
В целом по группам на фоне моно- и комбинированной терапии целевые значения АД достигнуты к 4-й неделе. В обеих группах более выраженное снижение САД и ДАД наблюдалось к 48-й неделе лечения.
За время лечения не отмечалось заметного изменения ИМТ и отношения ОТ/ОБ. До лечения наиболее выраженные изменения липидного и углеводного обменов наблюдалось у больных МС гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, высокий уровень ЛПНП, гипергликемия. У больных АГ эти показатели были на границе нормы (табл. 4.1.2).
В группе МС-А гиперхолестеринемия выявлена у 21 (80,8%), гипертриглицеридемия у 20 (76,9%), повышение уровня ЛПНП у 22 (84,6%), снижение уровня ЛПВП у 17 (65,4%), гипергликемия у 25 (96,2%») больных. В группе АГ-А гиперхолестеринемия выявлена у 7 (50%), гипертриглицеридемия у 5 (35,7%), повышение ЛПНП у 8 (57,1%), снижение ЛПВП у 4 (28,6%), гипергликемия у 1 (7,1%о) пациентов.
На фоне терапии у больных МС-А отмечено улучшение показателей липидного спектра за счет нормализации ОХ у 34,6%, ТГ у 3,8%, ЛПНП у 26,9% и ЛПВП у 11,5% пациентов. У больных АГ-А через 48 недель лечения нормализация ОХ выявлена у 21,4%, ТГ у всех 5 пациентов (35,7%), ЛПНП у 14,3%, глюкозы у 7,1% больных. Уровень ЛПВП не изменился. Кроме того, у большинства пациентов обеих групп произошло изменение данных показателей в сторону снижения.
В целом 48 недельная терапия амлодипином в группе МС-А привела к достоверному снижению уровня гликемии на 11% (р 0,0001), ОХ на 11,9% ( 0,0001), ЛПНП на 8,6% (р=0,045). Достоверных изменений уровня ТГ и ЛПВП не наблюдалось, но имелась тенденция к их уменьшению. В группе АГ-А лечение не привело к достоверным изменениям липидного обмена, хотя имеется тенденция к снижению ОХ на 4%, ТГ на 33,3%.Уровень ЛПНП и ЛПВП остался без динамики. Уровень глюкозы в этой группе до и после лечения соответствовал норме. В обеих группах концентрация мочевой кислоты исходно не превышала норму. Однако, в результате лечения отмечено достверное ее снижение (Д=51,8±22,4; р=0,030 и Д=96,4±32,2; р=0,010 в группах МС-А и АГ-А соответственно). У больных МС отмечено достоверное уменьшение МАУ. Динамика лабораторных показателей представлена в табл. 4.1.2.
Сравнение клинической эффективности спираприла и амлодипина у больных метаболическим синдромом
Группы больных МС, получающих спираприл (МС-С) и амлодипин (МС-А), демонстрируют сходство по всем основным исходным параметрам, что представлено в главе 2.1.
Динамика офисного САД, ДАД и ЧСС на фоне лечения данными препаратами представлена на рисунке 5.1.1.
Оба препарата вызывали статистически значимое снижение данных показателей (р 0,0001). Исходное САД было одинаковым в обеих группах и составляло 156,7±13,6 в группе МС-С и 156,7±11,2 мм рт.ст. в группе МС-А. К 48-й неделе лечения отмечалось снижение САД в группе МС-С на 25,5%, в группе МС-А на 20,4%. ДАД исходно было недостоверно выше в группе МС-А и составляло 95,4±8,0 и 99,1±7,1 мм рт.ст. в группах МС-С и МС-А соответственно. Через 48 недель лечения оно достоверно снизилось на 26,1% и 19,1% в группе МС-С и МС-А. В группе МС-С стабильный антигипертеизивный эффект был получен и сохранялся на фиксированной дозе препарата (6 мг/сут.), либо в сочетании с гипотиазидом 12,5 25 мг/сут.
В группе МС-А эффект достигался титрованием дозы с 5 мг до 10 мг/ сут. или комбинацией с эгилоком-ретард. Целевые уровни АД для этих групп больных (130/85 мм рт.ст.) были достигнуты к 8-й неделе терапии после коррекции доз и достоверных различий между препаратами по степени влияния на эти показатели не выявлено.
Однако к 48-й неделе терапии отмечено более выраженное снижение САД и ДАД у больных, получающих спираприл, отчасти за счет более плавного действия амлодипина и усиления эффекта спираприла при длительном лечении. К 48 неделям терапии целевой уровень АД при монотерапии спираприлом достигнут в 68,2%, амлодипином в 57,7% случаев, что согласуется с литературными данными [31, 34, 208, 215]. Также наблюдалось достоверное уменьшение ЧСС в обеих группах: в группе МС-С с 79,8±16,6 до 71,2±9,9 (р=0,012), в группе МС-А с 74,4±8,9 до 66,8±4,5 (р=0,0004). В нашем исследовании получено достоверное уменьшение ЧСС на фоне амлодипина в отличие от других исследований [102], что можно связать с приемом эгилока-ретард частью больных этой группы. Причем в группе МС-С ЧСС уменьшилась к 4-й неделе и оставалась стабильной до конца исследования в отличие от группы МС-А, где ЧСС продолжала уменьшаться постепенно.
Офисное измерение АД производилось в первой половине дня, поэтому более объективные представления о влиянии препаратов на суточный профиль АД дают результаты СМАД [40, 78]. Исходные данные и динамика показателей СМАД представлены в табл. 3.2.1 и 4.2.1, а также нарис. 5.1.2 и 5.1.3.
По данным СМАД по окончании 48 недельного курса лечения в обеих группах было отмечено достоверное снижение показателей САД и ДАД за все промежутки времени: в группе МС-С САД24 на 6,7%, день на 11%, ночь на 5,7%; ДАД24на 6,7%, день на 7,1%, ночь на 5,2% (р 0,020); в группе МС-А САД на 12,5%, 13,1% и 12,4%, ДАД на 10,7%, 10,1% и 11,7% (р 0,0001) за сутки, день и ночь соответственно. Следует отметить, что амлодипин снижал САД и ДАД более достоверно, и это снижение статистически значимо отличалось от спираприла (р 0,05), особенно в ночные часы, уменьшая нагрузку давлением. Анализ динамики САД и ДАД выявил, что целевые уровни во все промежутки времени (при МС 130/85 мм рт.ст.) были достигнуты у пациентов, лечившихся амлодипином. На фоне спираприла по данным СМАД целевой уровень АД к 48 неделям не достигнут, особенно по САД. Это свидетельствует о том, что амлодипин при однократном и индивидуально подобранном режиме приема обладает 24-часовым, стабильным при длительном приеме антигипертензивным действием. Спираприл же не обеспечивал 24-часового действия, о чем свидетельствует и коэффициент N/D=0,6 в этой группе. В группе спираприла не отмечалось динамики ЧСС в отличие от больных, получающих амлодипин, где наблюдалось достоверное ее уменьшение в дневные и ночные часы на 2,5% (р=0,04).
Пульсовое АД достоверно уменьшилось в обеих группах (р 0,001). Однако следует отметить, что в группе МС-А уменьшение ПАД (на 14,8%) было более выраженным по сравнению с группой МС-С, где оно уменьшилось до 52,7 мм рт.ст. (на 11,6%), достигнув верхней границы нормы.
Показатели нагрузки давлением в обеих группах до лечения достоверно не отличались (табл.3.2.1 и 4.2.1). На фоне 48 недель лечения в группе МС-С достоверно снизился ИВ гипертензии по САД и ДАД за сутки и в дневные часы, в ночные часы имелась недостоверная тенденция к снижению, особенно по ДАД. В группе МС-А ИВ гипертензии по САД и ДАД не только достоверно уменьшился более чем в 2 раза во все исследуемые интервалы времени, но и не превышал к 48 неделям лечения условную норму (табл. 4.2.1).
Показатели утренней динамики были исходно повышены в обеих группах больных, причем достоверно выше в группе МС-А (р 0,05). На фоне лечения отмечена нормализация СУП САД и ДАД в обеих группах (табл. 3.2.2 и 4.2.2). Причем в группе МС-А СУП САД и ДАД уменьшилась в 4,4 раза, по сравнению с группой МС-С, где снижение было в 1,6 раза по САД и в 3 раза по ДАД, что явилось позитивным эффектом амлодипина. Данный эффект амлодипина также характеризует более длительное, по сравнению со спираприлом, действие препарата, обеспечивающее 24-часовой контроль АД.
В обеих группах исходно был довольно большой процент лиц с патологическими профилями АД - 75% в группе МС-С и 51,6% в группе МС-А. На фоне терапии в обеих группах пациентов наблюдалось сопоставимое улучшение суточных ритмов АД как по САД, так и по ДАД. В группе МС-С к 48 неделям терапии количество «дипперов» по САД увеличилось до 72,2%, а «нон-дипперы» составили 29,8%, в группе МС-А 76,9% и 23,1% соответственно.
